Celiprolol

Kardioselektywny beta-adrenolityk; wybiórczy antagonista receptora β1-adrenergicznego o działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne, wykazujący częściową aktywność β2-agonistyczną. Kardioselektywność (blokada receptorów β1 względem β2) porównywalna z metoprololem i atenololem. Cechuje się dodatkowo wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną oraz bezpośrednim działaniem wazodylatacyjnym; za łagodne rozszerzanie naczyń odpowiada aktywność β2-agonistyczna. Efekt hemodynamiczny: obniża spoczynkowe i powysiłkowe ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem. Wpływ na częstość rytmu serca i pojemność minutową zależy od wcześniejszego poziomu napięcia współczulnego. W czasie wysiłku fizycznego zmniejsza efekt chronotropowy i inotropowy wywołany stymulacją współczulną, a w spoczynku obserwuje się nieznaczne zwolnienie tętna i kurczliwości. Właściwości dodatkowe: brak obturacji oskrzeli przy stosowaniu dawek terapeutycznych, co może być korzystne u pacjentów z bezobjawowymi chorobami układu oddechowego; brak niekorzystnego wpływu na skład lipidów osocza.

Nadciśnienie tętnicze o nasileniu łagodnym do umiarkowanego; stabilna dławica piersiowa. Stosowany u dorosłych.

Droga podania: doustnie, raz na dobę, popijając szklanką wody. Przyjmowany najpóźniej pół godziny przed lub dwie godziny po posiłku; alternatywnie rano tuż po przebudzeniu. Biodostępność jest zaburzona przy jednoczesnym przyjmowaniu z pokarmem. Nadciśnienie: dawka początkowa od 100 mg do 200 mg raz na dobę. Przy niewystarczającej odpowiedzi klinicznej po 2–4 tygodniach można zwiększyć do 400 mg raz na dobę. Ciśnienie może obniżać się stopniowo, a osiągnięcie oczekiwanych wartości może zająć kilka tygodni. Stabilna dławica piersiowa: zalecana dawka dobowa 200 mg raz na dobę. W razie potrzeby po 2–4 tygodniach dawkę można zwiększyć do 400 mg na dobę. Odstawianie: u pacjentów z chorobami układu krążenia zaleca się stopniowe odstawianie przez 1–2 tygodnie; nagłe zaprzestanie może powodować zaburzenia serca, szczególnie w chorobie niedokrwiennej serca. Pacjenci w podeszłym wieku: dawkowanie jak u dorosłych. Dane są ograniczone i zaleca się ostrożność w tej grupie wiekowej. Niewydolność nerek: zwykle nie ma konieczności zmniejszania dawki w łagodnej niewydolności nerek. Przy klirensie kreatyniny 15–40 ml/min zalecana ostrożność, a dawkę należy zmniejszyć do 100 mg raz na dobę. Przeciwwskazany przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 15 ml/min. Niewydolność wątroby: dane są ograniczone, dlatego zalecana ostrożność i rozważenie zmniejszenia dawki w łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby. Przeciwwskazany w ostrej niewydolności wątroby. Dzieci i młodzież: stosowanie nie jest zalecane/wskazane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia - ciężka bradykardia (w spoczynku poniżej 45-50/min przed rozpoczęciem leczenia) - zespół chorego węzła zatokowego, w tym blok zatokowo-przedsionkowy - nieleczony guz chromochłonny nadnerczy (dopuszczalny wyłącznie po zablokowaniu receptorów alfa) - kwasica metaboliczna - niedociśnienie (ciśnienie skurczowe poniżej 100 mmHg) - późne stadium choroby zarostowej tętnic obwodowych (III i IV stopień wg Fontaine'a) - zespół Raynauda - niewyrównana niewydolność serca - wstrząs kardiogenny - ciężka niewydolność nerek z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min - ciężka niewydolność wątroby - ostra niewydolność wątroby - ciężka astma oskrzelowa, ostre napady astmy oskrzelowej - skurcz oskrzeli - przewlekła obturacyjna choroba płuc - dławica Prinzmetala - jednoczesne stosowanie teofiliny Ostrożnie: - przewlekła obturacyjna choroba dróg oddechowych, skurcz oskrzeli lub astma oskrzelowa – jedynie przy wyraźnych wskazaniach klinicznych, z największą ostrożnością pod kontrolą specjalisty - podeszły wiek – z uwagi na możliwe zaburzenia czynności wątroby i nerek - łagodne do umiarkowanego zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 15-40 ml/min może wymagać dostosowania dawki) - łagodna do umiarkowanej niewydolność wątroby (rozważyć zmniejszenie dawki) - niewydolność wieńcowa i choroba niedokrwienna serca – bez nagłego przerywania leczenia - właściwie leczona zastoinowa niewydolność serca, pod ścisłą kontrolą lekarza - dławica piersiowa z towarzyszącymi zaburzeniami krążenia obwodowego (chromanie przestankowe) - blok przedsionkowo-komorowy I stopnia - cukrzyca z niestabilnym stężeniem glukozy we krwi - nadczynność tarczycy (możliwe maskowanie objawów) - guz chromochłonny (dopiero po ustaleniu alfa-blokady) - łuszczyca w wywiadzie - reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (możliwe nasilenie reakcji na alergeny) - planowane znieczulenie ogólne, zwłaszcza eterem, cyklopropanem lub trichloroetylenem - jednoczesne stosowanie leków o wąskim indeksie terapeutycznym

Antagoniści wapnia: werapamil i diltiazem zmniejszają kurczliwość mięśnia sercowego oraz zwalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe, dlatego jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem nie jest zalecane, a u pacjentów z zaburzeniami serca takie połączenie jest przeciwwskazane. Przy zmianie terapii z werapamilu na celiprolol i odwrotnie zaleca się zachowanie przerwy między zakończeniem poprzedniej terapii a rozpoczęciem nowej; jednoczesne stosowanie może być wdrożone wyłącznie podczas monitorowania objawów klinicznych i zapisu EKG, a u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia obu leków nie należy stosować razem. Przeciwwskazane jest jednoczesne dożylne podawanie antagonistów wapnia typu werapamil lub diltiazem oraz leków przeciwarytmicznych (np. dyzopiramid, chinidyna, amiodaron), z uwagi na możliwość wystąpienia znacznego niedociśnienia i bloku przedsionkowo-komorowego. Odnotowano też doniesienia o zwiększonym ryzyku depresji przy równoczesnym podawaniu beta-adrenolityków i diltiazemu. Pochodne dihydropirydyny (nifedypina): skojarzenie może zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego, a u pacjentów z utajoną lub niewyrównaną niewydolnością serca może wystąpić niewydolność serca; w okresie po rozpoczęciu leczenia należy ściśle monitorować ciśnienie krwi. Leki przeciwarytmiczne: przy łącznym stosowaniu z lekami klasy I (dyzopiramid, chinidyna) i amiodaronem należy zachować ostrożność, gdyż czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego może ulec wydłużeniu i może nasilić się ujemny efekt inotropowy; dotyczy to leków przeciwarytmicznych klasy I i klasy III (amiodaron) – możliwe nasilenie zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego i upośledzenie kurczliwości mięśnia sercowego, wskazane monitorowanie EKG. Niektóre leki przeciwarytmiczne (dyzopiramid, chinidyna, amiodaron, sotalol) mogą wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, w związku z czym zaleca się monitorowanie EKG; w razie ich wystąpienia nie zaleca się podawania leków przeciwarytmicznych. Klonidyna: nagłe odstawienie klonidyny może nasilać wzrost ciśnienia „z odbicia”, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu beta-adrenolityk należy odstawić kilka dni przed przerwaniem klonidyny. Glikozydy naparstnicy: stosowane jednocześnie z beta-adrenolitykami mogą wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Ponadto łączne podawanie z risperydonem, alfa-metylodopą, guanfacyną, klonidyną lub glikozydami naparstnicy może powodować nadmierne zwolnienie rytmu serca lub wydłużenie przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leki znieczulające: mogą łagodzić odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego; przed znieczuleniem ogólnym należy poinformować anestezjologa, ponieważ interakcje mogą zmniejszać wydolność mięśnia sercowego. Zaleca się wybór leku znieczulającego o niewielkim ujemnym działaniu inotropowym. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: celiprolol może nasilać ich działanie hipoglikemizujące, co może wymagać dostosowania dawki, a beta-adrenolityki mogą maskować objawy tyreotoksykozy lub hipoglikemii, zwłaszcza tachykardię. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (ibuprofen, indometacyna): mogą osłabiać hipotensyjne działanie beta-adrenolityków. Inne leki hipotensyjne: celiprolol może nasilać działanie innych leków obniżających ciśnienie tętnicze; łączne stosowanie z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, barbituranami lub fenotiazynami może nasilać ortostatyczne działanie hipotensyjne (efekt addycyjny). Inhibitory MAO: istnieje teoretyczne ryzyko „nadciśnienia z odbicia” przy skojarzeniu z inhibitorami MAO i dużymi dawkami beta-adrenolityków, nawet kardioselektywnych; inhibitory MAO (np. fenelzyna) zwykle powodują niedociśnienie i mogą wzmacniać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych. Leki sympatykomimetyczne: jednoczesne podawanie adrenaliny, noradrenaliny lub innych sympatykomimetyków może wpływać na działanie beta-adrenolityków i zwiększać ciśnienie tętnicze. Floktafenina: w razie wstrząsu lub niedociśnienia wywołanego floktafeniną beta-adrenolityki mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwdziałających tym objawom. Fingolimod: może nasilać bradykardię i nie jest zalecany; jeśli łączne stosowanie uznano za konieczne, zaleca się monitorowanie na początku leczenia, przynajmniej przez noc. Meflochina: jednoczesne stosowanie może powodować bradykardię. Leki powodujące zahamowanie zatokowe: skojarzenie z innymi lekami wywołującymi zahamowanie zatokowe może prowadzić do jego wystąpienia. Interakcje farmakokinetyczne: celiprolol wchłania się z przewodu pokarmowego w sposób nieliniowy, a jego biodostępność zmniejsza się w obecności pożywienia. Biodostępność celiprololu obniżają również chlortalidon lub hydrochlorotiazyd oraz hydrochlorotiazyd i teofilina, co w razie potrzeby wymaga modyfikacji dawki. Ponadto celiprololu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących teofilinę. Interakcje z układem glikoproteiny P: celiprolol jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Leki hamujące P-gp (np. werapamil, erytromycyna, klarytromycyna, cyklosporyna, chinidyna, ketokonazol, itrakonazol) prawdopodobnie zwiększają jego stężenie w osoczu – łączne podanie 100 mg celiprololu z 200 mg itrakonazolu zwiększało AUC celiprololu o 80%, dlatego można rozważyć zmniejszenie dawki celiprololu. Z kolei leki indukujące P-gp (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego) mogą obniżać stężenie celiprololu w osoczu – łączne podanie 200 mg celiprololu i 600 mg ryfampicyny raz na dobę przez 5 dni zmniejszało AUC celiprololu o 40%, przy czym efekt może być większy po dłuższej terapii ryfampicyną i konieczna może być zmiana dawkowania przy rozpoczynaniu lub odstawianiu induktorów P-gp. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym: wpływu celiprololu na izoenzymy CYP450, inne enzymy metaboliczne i białka transportowe nie oceniano, więc potencjalnych interakcji nie da się przewidzieć; nie powinien być łączony z lekami, dla których zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej może mieć poważne następstwa, np. cyklosporyna, chinidyna, alfentanyl, astemizol, cisapryd, diergotamina, ergotamina, pimozyd, syrolimus, takrolimus, terfenadyna, digoksyna, lit, inhibitory reduktazy HMG-CoA, flekainid, leki przeciwpadaczkowe, teofilina i warfaryna.

Serce i krążenie: często kołatanie serca, bradykardia, znaczne zmniejszenie ciśnienia krwi, w tym podczas wstawania z pozycji leżącej (zaburzenia ortostatyczne); często skłonność do hipotensji, bradykardia, omdlenia, kołatanie serca, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowym, pogłębienie niewydolności serca. Rzadko zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, nasilenie niewydolności serca z obrzękiem obwodowym i (lub) duszność wysiłkowa, choroba Raynauda, nasilenie objawów u pacjentów z zaburzeniem krążenia obwodowego (chromanie przestankowe, u pacjentów z zespołem Raynauda); u podatnych pacjentów zaostrzenie istniejącego bloku przedsionkowo-komorowego. Bardzo rzadko u pacjentów z dławicą piersiową nie można wykluczyć nasilenia napadów; obserwowano nawet nasilenie dolegliwości u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego (jak chromanie przestankowe i choroba Raynauda). Częstość nieznana niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, zahamowanie zatokowe u predysponowanych pacjentów (np. u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z wcześniej występującą bradykardią, dysfunkcją węzła zatokowego lub blokiem przedsionkowo-komorowym). Układ nerwowy i zaburzenia psychiczne: często ból głowy oraz zawroty głowy, senność, koszmary senne oraz bezsenność (zaburzenia snu), drżenie oraz uczucie zimna w kończynach; wg innego źródła często, szczególnie na początku leczenia, zmęczenie, zawroty głowy, senność, ból głowy, splątanie, nerwowość, zwiększona potliwość, bezsenność, depresja, koszmary senne, psychozy lub omamy oraz parestezje i obniżona temperatura kończyn. Rzadko depresja oraz parestezja. Bardzo rzadko omamy, psychozy oraz splątanie. Częstość nieznana drżenia, uderzenia gorąca. Metabolizm: hipoglikemia, hiperglikemia; może ujawnić się utajona cukrzyca oraz nasilić się już istniejąca. Beta-adrenolityki mogą maskować objawy hipoglikemii oraz tyreotoksykozy (zwłaszcza tachykardię i drżenie). Ponadto może być zaburzony metabolizm tłuszczów; przy prawidłowym stężeniu cholesterolu całkowitego obserwowano obniżenie stężenia cholesterolu HDL i zwiększenie stężenia triglicerydów w osoczu. Długotrwała ścisła głodówka lub wysiłek fizyczny mogą prowadzić do stanów hipoglikemicznych; ostrzegawcze objawy hipoglikemii (tachykardia, drżenia) mogą być osłabione. Układ oddechowy: rzadko alergiczne zapalanie płuc, skurcz oskrzeli, zwłaszcza u pacjentów z astmą oskrzelową lub reakcjami astmatycznymi w wywiadzie; wg innego źródła rzadko również skurcz oskrzeli, duszność, astma, śródmiąższowe zapalenie płuc. U pacjentów ze skłonnością do reakcji bronchospastycznej (szczególnie z obturacyjną chorobą płuc) możliwy zwiększony opór dróg oddechowych i duszność. Przewód pokarmowy: często wymioty, nudności, ból żołądka, uczucie dyskomfortu; rzadko biegunka, zaparcie. Niezbyt często suchość w ustach; częstość nieznana ból żołądka. Wątroba: częstość nieznana zwiększenie aktywności aminotransferaz; wg innego źródła bardzo rzadko zwiększenie aktywności transaminaz (AlAT, AspAT) w surowicy. Skóra: rzadko objawy skórne (swędzenie, zaczerwienie, wysypka, świąd, pokrzywka, plamica); wg innego źródła często skórne reakcje uczuleniowe (zaczerwienienie, świąd, wysypka) i utrata włosów. Bardzo rzadko beta-adrenolityki mogą powodować wystąpienie objawów łuszczycy w pojedynczych przypadkach, nasilenie objawów choroby lub wystąpienie wysypki podobnej do łuszczycy. Mięśnie i tkanka łączna: często kurcze mięśni; rzadko osłabienie mięśni. Niezbyt często stan przypominający myasthenia gravis z osłabieniem mięśni i kurcze mięśni; bardzo rzadko pogłębienie się istniejącej miastenii. Bardzo rzadko obserwowano długotrwałą przewlekłą artropatię (zapalenie jedno- i wielostawowe); częstość nieznana objawy tocznia trzewnego (odwracalne). Narząd wzroku: bardzo rzadko zaburzenia widzenia, w tym zeskórnienie spojówek, suchość oka ze zmniejszonym wydzielaniem łez (należy wziąć to pod uwagę u pacjenta używającego szkieł kontaktowych); wg innego źródła niezbyt często suchość oka (ważne w przypadku używania szkieł kontaktowych), zapalenie spojówek, bardzo rzadko zaburzenia widzenia, zapalenie rogówki i spojówki, częstość nieznana suchość spojówek. Ucho: rzadko szum uszny; wg innego źródła bardzo rzadko osłabienie słuchu, dzwonienie w uszach. Krew: niezbyt często małopłytkowość lub plamica. Układ rozrodczy: rzadko zmniejszenie libido i impotencja (u mężczyzn); wg innego źródła bardzo rzadko zaburzenia popędu płciowego i potencji, częstość nieznana impotencja. Układ immunologiczny: rzadko dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych, chociaż znaczenie kliniczne nie jest wyjaśnione; pojedyncze i odwracalne przypadki tocznia; przeciwciała przeciwjądrowe wg innego źródła z częstością nieznaną. Ponadto ze strony receptorów beta2 opisywano drżenie i kołatanie serca związane z wewnętrzną aktywnością sympatykomimetyczną. Zaburzenia ogólne: często omdlenie.

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji ciężarnych na działanie celiprololu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję, powstawanie wad rozwojowych zarodka lub płodu, okres ciąży oraz okres około- i poporodowy. Celiprolol przenika przez łożysko. Wpływ na krążenie łożyskowe pozostaje niejasny – wpływ celiprololu na przepływ krwi w łożysku nie jest znany; natomiast leki beta-adrenolityczne zmniejszają przepływ przez łożysko, co może powodować dystrofię wewnątrzmaciczną, wewnątrzmaciczną śmierć płodu, niewczesny i przedwczesny poród. U płodu i noworodka możliwe działania niepożądane: zwłaszcza hipoglikemia, hipotensja, bradykardia, zaburzenia oddychania, ponadto może wystąpić zamartwica noworodków. Substancja może zalegać w organizmie noworodka – u dzieci matek leczonych beta-adrenolitykami w ciąży może pozostać przez wiele dni w organizmie i powodować powikłania sercowe i płucne u noworodków w okresie pourodzeniowym. Dopuszczalny jedynie po ocenie korzyści/ryzyka: celiprolol powinien być stosowany podczas ciąży jedynie po dokonaniu przez lekarza oceny stosunku korzyści do ryzyka; nie należy go stosować w okresie ciąży, chyba że jego zastosowanie jest konieczne. Ze względu na ryzyko okołoporodowe leczenie powinno być zakończone 48 do 72 godzin przed spodziewanym terminem porodu, a monitorowanie noworodka zalecane przez 3 do 5 dni po urodzeniu. Laktacja: przeciwwskazany – większość beta-adrenolityków przenika do mleka matki, dlatego przenikanie celiprololu do mleka jest możliwe. Stosowanie celiprololu u kobiet w okresie laktacji jest niewskazane, m.in. dlatego, że dostępne informacje na temat przenikania celiprololu do mleka kobiecego nie są wystarczające. Karmione niemowlę należy obserwować w kierunku wystąpienia objawów zablokowania receptorów beta-adrenergicznych.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; możliwość wystąpienia zawrotów głowy i uczucia zmęczenia. Bardzo rzadko także drżenie, ból głowy oraz niewyraźne widzenie. W razie wystąpienia tych objawów zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Związek hydrofilny, niewchłaniający się w całości z przewodu pokarmowego. Wchłanianie z przewodu pokarmowego przebiega nieliniowo – odsetek wchłoniętej dawki rośnie wraz ze zwiększaniem dawki. Biodostępność doustna zależy od dawki i wynosi 30–70%; po dawce 100 mg ok. 30%, a po dawce 400 mg wzrasta do 74%. Substrat glikoproteiny P, co ogranicza biodostępność przy niskich dawkach. Pokarm zmniejsza biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane po 2–4 h od podania doustnego. Nieznaczny efekt pierwszego przejścia. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 20–30%. Przenika przez łożysko; niska rozpuszczalność w tłuszczach. Metabolizm minimalny; wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Eliminacja przez nerki i z żółcią, przy udziale glikoproteiny P; po podaniu doustnym większość wydalana z kałem z powodu niecałkowitego wchłaniania. Po pojedynczej dawce doustnej 100 mg ok. 10% wydalane w postaci niezmienionej z moczem i ok. 84% z kałem. Całkowita eliminacja w ciągu 48 h, bez kumulacji w organizmie. Okres półtrwania w osoczu ok. 5–6 h, efekt farmakodynamiczny utrzymuje się przynajmniej 24 h. Niewydolność nerek: po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek 400 mg AUC było o 50% większe u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15–40 ml/min) niż u zdrowych ochotników. Nie stosować przy klirensie kreatyniny <15 ml/min. Przy klirensie 15–40 ml/min dawka 100–200 mg na dobę. Niewydolność wątroby: dane farmakokinetyczne ograniczone; nie można wykluczyć zmniejszonego wydzielania celiprololu z żółcią. Interakcje wpływające na wchłanianie: jednoczesne stosowanie chlortalidonu, hydrochlorotiazydu i teofiliny zmniejsza biodostępność celiprololu.