Celekoksyb

Niesteroidowy lek przeciwzapalny i przeciwreumatyczny z grupy koksybów. Doustny, selektywny inhibitor COX-2 w zakresie dawek terapeutycznych (200–400 mg na dobę); w dawkach terapeutycznych nie hamuje istotnie COX-1 (ocenianego ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2). Cyklooksygenaza warunkuje powstawanie prostaglandyn; zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2; COX-2 jest izoformą indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się ją za odpowiedzialną przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze udział w owulacji, implantacji oraz zamknięciu przewodu tętniczego, wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (gorączka, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze); może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Selektywność wobec COX-2 przekłada się na profil działania hemostatycznego: wybiórcze inhibitory COX-2 hamują ogólnoustrojowe (i prawdopodobnie śródbłonkowe) powstawanie prostacyklin bez jednoczesnego wpływu na tromboksan w płytkach krwi. Różnica właściwości antyagregacyjnych między niektórymi NLPZ, inhibitorami COX-1 i selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Koksyby nie wykazują swoistej dla aspiryny (i prawdopodobnie innych nieselektywnych NLPZ) aktywności antyagregacyjnej i w związku z tym nie chronią przed niedokrwiennymi incydentami sercowymi. Po zastosowaniu dużych dawek obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2, natomiast dawki 600 mg dwa razy na dobę (3-krotnie większe od największej zalecanej) nie wpływały na agregację płytek i czas krwawienia w porównaniu z placebo. Pod względem chemicznym celekoksyb jest pirazolem z dwiema grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nieaminoarylowych sulfonamidów (np. tiazydów, furosemidu), różniącym się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych).

Objawowe leczenie u dorosłych: choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Wybór selektywnego inhibitora cyklooksygenazy-2 (COX-2) opiera się na indywidualnej ocenie ryzyka u danego pacjenta.

Podanie doustne, niezależnie od posiłku. Kapsułkę połyka się w całości, popijając wodą. Ze względu na możliwość zaburzeń połykania zawartość kapsułki można wysypać do musu jabłkowego, kleiku ryżowego, jogurtu lub rozgniecionego banana i natychmiast połknąć, popijając 240 ml wody. Zasada ogólna: ze względu na wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowego wraz z dawką i długością leczenia, stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Maksymalna dawka: 400 mg na dobę we wszystkich wskazaniach. Choroba zwyrodnieniowa stawów: zwykle 200 mg/dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych; przy braku poprawy zwiększenie do 200 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność. Brak poprawy po dwóch tygodniach – rozważyć inne metody leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów: początkowo 200 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych, w razie potrzeby zwiększenie do 200 mg dwa razy na dobę. Brak poprawy po dwóch tygodniach – rozważyć inne metody. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: najczęściej 200 mg/dobę raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych; przy niewystarczającym złagodzeniu objawów zwiększenie do 400 mg raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Brak poprawy w ciągu dwóch tygodni mimo zwiększenia dawki – rozważyć inne metody. Osoby w podeszłym wieku: jak u dorosłych poniżej 65 lat – początkowo 200 mg/dobę, w razie potrzeby zwiększenie do 200 mg dwa razy na dobę. Szczególna ostrożność u osób w podeszłym wieku o masie ciała poniżej 50 kg. Zaburzenia czynności wątroby: u chorych z umiarkowanymi zaburzeniami (albuminy w surowicy 25–35 g/l) rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Zaburzenia metabolizmu zależnego od CYP2C9: ostrożnie przy stwierdzonym lub podejrzewanym upośledzeniu metabolizmu CYP2C9 z uwagi na wzrost ryzyka działań niepożądanych zależnych od dawki; rozważyć rozpoczęcie od dawki o połowę mniejszej od zalecanej. Zaburzenia czynności nerek: ograniczone doświadczenie przy lekkich i umiarkowanych zaburzeniach – zachować ostrożność. Dzieci: celekoksyb nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stwierdzona nadwrażliwość na sulfonamidy - czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego - astma, ostre zapalenie błony śluzowej nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inna reakcja alergiczna w wywiadzie po kwasie acetylosalicylowym lub innych NLPZ, w tym selektywnych inhibitorach COX-2 - ciąża oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji (potencjalne ryzyko dla ciąży u ludzi nie jest znane, lecz nie można go wykluczyć) - okres karmienia piersią - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (albuminy w surowicy <25 g/l lub ≥10 w skali Childa-Pugha) - niewydolność nerek z klirensem kreatyniny <30 ml/min - choroba zapalna jelit - ciężka (zastoinowa) niewydolność serca (NYHA II–IV) - rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych Ostrożnie: - u osób z grupy największego ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego: w podeszłym wieku, przyjmujących inne NLPZ, leki przeciwpłytkowe lub glikokortykoidy, nadużywających alkoholu oraz z owrzodzeniami lub krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie - przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego, także w małych dawkach (dalszy wzrost ryzyka powikłań żołądkowo-jelitowych) - należy unikać jednoczesnego podawania z NLPZ innymi niż kwas acetylosalicylowy - u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) tylko po dokładnym rozważeniu celowości terapii - u chorych z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności lewej komory, nadciśnieniem lub wcześniej istniejącymi obrzękami ze względu na ryzyko retencji płynów i pogorszenia czynności nerek - u pacjentów przyjmujących leki moczopędne ze względu na ryzyko hipowolemii - u chorych z nadciśnieniem tętniczym, z uważną kontrolą ciśnienia na początku i w trakcie leczenia - u osób z grupy ryzyka nefrotoksyczności: z zaburzoną czynnością nerek, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących diuretyki, inhibitory ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II oraz w podeszłym wieku - u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością cytochromu CYP2C9 - u osób z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie (większe ryzyko ciężkich reakcji skórnych i nadwrażliwości) - przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny, innych doustnych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumaryny oraz leków przeciwzakrzepowych nowej generacji (apiksaban, dabigatran, rywaroksaban) - u pacjentów w podeszłym wieku, bardziej narażonych na zaburzenia czynności nerek, wątroby, a zwłaszcza serca - u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm zależny głównie od CYP2C9; jednoczesne podanie flukonazolu (silnego inhibitora CYP2C9) zwiększa Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%, dlatego dawkę celekoksybu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów otrzymujących flukonazol. Induktory CYP2C9 – ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany – mogą zmniejszać stężenie celekoksybu w osoczu. U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od CYP2C9, u których występuje zwiększone narażenie na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, takich jak flukonazol, może prowadzić do dalszego jego nasilenia; u pacjentów z upośledzeniem metabolizmu zależnego od CYP2C9 należy unikać takiego leczenia skojarzonego. Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub produkty zobojętniające wywierały wpływ na farmakokinetykę celekoksybu. Jako inhibitor CYP2D6: celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6, przez co stężenia w osoczu produktów leczniczych będących substratami tego enzymu mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania. Dotyczy m.in. leków przeciwdepresyjnych (trójcyklicznych i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyków i leków przeciwarytmicznych. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki substratów CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenia jej po zakończeniu terapii. Podanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne i 1,5-krotne zwiększenie stężenia odpowiednio dekstrometorfanu i metoprololu w osoczu. In vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez CYP2C19, przy czym kliniczne znaczenie tych badań nie jest znane; substratami CYP2C19 są diazepam, cytalopram i imipramina. Leki przeciwzakrzepowe: u pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym występuje zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych – należy monitorować działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie w pierwszych kilku dniach po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu. U pacjentów stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy INR. Opisywano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów (głównie w podeszłym wieku), przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb; niektóre z nich były zakończone zgonem. Leki przeciwnadciśnieniowe: NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, diuretyków i beta-adrenolitycznych. Skojarzenie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i/lub diuretyków z NLPZ, w tym z celekoksybem, może zwiększać ryzyko ostrej, zazwyczaj odwracalnej niewydolności nerek u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku). Zaleca się odpowiednie nawodnienie oraz kontrolę czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i okresowo. Cyklosporyna i takrolimus: jednoczesne stosowanie NLPZ i cyklosporyny lub takrolimusu może zwiększać działanie uszkadzające nerki odpowiednio cyklosporyny lub takrolimusu – należy monitorować czynność nerek. Kwas acetylosalicylowy: celekoksyb może być podawany razem z małą dawką kwasu acetylosalicylowego, nie może być jednak stosowany zamiast niego w profilaktyce chorób układu krążenia. W skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii. Lit: jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z litem powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i AUC o 18%, dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu podczas rozpoczynania lub przerwania leczenia celekoksybem. Metotreksat: u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie klinicznie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu w dawkach stosowanych w reumatologii, jednak przy jednoczesnym stosowaniu należy rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu. Brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę: doustnych leków antykoncepcyjnych (noretysteron/etynyloestradiol) oraz tolbutamidu (substrat CYP2C9) i glibenklamidu.

Przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia należy je przerwać. W badaniach na zwierzętach (szczury i króliki) wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe. Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży; dane epidemiologiczne sugerują zwiększone ryzyko samoistnego poronienia przy zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym etapie ciąży. Potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży u ludzi nie jest znane, lecz nie można go wykluczyć. W ostatnim trymestrze, podobnie jak inne leki hamujące syntezę prostaglandyn, może wywoływać atonię macicy i przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Stosowany w drugim lub trzecim trymestrze może powodować zaburzenia czynności nerek u płodu, prowadzące do zmniejszenia ilości płynu owodniowego lub – w ciężkich przypadkach – do małowodzia; efekty te mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne po jego zaprzestaniu. Laktacja: przeciwwskazany – u karmiących szczurów przenika do mleka w stężeniach zbliżonych do osoczowych. U kobiet karmiących przenika do mleka w bardzo niewielkim stopniu; mimo to karmienie piersią jest niewskazane. Płodność: ze względu na mechanizm działania może opóźniać lub uniemożliwiać pękanie pęcherzyków Graafa, co u niektórych kobiet wiąże się z odwracalną niepłodnością.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; przy wystąpieniu zawrotów głowy lub senności należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenia w surowicy po ok. 2–3 godzinach. Pokarm (zwłaszcza bogatotłuszczowy) opóźnia wchłanianie o ok. 1 godzinę (Tmax ok. 4 h) i zwiększa biodostępność o ok. 20%. Wysypanie zawartości kapsułki na mus jabłkowy nie zmienia całkowitej ekspozycji (AUC) ani istotnie wartości Cmax, Tmax i T1/2. Dystrybucja: wiązanie z białkami surowicy w zakresie stężeń terapeutycznych ok. 97%, bez preferencyjnego wiązania z erytrocytami. Różnice osobnicze ekspozycji sięgają nawet dziesięciokrotności. Farmakokinetyka w zakresie dawek terapeutycznych niezależna od dawki i czasu; stan stacjonarny osiągany w ciągu 5 dni. Metabolizm: głównie z udziałem cytochromu P450 2C9. Zidentyfikowano trzy metabolity – pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy i jego koniugat glukuronidowy – które nie hamują COX-1 ani COX-2. Sam celekoksyb jest inhibitorem izoenzymu CYP2D6, co stwarza potencjał wpływu na leki metabolizowane przez ten enzym. Polimorfizm CYP2C9: aktywność CYP2C9 jest zmniejszona u osób z polimorfizmem genetycznym prowadzącym do obniżonej aktywności enzymu, np. u homozygot CYP2C9*3. U genotypu CYP2C9*3/*3 mediany Cmax i AUC0-24 (dawka 200 mg raz na dobę, 7. dzień) były zwiększone odpowiednio ok. 4- i 7-krotnie względem innych genotypów; po dawce jednorazowej AUC0-24 zwiększone ok. 3-krotnie względem osób z prawidłowym metabolizmem. Częstość homozygotycznego genotypu *3/*3 wynosi 0,3–1,0% w zależności od grupy etnicznej. Ostrożność zalecana u osób z rozpoznanym lub podejrzewanym upośledzeniem metabolizmu zależnego od CYP2C9. Eliminacja: główną drogą eliminacji jest metabolizm. Wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem i moczem; w postaci niezmienionej z moczem usuwane jest poniżej 1% dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 8–12 godzin. Populacje szczególne: u kobiet w podeszłym wieku (>65 lat) stężenie w osoczu zwiększa się o ok. 100%. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych między osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej. Zaburzenia czynności nerek: doświadczenie jest niewielkie, farmakokinetyki nie badano, ale duże zmiany wydają się mało prawdopodobne. Zaleca się ostrożność przy podawaniu w zaburzeniach czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie. Zaburzenia czynności wątroby: w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby przy lekkich zaburzeniach Cmax wzrasta o 53%, a AUC o 26%, natomiast przy zaburzeniach umiarkowanych odpowiednio o 41% i 146%. Aktywność metaboliczna w lekkich i umiarkowanych zaburzeniach najlepiej korelowała ze stężeniem albumin. Przy umiarkowanych zaburzeniach (albuminy 25–35 g/l) leczenie należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej niż zalecana. Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (albuminy <25 g/l), dlatego stosowanie w tej grupie jest niewskazane.