Ceftazydym

Cefalosporyna III generacji, antybiotyk beta-laktamowy. Hamuje syntezę bakteryjnej ściany komórkowej przez wiązanie z białkami wiążącymi penicyliny (PBP); prowadzi to do przerwania biosyntezy peptydoglikanu, a w konsekwencji do lizy i obumarcia komórki bakteryjnej. Działanie bakteriobójcze, o szerokim spektrum, ze zwiększoną aktywnością wobec Pseudomonas aeruginosa. Spektrum: wysoka stabilność wobec hydrolizy przez większość beta-laktamaz. Aktywny in vitro wobec wielu bakterii Gram-ujemnych, m.in. Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia pseudomallei oraz Enterobacteriaceae (Citrobacter i Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella, Yersinia enterocolitica), a także wobec Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis i Neisseria spp. Wśród Gram-dodatnich aktywny wobec niektórych gronkowców i paciorkowców, natomiast metycylinooporne gronkowce, enterokoki i Listeria monocytogenes są zwykle oporne. Aktywny wobec części beztlenowców, choć większość szczepów Bacteroides fragilis i Clostridium difficile jest oporna. W porównaniu z cefotaksymem wykazuje mniejszą aktywność wobec gronkowców i paciorkowców; nie ma czynnego metabolitu. Parametr PK/PD: najważniejszym wskaźnikiem korelującym ze skutecznością in vivo jest odsetek przedziału czasu między dawkami, w którym stężenie niezwiązanego leku przekracza MIC (%T>MIC). Mechanizmy oporności: hydroliza przez beta-laktamazy, w tym o rozszerzonym spektrum (ESBL) z rodziny SHV oraz enzymy AmpC (indukowane lub trwale odblokowywane); zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny do ceftazydymu; nieprzepuszczalność błony zewnętrznej ograniczająca dostęp leku do PBP u bakterii Gram-ujemnych; bakteryjne pompy usuwające lek z komórki. Oporność może rozwinąć się w trakcie leczenia wskutek derepresji beta-laktamaz kodowanych chromosomalnie.

Cefalosporyna do leczenia zakażeń u dorosłych oraz dzieci, w tym noworodków od urodzenia. Szpitalne zapalenie płuc; zakażenia dolnych dróg oddechowych w mukowiscydozie; bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; przewlekłe ropne zapalenie ucha środkowego; złośliwe zapalenie ucha zewnętrznego; powikłane zakażenia dróg moczowych; powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne; zakażenia kości i stawów. Zapalenie otrzewnej związane z dializami u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). Leczenie bakteriemii o stwierdzonym lub prawdopodobnym związku z którymkolwiek z powyższych zakażeń. Neutropenia z gorączką o przypuszczalnym podłożu bakteryjnym. Profilaktyka: okołooperacyjna profilaktyka zakażeń dróg moczowych u pacjentów poddanych przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP). Spektrum obejmuje głównie tlenowe bakterie Gram-ujemne. W przypadku patogenów wykraczających poza zakres działania ceftazydymu stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi.

Droga podania: dożylnie we wstrzyknięciu albo w infuzji lub głębokim wstrzyknięciu domięśniowym; zalecane miejsca podania domięśniowego to górny, zewnętrzny kwadrant mięśnia pośladkowego większego lub boczna część uda; roztwory można podawać bezpośrednio do żyły lub przez zestaw do infuzji, jeżeli pacjent otrzymuje płyny pozajelitowo. Podstawową zalecaną drogą podania jest wstrzyknięcie dożylne lub ciągła infuzja dożylna; podanie domięśniowe rozważa się jedynie, gdy podanie dożylne nie jest możliwe lub jest mniej właściwe dla pacjenta. Dawka zależy od ciężkości zakażenia, wrażliwości drobnoustrojów, miejsca i rodzaju zakażenia oraz od wieku i czynności nerek pacjenta. Dorośli i dzieci o masie ciała ≥40 kg (podawanie przerywane): - Zakażenia dolnych dróg oddechowych w mukowiscydozie: 100 do 150 mg/kg mc./dobę co 8 godzin, do 9 g na dobę; gorączka neutropeniczna, szpitalne zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, bakteriemia: 2 g co 8 godzin; zakażenia kości i stawów, powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne, zapalenie otrzewnej związane z dializą u pacjentów poddawanych CAPD: 1 do 2 g co 8 godzin; powikłane zakażenia dróg moczowych: 1 do 2 g co 8 lub 12 godzin; okołooperacyjne zapobieganie zakażeniom dróg moczowych przy TURP: 1 g podczas wprowadzenia do znieczulenia i druga dawka podczas wyjmowania cewnika; przewlekłe ropne zapalenie ucha środkowego, złośliwe zapalenie ucha zewnętrznego: 1 g do 2 g co 8 godzin. Ciągła infuzja (dorośli i dzieci ≥40 kg): gorączka neutropeniczna, szpitalne zapalenie płuc, zakażenia dolnych dróg oddechowych w mukowiscydozie, bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, bakteriemia, zakażenia kości i stawów, powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne, zapalenie otrzewnej związane z dializą u pacjentów poddawanych CAPD – dawka nasycająca 2 g, a następnie ciągła infuzja 4 do 6 g co 24 godziny. Infuzja każdej dawki nie powinna trwać dłużej niż 9 godzin; po rozpuszczeniu dawki podanie powinno nastąpić w ciągu 9 godzin. U dorosłych z prawidłową czynnością nerek stosowano dawkę 9 g/dobę bez wystąpienia działań niepożądanych. Niemowlęta w wieku >2 miesięcy i dzieci (podawanie przerywane): - Przewlekłe ropne zapalenie ucha środkowego, złośliwe zapalenie ucha zewnętrznego: w trzech dawkach podzielonych, nie więcej niż 6 g/dobę; neutropenia, zakażenia dolnych dróg oddechowych w mukowiscydozie, bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, bakteriemia: 150 mg/kg mc./dobę w trzech dawkach podzielonych, nie więcej niż 6 g/dobę; zakażenia kości i stawów, powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej, zapalenie otrzewnej związane z dializą u pacjentów poddawanych CAPD: 100 do 150 mg/kg mc./dobę w trzech dawkach podzielonych, nie więcej niż 6 g/dobę. Ciągła infuzja u dzieci: dawka nasycająca 60 do 100 mg/kg mc., a następnie ciągła infuzja 100 do 200 mg/kg mc./dobę, nie więcej niż 6 g/dobę. Noworodki i niemowlęta w wieku ≤2 miesięcy (podawanie przerywane): większość zakażeń – 25 do 60 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych. U noworodków i niemowląt w wieku ≤2 miesięcy okres półtrwania ceftazydymu w surowicy może być trzy- do czterokrotnie dłuższy niż u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ceftazydymu podawanego w ciągłej infuzji u noworodków i niemowląt w wieku ≤2 miesięcy. Pacjenci w podeszłym wieku: ze względu na związany z wiekiem, zmniejszony klirens ceftazydymu, dobowa dawka u pacjentów w wieku powyżej 80 lat nie powinna zazwyczaj przekraczać 3 g. Zaburzenia czynności wątroby: dostępne dane nie wskazują na potrzebę zmiany dawkowania w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Brak danych z badań dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek: ceftazydym jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zmniejszyć dawkę. Należy podać początkową dawkę nasycającą 1 g, a dawki podtrzymujące dostosować do klirensu kreatyniny. Infuzja przerywana, dorośli i dzieci ≥40 kg: - klirens kreatyniny 50–31 ml/min: 1,0 g co 12 godzin; 30–16 ml/min: 1,0 g co 24 godziny; 15–6 ml/min: 0,5 g co 24 godziny. Klirens poniżej 6 ml/min (stężenie kreatyniny >500 µmol/l, >5,6 mg/dl): 0,5 g co 48 godzin. - U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy zwiększyć pojedynczą dawkę o 50% lub zwiększyć częstość dawkowania. Infuzja przerywana u dzieci (mg/kg mc.): - klirens 50–31 ml/min: 25 mg/kg co 12 godzin; 30–16 ml/min: 25 mg/kg co 24 godziny; 15–6 ml/min: 12,5 mg/kg co 24 godziny; klirens poniżej 6 ml/min (stężenie kreatyniny >500 µmol/l, >5,6 mg/dl): 12,5 mg/kg co 48 godzin. - U dzieci klirens kreatyniny należy obliczać z uwzględnieniem powierzchni ciała lub beztłuszczowej masy ciała. Ciągła infuzja, dorośli i dzieci ≥40 kg: - klirens 50–31 ml/min: dawka nasycająca 2 g, następnie 1 g do 3 g na 24 godziny; 30–16 ml/min: dawka nasycająca 2 g, następnie 1 g na 24 godziny; ≤15 ml/min: nieokreślona. Hemodializa: okres półtrwania ceftazydymu w surowicy podczas hemodializy wynosi od 3 do 5 godzin. Po zakończeniu każdej hemodializy zaleca się podanie dawki podtrzymującej. Dializa otrzewnowa: ceftazydym można stosować u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej i w ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). Oprócz podania dożylnego można go podawać również w płynie dializacyjnym, zwykle 125 do 250 mg na 2 litry płynu do dializy. Ciągła tętniczo-żylna hemodializa lub wysokoprzepływowa hemofiltracja na OIT: 1 g ceftazydymu na dobę w dawce jednorazowej lub w dawkach podzielonych. U pacjentów poddawanych niskoprzepływowej hemofiltracji dawkowanie jest takie, jak zalecane w zaburzeniach czynności nerek. Ciągła żylno-żylna hemofiltracja: dawka podtrzymująca zależnie od resztkowego klirensu kreatyniny i szybkości ultrafiltracji wynosi 250–750 mg, podawana co 12 godzin. Ciągła żylno-żylna hemodializa: dawka podtrzymująca zależnie od szybkości wprowadzanego dializatu i ultrafiltracji wynosi 500–1000 mg, podawana co 12 godzin.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne antybiotyki cefalosporynowe - ciężka nadwrażliwość, np. reakcja anafilaktyczna, w wywiadzie na inny rodzaj antybiotyku beta-laktamowego (penicyliny, monobaktamy, karbapenemy) - przebyta podczas wcześniejszego leczenia ceftazydymem ciężka reakcja typu SJS, TEN, DRESS lub AGEP, po której nie wolno wznawiać leczenia Ostrożnie: - nieciężkie reakcje nadwrażliwości na inne antybiotyki beta-laktamowe w przeszłości - ciężkie reakcje nadwrażliwości, sporadycznie śmiertelne, wymagające natychmiastowego zakończenia leczenia i postępowania ratunkowego - ryzyko ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR) – SJS, TEN, DRESS, AGEP – z koniecznością ścisłej obserwacji reakcji skórnych i natychmiastowego odstawienia przy ich wystąpieniu - zaburzenia czynności nerek, wymagające zmniejszenia dawki proporcjonalnie do stopnia zaburzenia oraz ścisłego monitorowania bezpieczeństwa i skuteczności, z ryzykiem objawów neurologicznych przy braku redukcji dawki - jednoczesne stosowanie dużych dawek cefalosporyn z lekami nefrotoksycznymi, takimi jak antybiotyki aminoglikozydowe lub silnie działające leki moczopędne (np. furosemid) - biegunka w trakcie lub po leczeniu, sugerująca zapalenie jelita grubego związane z antybiotykiem lub rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu - konieczność rozważenia przerwania leczenia i podania środków działających na Clostridium difficile, z zakazem podawania leków hamujących perystaltykę jelit - długotrwałe stosowanie z ryzykiem nadmiernego wzrostu niewrażliwych drobnoustrojów (enterokoki, grzyby) - ograniczony zakres działania przeciwbakteryjnego, przez co nie nadaje się do monoterapii niektórych zakażeń bez potwierdzenia wrażliwości patogenu, zwłaszcza przy bakteriemii, bakteryjnym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych, zakażeniach skóry i tkanek miękkich oraz zakażeniach kości i stawów - wrażliwość na hydrolizę przez niektóre beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL), co wymaga uwzględnienia częstości występowania bakterii je wytwarzających

Badania interakcji przeprowadzono jedynie z probenecydem i furosemidem. Badania interakcji prowadzono tylko z probenecydem i z furosemidem. Leki nefrotoksyczne: stosowanie dużych dawek ceftazydymu jednocześnie z lekami nefrotoksycznymi może niekorzystnie wpływać na czynność nerek. Probenecyd: w odróżnieniu od wielu innych cefalosporyn, probenecyd ma niewielki wpływ na klirens nerkowy ceftazydymu. Chloramfenikol: jest in vitro antagonistą ceftazydymu i innych cefalosporyn; znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane, lecz należy je uwzględnić podczas jednoczesnego stosowania chloramfenikolu i ceftazydymu. Aminoglikozydy: ceftazydymu, podobnie jak większości innych beta-laktamów, nie należy mieszać z aminoglikozydem w tym samym zestawie do infuzji lub strzykawce z powodu ryzyka inaktywacji jednego z leków.

Do najczęstszych należą: eozynofilia, nadpłytkowość, zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył związane z podawaniem dożylnym, biegunka, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wysypka grudkowo-plamista lub pokrzywkowa, ból i (lub) zapalenie po podaniu domięśniowym oraz dodatni wynik testu Coombsa. Zakażenia: niezbyt często kandydoza (w tym zapalenie pochwy i pleśniawki jamy ustnej). Krew i układ chłonny: często eozynofilia, trombocytoza; niezbyt często neutropenia, leukopenia, małopłytkowość; z częstością nieznaną agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, limfocytoza. Układ immunologiczny: z częstością nieznaną anafilaksja (w tym skurcz oskrzeli i (lub) zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi). Układ nerwowy: niezbyt często ból głowy, zawroty głowy; z częstością nieznaną następstwa neurologiczne oraz parestezje. Zgłaszano występowanie drżeń, mioklonii, drgawek, encefalopatii i śpiączki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których nie zmniejszono odpowiednio dawki ceftazydymu. Zaburzenia naczyniowe: często zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył podczas stosowania dożylnego. Żołądek i jelita: często biegunka; niezbyt często biegunka związana z lekiem przeciwbakteryjnym i zapalenie jelita grubego, ból brzucha, nudności, wymioty; z częstością nieznaną zaburzenia smaku. Biegunka i zapalenie jelita grubego mogą być związane z Clostridium difficile i przybrać postać zapalenia rzekomobłoniastego. Wątroba i drogi żółciowe: często przejściowe zwiększenie aktywności jednego lub więcej enzymów wątrobowych; z częstością nieznaną żółtaczka. Dotyczy to AlAT, AspAT, LDH, GGTP i fosfatazy alkalicznej. Skóra i tkanka podskórna: często wysypka grudkowo-plamista lub pokrzywkowa; niezbyt często świąd; z częstością nieznaną martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). Odnotowano rzadkie zgłoszenia o występowaniu zespołu DRESS związanego z przyjmowaniem ceftazydymu. Nerki i drogi moczowe: niezbyt często przemijające zwiększenie stężeń mocznika, azotu mocznikowego we krwi i (lub) kreatyniny w surowicy krwi; bardzo rzadko śródmiąższowe zapalenie nerek oraz ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i miejsce podania: często ból i (lub) zapalenie w miejscu wstrzyknięcia po podaniu domięśniowym; niezbyt często gorączka. Badania diagnostyczne: dodatni odczyn Coombsa. U ok. 5% pacjentów leczonych ceftazydymem występowanie fałszywie dodatniego odczynu Coombsa może zaburzać wynik próby zgodności (czyli próby krzyżowej) krwi. Ze względu na słabszą aktywność wobec gronkowców istnieje potencjał kolonizacji i nadkażenia opornymi drobnoustrojami, przy czym ryzyko nadkażenia np. Staphylococcus aureus może być większe niż w przypadku cefotaksymu, ponieważ ceftazydym jest mniej aktywny wobec gronkowców.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży ograniczone; w badaniach na zwierzętach bez bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród oraz rozwój pourodzeniowy; dopuszczalny w ciąży tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Laktacja: dozwolony – przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego, jednak przy dawkach terapeutycznych nie przewiduje się wpływu na karmione piersią niemowlę; dopuszczalny podczas karmienia piersią. Płodność: brak danych.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane, np. zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po wstrzyknięciu domięśniowym 500 mg lub 1 g maksymalne stężenie w osoczu wynosi odpowiednio ok. 18 mg/l i 37 mg/l. Po pięciu minutach od dożylnego podania w bolusie dawki 500 mg, 1 g lub 2 g stężenia w osoczu wynoszą odpowiednio 46 mg/l, 87 mg/l i 170 mg/l. Kinetyka jest liniowa w zakresie pojedynczych dawek od 0,5 do 2,0 g po podaniu dożylnym lub domięśniowym. Dystrybucja: wiązanie z białkami surowicy małe, ok. 10%. Stężenia przekraczające MIC dla powszechnych patogenów osiągane w kościach, sercu, żółci, plwocinie, ciele szklistym oraz płynie stawowym, opłucnowym i otrzewnowym. Łatwo przenika przez łożysko i do mleka kobiecego. Przenikanie przez nienaruszoną barierę krew–mózg słabe, stąd małe stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym przy braku stanu zapalnego; w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych osiągane są stężenia 4–20 mg/l lub większe. Metabolizm: nie jest metabolizowany. Brak czynnego metabolitu. Eliminacja: głównie nerkowa. Po podaniu pozajelitowym okres półtrwania ok. 2 godzin. Wydalany w postaci niezmienionej z moczem na drodze przesączania kłębuszkowego; ok. 80–90% dawki w moczu w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% wydalane z żółcią. Usuwany podczas hemodializy i dializy otrzewnowej. Probenecyd, w odróżnieniu od wielu innych cefalosporyn, wywiera niewielki wpływ na wydalanie nerkowe ceftazydymu. Zaburzenia czynności nerek: eliminacja zmniejszona u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek – konieczne zmniejszenie dawki. Okres półtrwania wydłuża się w niewydolności nerek oraz u noworodków. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę u osób otrzymujących 2 g dożylnie co 8 godzin przez 5 dni, o ile czynność nerek nie jest zaburzona. Pacjenci w podeszłym wieku: zmniejszony klirens wynika głównie ze związanego z wiekiem obniżenia klirensu nerkowego. U chorych w wieku ≥80 lat średni okres półtrwania w fazie eliminacji 3,5–4 godziny po dawce 2 g dożylnie, podanej jednorazowo lub dwa razy na dobę przez 7 dni. Dzieci: okres półtrwania wydłużony u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie do 4,5–7,5 godziny po dawkach 25–30 mg/kg mc. Od 2. miesiąca życia okres półtrwania mieści się w zakresie takim jak u dorosłych. Mukowiscydoza: klirens ceftazydymu może być zwiększony u pacjentów z mukowiscydozą.