Cefadroksyl

Cefalosporyna I generacji do podawania doustnego, para-hydroksylowa pochodna cefaleksyny. Antybiotyk stosowany w leczeniu łagodnych do umiarkowanych zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje. Hamuje syntezę ściany komórkowej aktywnie dzielących się komórek poprzez wiązanie do jednego lub więcej białek wiążących penicyliny. Prowadzi to do tworzenia wadliwej ściany komórkowej, która jest niestabilna osmotycznie, oraz do lizy komórek bakteryjnych. Działa bakteriobójczo. W testach in vitro cefalosporyny działają bakteriobójczo poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Zależność PK/PD: najważniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym korelującym ze skutecznością in vivo jest odsetek odstępu między dawkami, w którym stężenie leku niezwiązanego utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (%T>MIC) dla poszczególnych gatunków docelowych. Mechanizmy oporności: wykazuje działanie na organizmy produkujące niektóre rodzaje beta-laktamaz, np. TEM-1, w ilościach małych do umiarkowanych. Inaktywowany przez beta-laktamazy zdolne do skutecznej hydrolizy cefalosporyn, w tym wiele beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum oraz cefalosporynaz chromosomalnych typu AmpC. Nie należy oczekiwać działania wobec bakterii zawierających białka o zmniejszonym powinowactwie do leków beta-laktamowych. Oporność może również wynikać z nieprzepuszczalności bakterii lub z działania bakteryjnych pomp czynnie usuwających lek; w jednym organizmie może współistnieć więcej niż jeden z tych mechanizmów. In vitro doustne cefalosporyny I generacji są mniej skuteczne wobec bakterii Gram-dodatnich niż penicyliny G i V oraz mniej skuteczne wobec H. influenzae niż aminopenicyliny.

Leczenie zakażeń wywołanych przez wrażliwe szczepy bakteryjne, gdy wskazane jest leczenie doustne. Zakażenia dróg oddechowych: górnych i dolnych dróg oddechowych, zwłaszcza zapalenie gardła i migdałków podniebiennych wywołane przez paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A. Zakażenia układu moczowego: niepowikłane zakażenia dróg moczowych; wywołane przez E. coli, P. mirabilis i Klebsiella spp. Zakażenia skóry i tkanek miękkich: niepowikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; powodowane przez gronkowce i (lub) paciorkowce. Zakażenia kości i stawów: zapalenie szpiku; bakteryjne zapalenie stawów. Cefadroksyl na ogół skutecznie usuwa paciorkowce z jamy ustnej i gardła, jednak nie ma danych na temat skuteczności w zapobieganiu nawrotom gorączki reumatycznej.

Dawka zależy od wrażliwości patogenu, ciężkości zakażenia oraz stanu klinicznego chorego, w tym czynności nerek i wątroby. Dorośli i młodzież >40 kg z prawidłową czynnością nerek: paciorkowcowe zapalenie gardła i migdałków – 1000 mg raz na dobę podawanych przez co najmniej 10 dni; niepowikłane zakażenia dróg moczowych – 1000 mg dwa razy na dobę; niepowikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich – 1000 mg dwa razy na dobę. Alternatywnie wg dawki dobowej: niepowikłane zakażenia dolnych dróg moczowych 1–2 g; wszystkie inne zakażenia dróg moczowych 2 g; zakażenia skóry i tkanek miękkich 1 g; zapalenie gardła i migdałków wywołane przez paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A 1 g; zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych – lekkie 1 g, umiarkowane do ciężkich 1–2 g; zapalenie szpiku i bakteryjne zapalenie stawów 2 g. Podanie raz albo dwa razy na dobę, w zależności od rodzaju i nasilenia zakażenia. Przewlekłe zakażenie dróg moczowych może wymagać dłuższego i intensywnego leczenia oraz ciągłego badania wrażliwości na produkt i monitorowania stanu klinicznego. Dzieci i młodzież: paciorkowcowe zapalenie gardła i migdałków – 30 mg/kg/dobę raz na dobę przez co najmniej 10 dni; niepowikłane zakażenia dróg moczowych oraz zakażenia skóry i tkanek miękkich – 30–50 mg/kg/dobę podzielone na dwie dawki na dobę. Alternatywnie dobowa dawka 25 do 50 mg/kg mc. (w zapaleniu szpiku i bakteryjnym zapaleniu stawów – 50 mg/kg mc. na dobę) w dwóch równych dawkach co 12 godzin, a w zapaleniu gardła, migdałków i w liszajcu – w dobowej dawce jednorazowej. U dzieci powyżej 6 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg dawka wynosi zazwyczaj 500 mg dwa razy na dobę. W schemacie raz na dobę dawka pojedyncza nie powinna przekraczać 1000 mg. Postać kapsułek 500 mg nie jest zalecana u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat; dla młodszych dzieci dostępna jest postać w płynie do podawania doustnego. Zaburzenia czynności nerek: dawkę należy skorygować na podstawie wskaźnika klirensu kreatyniny, aby zapobiec kumulacji leku. Pacjenci z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min/1,73 m² pc. mogą być leczeni jak pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Przy klirensie 50 ml/min lub mniej: klirens 50–25 ml/min – dawka początkowa 1000 mg, następnie 500–1000 mg co 12 godz.; klirens 25–10 ml/min – 1000 mg, następnie 500–1000 mg co 24 godz.; klirens 10–0 ml/min – 1000 mg, następnie 500–1000 mg co 36 godz. Hemodializa: usuwa 63% z 1000 mg cefalosporyny po upływie 6–8 godzin hemodializy, a okres półtrwania w fazie eliminacji cefalosporyny podczas dializy wynosi około 3 godz. Pacjenci poddawani hemodializom otrzymują jedną dodatkową dawkę wynoszącą 500 mg–1000 mg na zakończenie hemodializy. Cefadroksyl nie jest zalecany do stosowania u dzieci z niewydolnością nerek i dzieci wymagających hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne korygowanie dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku: ponieważ cefadroksyl jest wydalany przez nerki, dawkowanie należy skorygować w razie potrzeby zgodnie z opisem dla zaburzeń czynności nerek. Sposób podania: doustny. Pokarm nie wpływa na biodostępność cefadroksylu, można go więc przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek. W razie zaburzeń żołądkowo-jelitowych można go podawać z pokarmem. Kapsułki połyka się bez rozgryzania, popijając dużą ilością płynu. Zawiesinę przed użyciem należy dobrze wstrząsnąć i popijać dużą ilością płynu. Czas trwania leczenia: stosuje się przez 2–3 dni po ustąpieniu ostrych objawów klinicznych lub po uzyskaniu potwierdzenia eradykacji bakterii. Zakażenia wywołane przez paciorkowce beta-hemolizujące leczy się co najmniej 10 dni. W ciężkich zakażeniach, np. szpiku, może być konieczne leczenie przez co najmniej 4–6 tygodni.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na jakikolwiek rodzaj cefalosporyny - ciężkie reakcje na penicyliny lub inne leki beta-laktamowe w wywiadzie - alergia na orzeszki ziemne lub soję (postać zawierająca lecytynę sojową) Ostrożnie: - ciężkie alergie lub astma w wywiadzie - nieciężkie reakcje nadwrażliwości na penicyliny lub inne leki beta-laktamowe niebędące cefalosporynami w wywiadzie (alergia krzyżowa 5–10%) - zaburzenia czynności nerek (konieczna korekta dawki) - zaburzenia układu pokarmowego w wywiadzie, zwłaszcza zapalenie jelita grubego - wcześniaki i noworodki - cukrzyca (postać z sacharozą) - dziedziczna nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy - noworodki do 4. tygodnia życia (ryzyko żółtaczki związane z benzoesanem sodu)

Antybiotyki bakteriostatyczne – cefadroksylu nie należy kojarzyć z antybiotykami o działaniu bakteriostatycznym (tetracyklina, erytromycyna, sulfonamidy, chloramfenikol) ze względu na możliwe działanie antagonistyczne. Nasilenie nefrotoksyczności – należy unikać leczenia w skojarzeniu z aminoglikozydami, polimyksyną B, kolistyną lub wysokimi dawkami diuretyków pętlowych, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków nasila działanie nefrotoksyczne. Leki przeciwkrzepliwe i hamujące agregację płytek – przy długotrwałym jednoczesnym stosowaniu konieczne częste sprawdzanie parametrów krzepnięcia w celu uniknięcia powikłań krwotocznych. Probenecyd – zmniejsza eliminację cefadroksylu przez nerki, co może zwiększać jego stężenie w osoczu; powoduje też wyższe i dłużej utrzymujące się stężenie w surowicy i żółci. Cholestyramina – wiąże cefadroksyl, co może prowadzić do zmniejszenia jego biodostępności. Wpływ na badania laboratoryjne – w trakcie leczenia cefalosporynami możliwe fałszywie dodatnie wyniki testu Coombsa; dodatnie wyniki badań hematologicznych, testów antyglobulinowych oraz testu Coombsa (próby krzyżowe w transfuzjologii) mogą wystąpić u noworodków matek leczonych cefalosporynami przed porodem.

Zakażenia: rzadko zakażenie pochwy; o częstości nieznanej kandydoza narządów płciowych; obrazy kliniczne spowodowane wzrostem organizmów oportunistycznych (grzybów), takie jak grzybice pochwy, pleśniawki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: eozynofilia, trombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza – rzadko występujące przypadki podczas przedłużonego stosowania, które ustępują po przerwaniu leczenia; umiarkowana i przemijająca neutropenia; niedokrwistość hemolityczna pochodzenia immunologicznego. Zaburzenia układu immunologicznego: o częstości nieznanej reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, reakcje nadwrażliwości, choroba posurowicza; reakcje alergiczne typu natychmiastowego (wstrząs anafilaktyczny); reakcje podobne do choroby posurowiczej. Podobnie jak w przypadku innych cefalosporyn opisywano reakcje alergiczne, takie jak: gorączka, świąd, wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy, które zwykle ustępowały po przerwaniu stosowania. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, zawroty głowy, nerwowość. Zaburzenia żołądka i jelit: często biegunka, niestrawność, nudności, wymioty; ból brzucha, zapalenie języka; o częstości nieznanej rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, które może wystąpić podczas leczenia antybiotykami lub po jego zakończeniu, o nasileniu mogącym wahać się od łagodnego do zagrażającego życiu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: o częstości nieznanej niewydolność wątroby, cholestaza, zaburzenia czynności wątroby; niewielkie podwyższenie stężenia aminotransferaz w surowicy krwi (ASAT, ALAT) i fosfatazy zasadowej; w badaniach porejestracyjnych zaburzenia czynności wątroby, w tym zaburzenia związane z zastojem żółci oraz rzadkie przypadki niewydolności wątroby spowodowane idiosynkrazją. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: rzadko pokrzywka, wysypka, świąd; wypryski alergiczne; o częstości nieznanej zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, toksyczno-rozpływna martwica naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bóle stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego: o częstości nieznanej świąd narządów płciowych. Zaburzenia ogólne: często gorączka; uczucie zmęczenia. Badania diagnostyczne: o częstości nieznanej zwiększenie aktywności aminotransferaz; dodatnie wyniki bezpośredniego i pośredniego odczynu Coombsa.

W badaniach nad rozrodczością u myszy i szczurów, z zastosowaniem dawek 11-krotnie większych od dawki stosowanej u ludzi, nie stwierdzono negatywnego wpływu cefadroksylu na rozrodczość ani działania uszkadzającego płód. Badania nad reprodukcją u myszy i szczurów nie wykazały zaburzenia płodności. Mimo braku dowodów teratogenności w badaniach na zwierzętach i w doświadczeniu klinicznym, nie ustalono bezpieczeństwa stosowania cefadroksylu w okresie ciąży. Wobec braku odpowiednio udokumentowanych i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka ludzkiego w małych stężeniach. U niemowląt możliwe uczulenie, biegunka lub kolonizacja błony śluzowej grzybami. Z tego względu konieczna ostrożność podczas podawania matkom karmiącym.

Może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn wskutek możliwych: bólu głowy, zawrotów głowy, nerwowości, senności i zmęczenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłaniany praktycznie całkowicie; jednoczesne spożycie pokarmu praktycznie nie wpływa na wchłanianie (AUC). Stężenia maksymalne w surowicy: po dawkach doustnych 500 mg i 1000 mg wynoszą odpowiednio 16 i 30 μg/ml, osiągane po 1–1,3 godz. Mierzalne stężenie w surowicy stwierdza się 12 h po podaniu. Dystrybucja: z białkami osocza wiąże się 18–20% cefadroksylu; szeroko rozprowadzany do tkanek i płynów ustrojowych; przenika przez łożysko i do mleka kobiecego. Cefalosporyny nie przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego i nie należy ich stosować w leczeniu zapalenia opon mózgowych. Metabolizm: nie jest metabolizowany. Eliminacja: głównie nerkowa – ok. 90% substancji wydalane w postaci niezmienionej przez nerki w ciągu 24 godzin, na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego; po dawce 500 mg opisywano maksymalne stężenie w moczu 1,8 mg/ml. Stężenie w moczu po dawce 1 g utrzymuje się powyżej MIC dla wrażliwych drobnoustrojów wywołujących zakażenia dróg moczowych przez 20–22 h. Okres półtrwania: ok. 1,4 do 2,6 godz., przy czym wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W porównaniu z innymi cefalosporynami doustnymi eliminacja jest wolniejsza, więc odstępy między dawkami można wydłużyć do 12–24 godzin. Usuwalny na drodze hemodializy. Zaburzenia czynności nerek: eliminacja jest opóźniona, więc odstęp między dawkami należy wydłużyć. Po dawce nasycającej 0,5–1 g dawkowanie dostosowuje się wg klirensu kreatyniny (CC): CC 26–50 ml/min/1,73 m² – 0,5–1 g co 12 h; CC 11–25 ml/min/1,73 m² – 0,5–1 g co 24 h; CC ≤10 ml/min/1,73 m² – 0,5–1 g co 36 h.