Cefiksym

Cefalosporyna III generacji, antybiotyk beta-laktamowy o działaniu bakteriobójczym. Mechanizm działania polega na hamowaniu biosyntezy ściany komórkowej bakterii w fazie wzrostu poprzez blokowanie białek wiążących penicylinę (PBP), np. transpeptydaz. Prowadzi to do lizy komórki bakteryjnej i jej śmierci. Działanie bakteriobójcze in vitro obejmuje wiele bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych; cząsteczka wykazuje dużą stabilność wobec wielu klinicznie istotnych beta-laktamaz. Spektrum i profil zbliżone do cefotaksymu, choć niektóre Enterobacteriaceae są mniej wrażliwe na cefiksym. PK/PD: skuteczność najlepiej koreluje z czasem (T), w którym stężenie cefiksymu w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) dla drobnoustroju wywołującego zakażenie. Najlepszą odpowiedź terapeutyczną szacuje się przy T > MIC wynoszącym co najmniej 40–50% przerwy między kolejnymi dawkami. Mechanizmy oporności: hydroliza przez beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) i (lub) przez kodowane chromosomalnie enzymy (AmpC), które mogą być indukowane lub stale wytwarzane przez niektóre gatunki tlenowych bakterii Gram-ujemnych; zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny; zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej niektórych organizmów Gram-ujemnych, ograniczająca dostęp do PBP; bakteryjne pompy aktywnie usuwające substancję czynną z komórki. W jednej komórce może współistnieć kilka mechanizmów; w zależności od nich może wystąpić oporność krzyżowa na kilka lub wszystkie pozostałe antybiotyki beta-laktamowe i (lub) leki przeciwbakteryjne z innych grup.

Stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez wrażliwe drobnoustroje. Zakażenia dróg oddechowych i laryngologiczne: ostre zapalenie ucha środkowego; ostre, bakteryjne zapalenie zatok, zapalenie gardła; nagłe zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli; pozaszpitalne zapalenie płuc. Zakażenia układu moczowego: niepowikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek; zapalenie dolnych dróg moczowych. Populacja: dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy, młodzież i osoby dorosłe. Zaleca się przestrzeganie oficjalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych.

Droga podania: wyłącznie doustna. Pokarm nie wpływa znacząco na wchłanianie cefiksymu; możliwe podanie na czczo lub w trakcie posiłku. Dorośli i młodzież ≥12 lat: 400 mg raz na dobę w dawce pojedynczej lub 200 mg 2 razy na dobę co 12 godzin. U młodzieży i osób dorosłych bez zaburzeń połykania zaleca się postać tabletek. Osoby w podeszłym wieku: taka sama dawka jak u dorosłych, z wyjątkiem ciężkich zaburzeń czynności nerek. Dzieci – niemowlęta >6 miesięcy i dzieci do 12 lat: 8 mg/kg mc./dobę w dawce pojedynczej lub w dwóch dawkach podzielonych co 12 godzin. Dawkowanie wg masy ciała: 6–9 kg – 2,5 mL raz na dobę lub 2 × 1,25 mL (50 mg); 10 kg – 4 mL lub 2 × 2 mL (80 mg); 12,5 kg – 5 mL lub 2 × 2,5 mL (100 mg); 15 kg – 6 mL lub 2 × 3 mL (120 mg); 17,5 kg – 7 mL lub 2 × 3,5 mL (140 mg); 20 kg – 8 mL lub 2 × 4 mL (160 mg); 22,5 kg – 9 mL lub 2 × 4,5 mL (180 mg); 25 kg – 10 mL lub 2 × 5 mL (200 mg); 27,5 kg – 11 mL lub 2 × 5,5 mL (220 mg); 30 kg – 12 mL lub 2 × 6 mL (240 mg); 37,5 kg – 15 mL lub 2 × 7,5 mL (300 mg); >37,5 kg – 20 mL lub 2 × 10 mL (400 mg). 1 mL zawiesiny zawiera 20 mg cefiksymu. Niemowlęta <6 miesięcy: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Czas trwania leczenia: zwykle 7 dni; w razie konieczności można przedłużyć do 14 dni. Przedłużenie zależnie od ciężkości zakażenia. W ostrym zapaleniu ucha środkowego i ostrym bakteryjnym zapaleniu gardła – 7–10 dni. W ostrym niepowikłanym zapaleniu pęcherza moczowego u kobiet – 1–3 dni. Zaburzenia czynności nerek: cefiksym można podawać pacjentom z zaburzeniami czynności nerek; przy klirensie kreatyniny ≥20 mL/min stosuje się zwykłą dawkę i zwykły schemat. Przy klirensie <20 mL/min/1,73 m² nie należy przekraczać dawki 200 mg raz na dobę. U dzieci <12 lat z klirensem <20 mL/min/1,73 m² dawkę 4 mg/kg mc. podaje się tylko raz na dobę. U pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej lub hemodializie dawka i schemat jak przy klirensie <20 mL/min; cefiksym nie jest usuwalny przez hemodializę ani dializę otrzewnową. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek nie zaleca się stosowania w tych grupach. Zaburzenia czynności wątroby: obserwuje się wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia cefiksymu, co nie wymaga zmiany dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne antybiotyki cefalosporynowe - natychmiastowa i (lub) ciężka reakcja nadwrażliwości na penicylinę lub którykolwiek z antybiotyków beta-laktamowych w wywiadzie - jednoczesne stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit Ostrożnie: - nadwrażliwość na penicyliny, ze względu na częściową alergenność krzyżową między penicylinami i cefalosporynami - nadwrażliwość na inne produkty lecznicze - reakcja alergiczna na penicylinę lub którykolwiek z antybiotyków beta-laktamowych w przeszłości, z powodu możliwych reakcji krzyżowych - klirens kreatyniny < 20 mL/min - niewydolność nerek u dzieci i młodzieży, u których stosowanie nie jest zalecane wobec niewystarczających danych - jednoczesne stosowanie aminoglikozydów, polimyksyny B, kolistyny lub dużych dawek diuretyków pętlowych (np. furosemid), zwłaszcza przy istniejących zaburzeniach czynności nerek - niedokrwistość hemolityczna po wcześniejszym podaniu cefalosporyny w wywiadzie - ryzyko encefalopatii, szczególnie przy przedawkowaniu lub nieprawidłowej czynności nerek - wcześniaki i noworodki urodzone o czasie - cukrzyca, gdyż postać zawiesiny doustnej zawiera sacharozę - dziedziczna nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy przy postaci zawiesiny doustnej

Nefrotoksyczność: jednoczesne stosowanie z substancjami o potencjalnym działaniu nefrotoksycznym (np. antybiotyki aminoglikozydowe, kolistyna, polimyksyna i wiomycyna) oraz silnie działającymi diuretykami (np. kwas etakrynowy lub furosemid) zwiększa ryzyko zaburzenia czynności nerek. Nifedypina: nifedypina, antagonista kanałów wapniowych, może zwiększać biodostępność cefiksymu do 70%. Leki przeciwzakrzepowe: podobnie jak w przypadku innych cefalosporyn, u niektórych pacjentów stwierdzano wydłużenie czasu protrombinowego, dlatego należy zachować ostrożność u przyjmujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze oraz dostosować częstość kontroli INR. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: możliwy fałszywie dodatni wynik oznaczenia glukozy w moczu przy zastosowaniu roztworów Benedicta lub Fehlinga albo testu tabletkowego z siarczanem miedzi – zaleca się testy enzymatyczne z oksydazą glukozową. W trakcie leczenia cefalosporynami notowano fałszywie dodatni wynik bezpośredniego odczynu Coombsa. Możliwy również fałszywie dodatni wynik oznaczenia ciał ketonowych w moczu przy użyciu testów z nitroprusydkiem – zaleca się testy z cyjanonitrozylożelazianem.

Najczęściej zgłaszane są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza biegunka; w razie ciężkiej biegunki stosowanie należy przerwać. Choć cefiksym nie ma łańcucha bocznego N-metylotiotetrazolowego zwykle wiązanego z hipoprotrombinemią, u nielicznych pacjentów obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego. Zakażenia i zarażenia: niezbyt często nadkażenie bakteryjne, nadkażenie grzybicze; rzadko zapalenie jelita grubego związane z antybiotykami. Krew i układ chłonny: niezbyt często eozynofilia; rzadko leukopenia, agranulocytoza, pancytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna; częstość nieznana – trombocytoza, neutropenia. Układ immunologiczny: niezbyt często nadwrażliwość; rzadko wstrząs anafilaktyczny, reakcja przypominająca chorobę posurowiczą. Metabolizm i odżywianie: niezbyt często jadłowstręt. Układ nerwowy: często ból głowy, drgawki; niezbyt często zawroty głowy pochodzenia obwodowego, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; rzadko nadaktywność psychoruchowa, encefalopatia. Żołądek i jelita: bardzo często biegunka; często ból brzucha, nudności, wymioty; niezbyt często wzdęcia, niestrawność. Wątroba i drogi żółciowe: rzadko zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna. Skóra i tkanka podskórna: często wysypka; niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, świąd; rzadko zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, pokrzywka; częstość nieznana – reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS), rumień wielopostaciowy. Nerki i drogi moczowe: rzadko ostra niewydolność nerek ze śródmiąższowym zapaleniem nerek. Zaburzenia ogólne: niezbyt często zapalenie błon śluzowych, gorączka. Badania diagnostyczne: często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy, fosfataza alkaliczna); niezbyt często zwiększenie stężenia mocznika we krwi; rzadko zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; częstość nieznana – dodatni wynik bezpośredniego i pośredniego testu Coombsa. Oczekuje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u młodzieży będą takie same, jak u osób dorosłych.

Ciąża: brak odpowiednich danych dotyczących stosowania cefiksymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Z ostrożności nie należy stosować cefiksymu u kobiet w ciąży, chyba że lekarz uzna to za konieczne. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy cefiksym przenika do mleka ludzkiego; w badaniach nieklinicznych stwierdzono wydzielanie cefiksymu do mleka samic. Ogólnie uważa się, że cefalosporyny są dopuszczalne do stosowania w okresie karmienia piersią. Decyzję o kontynuacji bądź przerwaniu karmienia lub leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz potencjalne ryzyko działań niepożądanych u dziecka, zwłaszcza biegunki lub zakażenia grzybiczego w wyniku zmian mikroflory jelitowej niemowlęcia. Niemowlęta karmione piersią należy monitorować pod kątem tych potencjalnych działań niepożądanych i stopnia ich nasilenia. Do czasu uzyskania szerszych doświadczeń klinicznych nie należy przepisywać cefiksymu matkom karmiącym piersią. Płodność: badania reprodukcyjne u myszy i szczurów nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn nieistotny. Wg jednej z charakterystyk brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przeciwwskazane prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia encefalopatii, mogącej obejmować drgawki, dezorientację, nadmierną senność lub nieprawidłowe ruchy.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym ok. 40%–50%; wchłanianie jedynie 40–50% dawki doustnej, niezależnie od pory posiłku, choć szybkość wchłaniania może maleć w obecności pokarmu. Po dawce 200 mg biodostępność ok. 50%; jednoczesne spożycie pokarmu nie zmienia istotnie biodostępności, jednak czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy jest opóźniony o około jedną godzinę. Lepiej wchłania się z zawiesiny doustnej niż z tabletek. Stężenia szczytowe: po pojedynczej dawce 200 mg Cmax średnio 3 µg/mL, osiągane po ok. 3–4 h; po dawce 400 mg stężenia większe (3,4–5 µg/mL), nie wprost proporcjonalne do zwiększenia dawki. Brak kumulacji – po podaniu wielokrotnym dawek 400 mg/dobę przez dwa tygodnie stężenie w surowicy i biodostępność pozostają niezmienione. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji ok. 15 litrów. Wiązanie z białkami: z białkami surowicy, głównie albuminami, ok. 70%, niezależnie od stężenia w zakresie dawek terapeutycznych. Przenika przez łożysko. Względnie duże stężenia osiągane w żółci i moczu. W badaniach na zwierzętach przenika do większości tkanek z wyjątkiem mózgu; u ludzi stężenia w płucach ok. 1 µg/g tkanki, przekraczające MIC90 dla wrażliwych patogenów płucnych. Metabolizm: nie zidentyfikowano metabolitów ani w surowicy, ani w moczu, zarówno u zwierząt, jak i u ludzi; brak dowodów na metabolizm. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji 3–4 godziny (średnio 3,3 godziny); zwykle ok. 3–4 h, może ulegać wydłużeniu w niewydolności nerek. Drogi wydalania: wydalanie przez nerki w postaci niezmienionej (16–20% dawki); pozostała, pozanerkowa droga to głównie wydalanie z żółcią (25%). Eliminowany głównie z moczem w postaci niezmienionej; głównym mechanizmem jest przesączanie kłębuszkowe. Część prawdopodobnie wydalana do kału z żółcią. Dializa: nie jest usuwany w istotnym stopniu przez dializę. Niewydolność nerek: dawkę należy zmniejszyć w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek; przy klirensie kreatyniny poniżej 20 mL/min nie należy przekraczać dawki 200 mg na dobę. Niewydolność wątroby: eliminacja wolniejsza (T1/2 = 6,4 godziny), ale zmiana dawkowania nie jest konieczna. Osoby w podeszłym wieku: farmakokinetyka tylko nieznacznie zmieniona; nie ma konieczności zmniejszania dawki, w związku z niewielkim zwiększeniem maksymalnych stężeń w surowicy i biodostępności oraz niewielkim zmniejszeniem wydalania (15–25%). W porównaniu dawek 400 mg raz na dobę przez 5 dni u osób w podeszłym wieku (>64 lat) i młodych ochotników (11–35 lat) średnie Cmax i AUC nieco większe u osób starszych; można podawać tę samą dawkę co w populacji ogólnej. Dzieci: u niemowląt dłuższy okres półtrwania, większe AUC24 i większe wydalanie z moczem niż u starszych dzieci, u których parametry farmakokinetyczne są porównywalne z dorosłymi.