Cenobamat

Lek przeciwpadaczkowy; kod ATC N03AX25. Cenobamat – związek drobnocząsteczkowy o podwójnym mechanizmie działania. Działa jako pozytywny modulator allosteryczny podtypów jonotropowego receptora GABA-A, bez wiązania w miejscu wiązania benzodiazepin. Ponadto hamuje powtarzalne wyładowania neuronów przez nasilenie inaktywacji kanałów sodowych oraz hamowanie stałej składowej prądu kationów sodowych. Dokładny mechanizm efektu terapeutycznego w napadach ogniskowych pozostaje nieznany.

Leczenie wspomagające napadów ogniskowych, ulegających lub nieulegających wtórnemu uogólnieniu, u dorosłych z padaczką niedostatecznie kontrolowaną mimo wcześniejszego zastosowania co najmniej dwóch leków przeciwpadaczkowych.

Droga podania: doustna, raz na dobę. Przyjmowany raz na dobę o dowolnej, ale najlepiej stałej porze dnia. Można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletkę połyka się, popijając wodą. Tabletek nie można precyzyjnie dzielić (brak linii podziału); można je przyjmować w całości lub rozkruszyć – rozkruszoną tabletkę wolno zmieszać z wodą i podać doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Dorośli (napady ogniskowe w padaczce): dawka początkowa 12,5 mg/dobę, stopniowo zwiększana do docelowej 200 mg/dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć maksymalnie do 400 mg/dobę. Schemat dostosowywania dawki: 12,5 mg/dobę w tygodniach 1.–2.; 25 mg/dobę w tygodniach 3.–4.; 50 mg/dobę w tygodniach 5.–6.; 100 mg/dobę w tygodniach 7.–8.; 150 mg/dobę w tygodniach 9.–10.; dawka docelowa 200 mg/dobę od tygodni 11.–12. i kolejnych. Nie należy przyspieszać schemat zwiększania dawki ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych. Optymalizacja: u niektórych pacjentów bez optymalnej kontroli napadów korzystne bywają dawki powyżej 200 mg/dobę, zwiększane o 50 mg/dobę co dwa tygodnie, do maksymalnie 400 mg/dobę. Pominięcie dawki: należy jak najszybciej przyjąć pojedynczą pominiętą dawkę, chyba że do następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin. Przerwanie leczenia: zaleca się stopniowe odstawianie przez co najmniej dwa tygodnie w celu zminimalizowania ryzyka nawrotu napadów, chyba że ze względów bezpieczeństwa konieczne jest nagłe odstawienie. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): dobór dawki wymaga ostrożności, zwykle rozpoczynając od dolnej granicy zakresu, ze względu na częstsze zaburzenia czynności wątroby lub nerek, choroby współistniejące oraz możliwe interakcje przy polifarmakoterapii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rodzinny zespół krótkiego QT Ostrożnie: - ryzyko myśli i zachowań samobójczych u leczonych lekami przeciwpadaczkowymi - ryzyko zespołu DRESS, zwłaszcza przy rozpoczynaniu od wyższych dawek i szybkim zwiększaniu dawki, mogącego zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu - zwiększona aktywność enzymów wątrobowych oraz rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby z niewydolnością - zależne od dawki skrócenie odstępu QTcF - jednoczesne stosowanie z produktami skracającymi odstęp QT - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm i wpływ na enzymy: cenobamat może obniżać ekspozycję na leki metabolizowane głównie przez CYP3A4 i CYP2B6 oraz zwiększać ekspozycję na leki metabolizowane głównie przez CYP2C19. Po rozpoczęciu lub zakończeniu terapii bądź zmianie dawki ustalenie nowego poziomu aktywności enzymów może trwać do dwóch tygodni. Farmakodynamika – leki hamujące OUN: jednoczesne stosowanie z innymi środkami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (alkohol, barbiturany, benzodiazepiny) może nasilać ryzyko neurologicznych działań niepożądanych. Może być konieczne zmniejszenie dawek barbituranów i benzodiazepin zależnie od indywidualnej odpowiedzi. Leki przeciwpadaczkowe: z fenytoiną – bez konieczności korekty dawki cenobamatu, natomiast należy monitorować stężenie fenytoiny i ewentualnie je zmniejszyć; łączne podanie zwiększa ekspozycję na fenytoinę (Cmax o 67%, AUC o 84%) i nieznacznie obniża ekspozycję na cenobamat (Cmax o -27%, AUC o -28%). Z fenobarbitalem – bez korekty dawki cenobamatu, z monitorowaniem i ewentualną redukcją fenobarbitalu; ekspozycja na fenobarbital wzrasta (Cmax o 34%, AUC o 37%), bez istotnych zmian ekspozycji na cenobamat. Z klobazamem – bez korekty dawki cenobamatu, ale ze względu na możliwy wzrost ekspozycji na aktywny metabolit (N-demetyloklobazam), wynikający z indukcji CYP3A4 i inhibicji CYP2C19, może być konieczne zmniejszenie dawki klobazamu; klobazam nieznacznie zwiększa ekspozycję na cenobamat (o 24%). Z lamotryginą – zależne od dawki obniżenie stężenia lamotryginy (o -21%, -35% i -52% przy dawkach cenobamatu 100, 200 i 400 mg/dobę), bez wpływu na ekspozycję na cenobamat; w pojedynczych przypadkach dla uzyskania skuteczności mogą być konieczne większe dawki cenobamatu (200–400 mg/dobę). Z karbamazepiną – nie stwierdzono istotnych klinicznie spadków skuteczności; bez potrzeby korekty dawek; ekspozycja na karbamazepinę ulega nieznacznemu zmniejszeniu (Cmax o 23%, AUC o 24%), bez istotnej zmiany ekspozycji na cenobamat. Z kwasem walproinowym – bez korekty dawek; brak istotnych zmian ekspozycji na oba leki oraz brak klinicznie istotnego zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego. Z lakozamidem, lewetyracetamem i okskarbazepiną – bez korekty dawek; brak wzajemnego, klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. Inne leki: doustne środki antykoncepcyjne – cenobamat wykazuje zależną od dawki indukcję CYP3A4 (obniżenie ekspozycji na midazolam o 72% przy dawce 200 mg/dobę), przez co skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona; kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dodatkowe lub niehormonalne metody antykoncepcji. Substraty CYP3A4 – może być konieczne zwiększenie ich dawek; łączne podanie obniżało ekspozycję (AUC) na midazolam o 27% i 72% odpowiednio przy dawkach 100 i 200 mg/dobę. Substraty CYP2B6 – może być konieczne zwiększenie ich dawek; ekspozycja na bupropion malała (Cmax o 23%, AUC o 39%). Substraty CYP2C19 – może być konieczne zmniejszenie ich dawek; ekspozycja na omeprazol wzrastała (Cmax o 83%, AUC o 107%). Substraty transportera OAT3 – cenobamat hamuje OAT3, co może zwiększać ekspozycję na leki eliminowane tą drogą (np. baricytynib, cefaklor, empagliflozyna, penicylina G, sitagliptyna).

Najczęściej: senność, nieukładowe zawroty głowy, zmęczenie i ból głowy. Działania niepożądane ze strony układu nerwowego są zależne od dawki; dawka 400 mg była w większym stopniu związana z działaniami niepożądanymi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z klobazamem. Bardzo często: senność (senność, zmęczenie, uspokojenie polekowe, nadmierna senność), zaburzenia koordynacji i chodu (nieukładowe i układowe zawroty głowy, zaburzenia równowagi, ataksja, zaburzenia chodu, nieprawidłowa koordynacja), ból głowy. Często: stan splątania, drażliwość; dyzartria, oczopląs, afazja, zaburzenia pamięci; podwójne widzenie, niewyraźne widzenie; zaparcie, biegunka, nudności, wymioty, suchość w jamie ustnej; wysypka; podwyższona aktywność enzymów wątrobowych (zwiększenie aktywności ALT, AST, transaminaz, GGT, nieprawidłowa czynność wątroby). Niezbyt często: nadwrażliwość (nadwrażliwość na lek, obrzęk powiek); myśli samobójcze. Rzadko: osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS); uszkodzenie wątroby. DRESS: zgłoszono trzy przypadki zespołu DRESS w okresie dwóch do czterech tygodni od rozpoczęcia stosowania, gdy stosowano wysokie dawki początkowe (50 mg albo 100 mg raz na dobę) i dostosowywano dawkę co tydzień albo częściej. Przy rozpoczynaniu od dawki 12,5 mg/dobę i dostosowywaniu co dwa tygodnie nie zgłoszono żadnego przypadku zespołu DRESS. Do objawów należą zwykle: gorączka, wysypka z zajęciem innych układów narządów, powiększenie węzłów chłonnych, nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby i eozynofilia; wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka albo powiększenie węzłów chłonnych, mogą występować nawet mimo braku widocznej wysypki. Wątroba: zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny, a także przypadki niewydolności wątroby. W wielu przypadkach występowało to w kontekście terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi; w większości przypadków zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia skutkowało szybkim powrotem aktywności aminotransferaz do wartości prawidłowych. Nadwrażliwość: obserwowane reakcje sklasyfikowano jako łagodne albo umiarkowane. Działania najczęściej prowadzące do przerwania leczenia: ataksja, nieukładowe zawroty głowy, senność, oczopląs, układowe zawroty głowy i podwójne widzenie. Pacjenci w podeszłym wieku: dane dotyczące bezpieczeństwa nie wykazały dodatkowych zagrożeń u uczestników w podeszłym wieku (>65 lat w momencie włączenia).

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach: u szczurów cenobamat przenika przez łożysko; ponadto badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję w stężeniach niższych niż ekspozycja w warunkach klinicznych. Nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania cenobamatu. Kobiety w wieku rozrodczym: nie zalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie i do 4 tygodni po okresie leczenia. Przy jednoczesnym stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych: w trakcie leczenia oraz do 4 tygodni po jego zakończeniu należy stosować dodatkowe albo inne niehormonalne metody zapobiegania ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy cenobamat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na szczurach wykazano, że cenobamat przenika do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W okresie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: wpływ cenobamatu na płodność u ludzi jest nieznany. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające ze względu na ekspozycję poniżej dawek klinicznych.

Wpływ umiarkowany. Możliwa senność, zawroty głowy pochodzenia nieukładowego, zmęczenie, zaburzenia widzenia oraz inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego pogarszające sprawność psychofizyczną. Do czasu ustalenia indywidualnej reakcji odradza się prowadzenia pojazdów, obsługi złożonych maszyn i podejmowania innych czynności potencjalnie niebezpiecznych.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłaniany w wysokim stopniu – co najmniej 88% w oparciu o odzysk z moczu, mediana Tmax po podaniu na czczo pojedynczej dawki albo dawek wielokrotnych w zakresie 10–400 mg wynosi od jednej do czterech godzin. Posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu (800–1000 kcal, 50% tłuszczu) nie wpływa istotnie na szybkość i stopień wchłaniania. Postać pokruszona (tabletki zmieszane z wodą, doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy): ekspozycja porównywalna z całymi tabletkami (CI dla AUC i Cmax w granicach 80–125%); mediana Tmax dla pokruszonych tabletek 0,5 h. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) ok. 40–50 l; wiązanie z białkami osocza in vitro 60%, niezależnie od stężenia. Wiąże się głównie z albuminami ludzkimi. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowany; główny szlak to glukuronidacja przy udziale UGT2B7 i w mniejszym stopniu UGT2B4. Szlaki mniejsze – utlenianie przez CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6 oraz w mniejszym stopniu CYP2C19 i CYP3A4/5. Eliminacja: substancja i metabolity usuwane głównie z moczem; z kałem jedynie 5,2% dawki; ponad 50% dawki wydalane w ciągu 72 h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 50–60 h w zakresie leczniczym 100–400 mg/dobę; stan stacjonarny osiągany w ciągu 14 dni. Liniowość: Cmax rośnie proporcjonalnie do dawki po podaniu pojedynczym (5–750 mg) i wielokrotnym (50–500 mg/dobę); ekspozycja w stanie stacjonarnym (Cmax, AUC) proporcjonalna w zakresie terapeutycznym 100–400 mg, ale dawki <100 mg/dobę mogą być usuwane szybciej. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych (CLcr 60 do <90 ml/min) i umiarkowanych (CLcr 30 do <60 ml/min) AUC po dawce doustnej 200 mg 1,4–1,5-krotnie wyższe niż u zdrowych. Przy ciężkich zaburzeniach (CLcr <30 ml/min) AUC po dawce 100 mg bez istotnej zmiany względem zdrowych. Wpływu hemodializy na farmakokinetykę nie badano. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych i umiarkowanych AUC po dawce 200 mg odpowiednio 1,9- i 2,3-krotnie wyższe niż u zdrowych. Wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby nie badano. Inne grupy: brak różnic farmakokinetyki między mężczyznami a kobietami. Brak klinicznie istotnego wpływu pochodzenia etnicznego. Brak klinicznie istotnych różnic zależnych od wieku (18–77 lat). Masa ciała: w zakresie 54–112 kg ekspozycja obniża się o 45%, co nie jest uznawane za klinicznie istotne, jednak przy zmianie masy ciała o ≥30% względem wyjściowej może być konieczna korekta dawki.