Cefoperazon

Cefalosporyna III generacji; półsyntetyczny antybiotyk β-laktamowy o szerokim spektrum, wyłącznie do podania pozajelitowego. Działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Aktywny in vitro wobec wielu drobnoustrojów istotnych klinicznie; oporny na działanie wielu β-laktamaz. Spektrum zbliżone do ceftazydymu, choć nieco słabiej działa na niektóre Enterobacteriaceae; dobra aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa, lecz słabsza niż ceftazydymu. Bardziej niż cefotaksym podatny na hydrolizę przez niektóre β-laktamazy. Aktywność, zwłaszcza wobec Enterobacteriaceae i Bacteroides spp., wzmacnia się w obecności inhibitora β-laktamaz sulbaktamu; oporne szczepy Ps. aeruginosa nie są wrażliwe na to skojarzenie.

Zakażenia wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na cefoperazon: zakażenia dróg oddechowych (górnych i dolnych); zakażenia dróg moczowych (górnych i dolnych); zapalenie otrzewnej, pęcherzyka żółciowego, dróg żółciowych oraz inne zakażenia w obrębie jamy brzusznej; posocznica; zakażenia skóry i tkanek miękkich; stany zapalne miednicy mniejszej, zapalenie błony śluzowej macicy, rzeżączka i inne zakażenia dróg rodnych. Profilaktyka: zapobieganie zakażeniom pooperacyjnym w chirurgii jamy brzusznej i miednicy oraz w zabiegach kardiologicznych i ortopedycznych. Stosowanie: w większości zakażeń możliwa monoterapia ze względu na szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego; w razie wskazań dopuszczalne skojarzenie z innymi antybiotykami.

Dorośli: zwykle 2–4 g/dobę w równo podzielonych dawkach co 12 h. W ciężkich zakażeniach możliwe zwiększenie do 8 g/dobę, podawane w dawkach równo podzielonych co 12 h; stosowano też 12 g/dobę w trzech dawkach podzielonych co 8 h. Podanie w 2, 3 lub 4 dawkach podzielonych. Jednorazowo nie więcej niż 4 g. U pacjentów z obniżoną odpornością stosowano do 16 g/dobę w dawkach podzielonych w ciągłej infuzji dożylnej, bez powikłań. Leczenie można rozpocząć przed uzyskaniem antybiogramu. Niewydolność wątroby: modyfikacja dawki może być konieczna w ciężkiej niedrożności dróg żółciowych, ciężkich schorzeniach wątroby lub współistniejącym zaburzeniu czynności nerek – jeśli nie monitoruje się stężeń w osoczu, nie więcej niż 2 g/dobę. Niewydolność nerek: przy zwykłych dawkach (2–4 g/dobę) modyfikacja nie jest konieczna, ponieważ wydalanie z moczem nie jest główną drogą eliminacji. Przy przesączaniu kłębuszkowym <18 ml/min lub stężeniu kreatyniny w osoczu >3,5 mg/dl dawka maksymalna wynosi 4 g/dobę. Hemodializa nieco skraca okres półtrwania w osoczu, dlatego podanie bezpośrednio po dializie. Niewydolność wątroby ze współistniejącą niewydolnością nerek: monitorowanie stężeń w osoczu i dostosowanie dawek; jeśli stężeń się nie monitoruje, nie więcej niż 2 g/dobę. Sposób podania: Domięśniowo – w głębokich wstrzyknięciach w mięsień pośladkowy większy lub przednią część uda. Dożylnie (infuzja krótkotrwała) – 1 g rozpuszczony w 20–100 ml jałowego płynu do infuzji, podawany przez 15 min do 1 h; przy użyciu wody do wstrzykiwań jako rozpuszczalnika nie więcej niż 20 ml na fiolkę 1 g. Infuzja ciągła – każdy 1 g rozpuszczony w 5 ml wody do wstrzykiwań, następnie dodany do płynu do infuzji. Bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne – u dorosłych maksymalnie 2 g, po rozpuszczeniu do stężenia 100 mg/ml, podawane nie krócej niż 3–5 min.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne cefalosporyny lub ciężka nadwrażliwość na inne antybiotyki beta-laktamowe Ostrożnie: - skłonność do nadwrażliwości na wiele alergenów oraz przebyte reakcje uczuleniowe na cefalosporyny, penicyliny lub inne leki, zwłaszcza alergie na leki - zaburzenia czynności wątroby lub zwężenie dróg żółciowych – wydłużony okres półtrwania i zwiększone wydalanie nerkowe - stany zwiększonego ryzyka krwotoku: uboga dieta, zespoły złego wchłaniania, długotrwałe żywienie pozajelitowe oraz jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe - wcześniaki i noworodki – brak szerszych badań, konieczna ocena stosunku korzyści do ryzyka - dieta niskosodowa – istotna zawartość sodu

Aminoglikozydy: nie zaleca się mieszania cefoperazonu z aminoglikozydami w jednym roztworze ze względu na ryzyko inaktywacji jednego lub obu leków; przy jednoczesnym stosowaniu z aminoglikozydem oba leki należy podawać oddzielnie. Alkohol: przeciwwskazany – u osób spożywających alkohol podczas leczenia cefoperazonem lub w ciągu 5 dni od ostatniej dawki obserwowano reakcję disulfiramową – zaczerwienienie twarzy, pocenie się, bóle głowy i tachykardię. Probenecyd: w odróżnieniu od wielu innych cefalosporyn nie wpływa na klirens nerkowy cefoperazonu. Niezgodności farmaceutyczne w roztworze: opisywano z diltiazemem, doksorubicyną, pentamidyną, perfenazyną, petydyną, prometazyną i remifentanylem. Wpływ na badania laboratoryjne: możliwe fałszywie dodatnie wyniki próby wykrywającej glukozę w moczu metodą Benedicta lub Fehlinga.

Profil działań niepożądanych typowy dla cefalosporyn. Cefoperazon może sprzyjać kolonizacji i nadkażeniom opornymi drobnoustrojami; zmiany flory jelitowej mogą być silniej wyrażone niż w przypadku cefotaksymu z uwagi na większe wydalanie z żółcią, a biegunka występuje częściej. Zawiera on w cząsteczce łańcuch boczny N-metylotiotetrazolowy związany z hipoprotrombinemią; hipoprotrombinemię obserwowano u leczonych, rzadko z towarzyszącymi epizodami krwawienia, dlatego u osób z grupy ryzyka należy monitorować czas protrombinowy i w razie potrzeby podawać witaminę K. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu. Często: neutropenia, dodatni bezpośredni odczyn Coombsa, małopłytkowość, eozynofilia. Hipoprotrombinemia oraz koagulopatia – częstość nieznana. Zaburzenia układu immunologicznego. Z częstością nieznaną: wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne (w tym wstrząs), nadwrażliwość. Zaburzenia naczyniowe. Często: zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia; z częstością nieznaną: krwotok. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: biegunka. Często: wymioty. Rzekomobłoniaste zapalenie jelit – częstość nieznana. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i fosfatazy alkalicznej oraz żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Świąd, pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa; z częstością nieznaną: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa–Johnsona, złuszczające zapalenie skóry. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Krwiomocz – częstość nieznana. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Ból w miejscu wstrzyknięcia, gorączka.

Przenika przez barierę łożyskową. W badaniach reprodukcyjnych u myszy, szczurów i małp, przy dawkach do 10-krotnie przewyższających stosowane u ludzi, nie wykazano działania szkodliwego na płód. Wobec braku odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży oraz ograniczonej możliwości przenoszenia wyników badań zwierzęcych na ludzi, stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie w razie zdecydowanej konieczności. Laktacja: ograniczone – do mleka kobiecego przenika w nieznacznych ilościach; mimo słabego przenikania zaleca się ostrożność podczas karmienia piersią. Płodność: w badaniach przedklinicznych u szczurów nie stwierdzono upośledzenia płodności. Brak danych z badań klinicznych dotyczących płodności u mężczyzn i kobiet; ze względu na ograniczoną przekładalność wyników zwierzęcych na człowieka zaleca się ostrożność u osób planujących potomstwo.

Mało prawdopodobny istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Podawany pozajelitowo w postaci soli sodowej. Po podaniu pojedynczej dawki osiąga duże stężenia w osoczu, żółci i moczu. Stężenia w osoczu po infuzji dożylnej (bezpośrednio po zakończeniu infuzji): po dawce 1 g ok. 153 µg/ml, 2 g – 252 µg/ml, 3 g – 340 µg/ml, 4 g – 506 µg/ml. Po podaniu domięśniowym: dawki 1 lub 2 g dają szczytowe stężenia w osoczu 65 i 97 µg/ml po 1–2 godz. Okres półtrwania: średni okres półtrwania w osoczu wynosi około 2 godzin, niezależnie od drogi podania; może być wydłużony u noworodków oraz u pacjentów z chorobą wątroby lub dróg żółciowych. Wiązanie z białkami osocza: 82–93%, zależnie od stężenia. Dystrybucja: osiąga stężenia terapeutyczne we wszystkich badanych płynach ustrojowych i tkankach, m.in. w płynie otrzewnowym, płynie mózgowo-rdzeniowym (u pacjentów z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych), moczu, żółci i ścianie pęcherzyka żółciowego, plwocinie i płucach, migdałkach podniebiennych, błonie śluzowej zatok, uszku przedsionka mięśnia sercowego, nerce, moczowodzie, prostacie, jądrach, macicy i jajowodzie, kości, we krwi pępowinowej i płynie owodniowym. Penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego jest na ogół słaba. Przenika przez łożysko, a niewielkie stężenia stwierdzano w mleku kobiecym. Eliminacja: wydalany z żółcią i moczem. Wydalany głównie z żółcią, gdzie szybko osiąga duże stężenia; wydalanie nerkowe odbywa się głównie na drodze przesączania kłębuszkowego. Maksymalne stężenia w żółci osiągane przeciętnie w ciągu jednej do trzech godzin po podaniu; są one do 100 razy większe od stężeń w surowicy. U chorych z prawidłową czynnością nerek wydalanie z moczem w ciągu 12 godzin mieści się w granicach 20–30%; odsetek ten może być zwiększony u chorych z chorobą wątroby lub dróg żółciowych. Wielokrotne podawanie nie powoduje kumulacji u osób zdrowych. Metabolit: cefoperazon A, produkt degradacji o mniejszej aktywności niż cefoperazon, stwierdzany in vivo tylko rzadko. Niewydolność wątroby: okres półtrwania w osoczu jest przedłużony, a wydalanie z moczem zwiększone. Dawka nie powinna zwykle przekraczać 4 g na dobę w chorobie wątroby lub niedrożności dróg żółciowych; przy większych dawkach należy monitorować stężenia w osoczu. Niewydolność nerek: maksymalne stężenia w surowicy, pola pod krzywą (AUC) oraz okresy półtrwania w osoczu są podobne u osób zdrowych i u pacjentów z niewydolnością nerek. Skojarzona niewydolność wątroby i nerek: u chorych z zaburzeniami czynności wątroby i niewydolnością nerek cefoperazon może się kumulować w osoczu. Wówczas dawka nie powinna przekraczać 1–2 g na dobę; przy większych dawkach należy monitorować stężenia w osoczu. Interakcje farmakokinetyczne: probenecyd nie wpływa na stężenie cefoperazonu w osoczu.