Certolizumab

Lek immunosupresyjny; inhibitor czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα). Pegylowany fragment przeciwciała skierowanego przeciw czynnikowi martwicy nowotworów. Wykazuje duże powinowactwo do ludzkiego TNFα, wiążąc się z nim ze stałą dysocjacji (KD) równą 90 pM. TNFα stanowi kluczową cytokinę prozapalną o zasadniczej roli w procesach zapalnych. Działanie polega na wybiórczej neutralizacji TNFα (IC90 = 4 ng/ml dla hamowania ludzkiego TNFα w teście cytotoksyczności wobec komórek włókniakomięsaka mysiego linii L929 in vitro), bez neutralizacji limfotoksyny α (TNFβ). Neutralizuje zarówno błonową, jak i rozpuszczalną formę ludzkiego TNFα w sposób zależny od dawki. Inkubacja monocytów z certolizumabem powoduje zależne od dawki zahamowanie indukowanego lipopolisacharydem (LPS) wytwarzania TNFα i IL1β w ludzkich monocytach. Nie zawiera fragmentu krystalizującego (Fc) obecnego w kompletnych przeciwciałach, dlatego in vitro nie wiąże dopełniacza ani nie wywołuje cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. In vitro nie indukuje apoptozy w ludzkich monocytach lub limfocytach krwi obwodowej ani nie powoduje degranulacji neutrofili. Nie wiąże się z czynnikiem reumatoidalnym (RF), nie tworzy z nim kompleksów immunologicznych i nie podlega zależnemu od RF usuwaniu przez makrofagi in vitro.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS): w skojarzeniu z metotreksatem u dorosłych z czynnym RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, przy niewystarczającej odpowiedzi na leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh), w tym metotreksat; w monoterapii, gdy metotreksat jest źle tolerowany lub dalsze jego stosowanie niewskazane; w ciężkiej, czynnej i progresywnej postaci u dorosłych nieleczonych wcześniej metotreksatem ani innymi LMPCh. Osiowa spondyloartropatia – u dorosłych z czynną postacią o ciężkim nasileniu: zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK, radiograficzna osiowa spondyloartropatia) u dorosłych z czynną chorobą o ciężkim nasileniu i niewystarczającą odpowiedzią na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub ich nietolerancją; postać nieradiograficzna u dorosłych z ciężką osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych typowych dla ZZSK, ale z obiektywnymi objawami zapalenia (zwiększone CRP lub zmiany w MRI), przy niewystarczającej odpowiedzi na NLPZ lub ich nietolerancji. Łuszczycowe zapalenie stawów: w skojarzeniu z metotreksatem u dorosłych z czynną chorobą, przy niewystarczającej odpowiedzi na wcześniejsze LMPCh; w monoterapii, gdy metotreksat jest źle tolerowany lub dalsze jego stosowanie niewskazane. Łuszczyca plackowata: u dorosłych z postacią o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wymagających terapii systemowej. W skojarzeniu z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów ocenianego radiograficznie oraz poprawia stan czynnościowy.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu chorób stanowiących wskazania. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów posiadających doświadczenie w zakresie rozpoznawania i leczenia chorób, w których produkt jest wskazany. Droga podania: wyłącznie podskórnie. Podawanie wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, całą zawartość ampułkostrzykawki (1 ml); miejsca odpowiednie do wstrzyknięcia to udo lub brzuch. Dawka nasycająca (dorośli) – reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, osiowa spondyloartropatia, łuszczyca plackowata: zalecana dawka początkowa u dorosłych wynosi 400 mg (jako 2 wstrzyknięcia podskórne po 200 mg) w tygodniach 0., 2. i 4. Dawka podtrzymująca – reumatoidalne zapalenie stawów: po dawce początkowej zalecana dawka podtrzymująca u dorosłych wynosi 200 mg co 2 tygodnie. Po potwierdzeniu odpowiedzi klinicznej można rozważyć alternatywną dawkę podtrzymującą 400 mg co 4 tygodnie. Osiowa spondyloartropatia: po dawce początkowej zalecana dawka podtrzymująca u dorosłych wynosi 200 mg co 2 tygodnie lub 400 mg co 4 tygodnie. Po co najmniej roku leczenia u pacjentów z utrzymującą się remisją można rozważyć obniżenie dawki podtrzymującej do 200 mg co cztery tygodnie. Łuszczycowe zapalenie stawów: po dawce początkowej zalecana dawka podtrzymująca u dorosłych wynosi 200 mg co 2 tygodnie. Po potwierdzeniu odpowiedzi klinicznej można rozważyć alternatywną dawkę podtrzymującą 400 mg co 4 tygodnie. W ww. wskazaniach: odpowiedź kliniczna zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia; należy starannie rozważyć kontynuowanie leczenia u pacjentów, u których w ciągu pierwszych 12 tygodni nie uzyskano korzyści terapeutycznej. Łuszczyca plackowata: po dawce początkowej dawka podtrzymująca u dorosłych wynosi 200 mg co 2 tygodnie. Można rozważyć dawkę 400 mg co 2 tygodnie u pacjentów niewykazujących wystarczającej odpowiedzi. Odpowiedź kliniczna zwykle w ciągu 16 tygodni; należy starannie rozważyć kontynuowanie leczenia u pacjentów, u których w ciągu pierwszych 16 tygodni nie uzyskano korzyści terapeutycznej. Część pacjentów z wstępnie częściową odpowiedzią może uzyskać dalszą poprawę przy kontynuacji terapii powyżej 16 tygodni. Skojarzenie z metotreksatem: w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów, jeżeli właściwe, należy kontynuować podawanie metotreksatu. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę należy przyjąć tak szybko, jak tylko pacjent sobie o niej przypomni, a następnie kontynuować zgodnie z zaleconym schematem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia, w tym posocznica i zakażenia oportunistyczne - umiarkowana lub ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) Ostrożnie: - łagodna niewydolność serca (klasa I/II wg NYHA) - nawracające lub oportunistyczne zakażenia w wywiadzie oraz stany predysponujące do zakażeń, w tym jednoczesne leczenie immunosupresyjne - przewlekłe nosicielstwo wirusa zapalenia wątroby typu B (ryzyko reaktywacji HBV) - nowotwór złośliwy w wywiadzie lub rozwijający się w trakcie leczenia - przewlekła obturacyjna choroba płuc oraz nałogowe palenie tytoniu (zwiększone ryzyko nowotworu) - potwierdzone, istotne nieprawidłowości hematologiczne - choroby demielinizacyjne, w tym stwardnienie rozsiane, występujące wcześniej lub niedawno ujawnione - ciężkie reakcje nadwrażliwości na inny antagonistę TNF w wywiadzie - wrażliwość na naturalny lateks - jednoczesne stosowanie żywych szczepionek - skojarzenie z anakinrą lub abataceptem - podeszły wiek (≥ 65 lat) z uwagi na zwiększone ryzyko zakażeń

Nie zaleca się stosowania certolizumabu pegol w skojarzeniu z anakinrą oraz abataceptem. Bez istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne: jednoczesne leczenie metotreksatem, kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwbólowymi nie wykazało wpływu na farmakokinetykę certolizumabu pegol. Odwrotnie również – jednoczesne stosowanie certolizumabu pegol i metotreksatu nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metotreksatu.

Profil bezpieczeństwa zdominowany przez zakażenia – najczęściej dotyczą zakażeń i zarażeń pasożytniczych. Do często obserwowanych należą zakażenia bakteryjne (w tym ropień przewodu pokarmowego), zakażenia wirusowe (w tym zakażenia wirusem półpaśca, wirusem brodawczaka, wirusem grypy); niezbyt często posocznica (w tym niewydolność wielonarządowa, wstrząs septyczny), gruźlica (w tym gruźlica prosówkowa, rozsiana i pozapłucna), zakażenia grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne). Wśród ciężkich zakażeń notowano zapalenie płuc, gruźlicę; do ciężkich zakażeń należały także inwazyjne zakażenia oportunistyczne (np. pneumocystoza, grzybicze zapalenie przełyku, nokardioza i półpasiec rozsiany). Nowotwory: niezbyt często nowotwory krwi i układu chłonnego (włączając chłoniaki i białaczki), guzy narządów miąższowych, raki skóry nie będące czerniakiem, zmiany przedrakowe (w tym leukoplakia jamy ustnej, znamiona barwnikowe), guzy łagodne i torbiele (w tym brodawczaki skórne); rzadko nowotwory żołądka i jelit, czerniak złośliwy; z częstością nieznaną rak z komórek Merkela, mięsak Kaposiego. Zaburzenia krwi: często zaburzenia przebiegające z eozynofilią, leukopenia (w tym neutropenia, limfopenia); niezbyt często niedokrwistość, limfadenopatia, małopłytkowość, trombocytoza; rzadko pancytopenia, splenomegalia, erytrocytoza, nieprawidłowa morfologia krwinek białych. Zaburzenia immunologiczne: niezbyt często zapalenia naczyń, toczeń rumieniowaty, nadwrażliwość na leki (w tym wstrząs anafilaktyczny), zaburzenia alergiczne, dodatnie wyniki oznaczeń autoprzeciwciał; rzadko obrzęk naczynioruchowy, sarkoidoza, choroba posurowicza, zapalenie tkanki podskórnej (w tym rumień guzowaty), nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego. Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko zaburzenia tarczycy. Zaburzenia metaboliczne: niezbyt często zachwianie równowagi elektrolitowej, dyslipidemia, zaburzenia łaknienia, zmiany masy ciała; rzadko hemosyderoza. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często lęk i zaburzenia nastroju (w tym objawy towarzyszące); rzadko próba samobójcza, majaczenie, osłabienie sprawności intelektualnej. Zaburzenia układu nerwowego: często bóle głowy (w tym migrena), zaburzenia czucia; niezbyt często neuropatie obwodowe, zawroty głowy, drżenie mięśniowe; rzadko drgawki, zapalenie nerwu czaszkowego, zaburzenia koordynacji ruchów lub równowagi; z częstością nieznaną stwardnienie rozsiane, zespół Guillain-Barré. Zaburzenia oka: niezbyt często zaburzenia widzenia (w tym zmniejszenie widzenia), zapalenia oka i powieki, zaburzenia łzawienia. Zaburzenia ucha: niezbyt często szum w uszach, zawroty głowy pochodzenia obwodowego. Zaburzenia serca: niezbyt często kardiomiopatie (w tym niewydolność serca), niedokrwienie związane z chorobami tętnic wieńcowych, zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), kołatanie serca; rzadko zapalenie osierdzia, blok przedsionkowokomorowy. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie tętnicze; niezbyt często krwotok lub krwawienie (o dowolnej lokalizacji), nadkrzepliwość (w tym zakrzepowe zapalenie żył, zator tętnicy płucnej), omdlenia, obrzęki (w tym obwodowe, twarzy), siniaki (w tym krwiaki, wybroczyny); rzadko udar mózgu, stwardnienie tętnic, zjawisko Raynauda, sinica marmurkowata, teleangiektazje. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często astma i objawy pokrewne, wysięk opłucnowy i objawy towarzyszące, przekrwienie i zapalenie dróg oddechowych, kaszel; rzadko śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: często nudności; niezbyt często wodobrzusze, owrzodzenie i perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie żołądka i jelit (o dowolnej lokalizacji), zapalenie jamy ustnej, niestrawność, rozdęcie brzucha, suchość w jamie ustnej i gardłowej; rzadko odynofagia, wzmożona motoryka. Zaburzenia wątroby: często zapalenie wątroby (w tym zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych); niezbyt często hepatopatia (w tym marskość wątroby), cholestaza, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; rzadko kamica żółciowa. Zaburzenia skóry: często wysypka; niezbyt często łysienie, wystąpienie łuszczycy lub nasilenie objawów łuszczycy (w tym łuszczyca krostkowa dłoni) i zaburzenia pokrewne, zapalenie skóry i egzema, zaburzenie gruczołów potowych, owrzodzenia skórne, nadwrażliwość na światło, trądzik, przebarwienia skóry, suchość skóry, zaburzenia paznokci i łożyska paznokcia; rzadko złuszczanie skóry, choroby pęcherzowe, zaburzenia struktury włosów, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, reakcje liszajowate. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często zaburzenia mięśniowe, zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często zaburzenia czynności nerek, obecność krwi w moczu, zaburzenia pęcherza moczowego i cewki moczowej; rzadko nefropatia (w tym zapalenie nerek). Zaburzenia układu rozrodczego: niezbyt często zaburzenia miesiączkowania i nieprawidłowe krwawienia maciczne (w tym brak miesiączki), zaburzenia piersi; rzadko dysfunkcje płciowe. Zaburzenia ogólne i miejsce podania: często gorączka, ból (o dowolnej lokalizacji), osłabienie, świąd (o dowolnej lokalizacji), reakcje w miejscu wstrzyknięcia; niezbyt często dreszcze, stany grypopodobne, zmienione odczuwanie temperatury otoczenia, poty nocne, nagłe zaczerwienienie twarzy z uczuciem gorąca; rzadko przetoki (o dowolnej lokalizacji). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, swędzenie, krwiak, ból, obrzęk lub wylew podskórny. Badania diagnostyczne: niezbyt często zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, wydłużenie czasu krzepnięcia; rzadko zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi. Ponadto niezbyt często uszkodzenia skóry, zaburzenia gojenia. W innych wskazaniach niezbyt często obserwowano zwężenie i niedrożność przewodu pokarmowego, pogorszenie ogólnego stanu fizycznego pacjenta, poronienie samoistne i azoospermię. W zakresie autoimmunizacji odnotowano częstsze pojawianie się dodatnich mian ANA oraz dodatnich mian przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA, a przypadki zespołu toczniopodobnego zgłaszano rzadko. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej było częstsze u pacjentów z osiową spondyloartropatią (axSpA) w porównaniu z pacjentami z RZS, przeważnie łagodne lub umiarkowane i przemijające, a jego znaczenie kliniczne było nieznane.

Ciąża: dopuszczalny tylko gdy jest to klinicznie uzasadnione; stosowanie w ciąży można rozważyć jedynie, gdy jest to klinicznie konieczne, bez potrzeby dostosowania dawki. Obszerne dane kliniczne – ponad 1500 kobiet w ciąży eksponowanych w pierwszym trymestrze, z prospektywnie zgłaszanych ciąż o znanym przebiegu, nie wskazują na wady rozwojowe ani toksyczność wobec płodu/noworodka. W badaniu obserwacyjnym OTIS odsetek poważnych wad wrodzonych u żywo urodzonych noworodków matek leczonych co najmniej w pierwszym trymestrze wynosił 11,4% (15/132) vs 6,3% (8/126) u nieleczonych kobiet z tymi samymi chorobami (ryzyko względne 1,85; 95% CI 0,74–4,60); nie stwierdzono wzorca występowania dużych ani małych wad. Nie było wyraźnych różnic w liczbie poronień, ciężkich lub oportunistycznych zakażeń, hospitalizacji ani niepożądanych reakcji na szczepienia u dzieci obserwowanych do 5. roku życia. Ekspozycja płodowa minimalna – badania przedkliniczne wskazują na mały lub znikomy transport łożyskowy homologu fragmentu Fab certolizumabu pegol (pozbawionego fragmentu Fc). Potwierdzają to pomiary u ludzi: stężenia w osoczu 14 noworodków były poniżej granicy oznaczalności w 13 próbkach, z jedną wartością 0,042 µg/ml (stosunek stężenia noworodek/matka 0,09%), a w 4. i 8. tygodniu życia wszystkie stężenia u niemowląt były poniżej granicy oznaczalności. Znaczenie kliniczne niskich stężeń u noworodków nie jest znane. Z uwagi na mechanizm – hamowanie TNFα podczas ciąży może zaburzać prawidłową odpowiedź immunologiczną noworodka. Szczepienia niemowląt: zaleca się odczekanie co najmniej 5 miesięcy od ostatniej dawki przyjętej przez matkę w ciąży przed podaniem dziecku żywych lub atenuowanych szczepionek (np. BCG), chyba że korzyści z uodpornienia wyraźnie przewyższają teoretyczne ryzyko. Dane ze zwierząt: badania z zastosowaniem szczurzego przeciwciała przeciw TNFα nie wykazały wpływu na płodność ani uszkodzeń płodu, jednak są niewystarczające do oceny toksyczności reprodukcyjnej u ludzi. Kobiety w wieku rozrodczym: należy rozważyć odpowiednią antykoncepcję; w razie odstawienia celem eliminacji z organizmu przed poczęciem antykoncepcję kontynuuje się przez 5 miesięcy po ostatniej dawce. Laktacja: dozwolony – dopuszczony – może być stosowany w okresie karmienia piersią. W badaniu z udziałem 17 kobiet karmiących obserwowano minimalny transport z osocza do mleka; odsetek dawki matki przenikający do organizmu noworodka w ciągu 24 godzin szacowano na 0,04–0,30%. Dodatkowo jako białko rozkładane w przewodzie pokarmowym po podaniu doustnym cechuje się przewidywalnie bardzo małą bezwzględną biodostępnością u niemowląt karmionych piersią. Płodność: u gryzoni obserwowano wpływ na ruchliwość plemników oraz tendencję do zmniejszenia ich liczby, bez widocznego wpływu na płodność. W badaniu klinicznym u 20 zdrowych mężczyzn po pojedynczej dawce podskórnej 400 mg, w 14-tygodniowej obserwacji nie stwierdzono wpływu na parametry jakości nasienia względem placebo.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zawroty głowy (w tym pochodzenia obwodowego), zaburzenia widzenia oraz uczucie zmęczenia.

Struktura i eliminacja: fragment przeciwciała Fab' sprzężony z PEG; pegylacja wydłuża okres półtrwania końcowej fazy eliminacji Fab' do wartości porównywalnych z okresem półtrwania kompletnej cząsteczki przeciwciała. Kowalentne przyłączenie polimerów polietylenoglikolowych opóźnia wydalanie cząstek z krążenia poprzez zmniejszony klirens nerkowy, zmniejszoną proteolizę i zmniejszoną immunogenność. Fragment Fab' składa się z białek i w procesie proteolizy ulega rozkładowi do peptydów i aminokwasów. Odłączona cząsteczka PEG jest szybko usuwana z osocza i w nieznanym stopniu wydalana przez nerki. Okres półtrwania: t½ końcowej fazy eliminacji ok. 14 dni dla wszystkich badanych dawek. Wchłanianie i dystrybucja (podanie podskórne): maksymalne stężenia w osoczu pomiędzy 54. a 171. godziną od wstrzyknięcia. Biodostępność po podaniu podskórnym w porównaniu z dożylnym ok. 80% (76–88%). Stężenia w osoczu w przybliżeniu proporcjonalne do dawki. Pozorna objętość dystrybucji (V/F) w reumatoidalnym zapaleniu stawów ok. 8,01 l, w łuszczycy plackowatej ok. 4,71 l. Klirens: po podaniu podskórnym ok. 21,0 ml/h w reumatoidalnym zapaleniu stawów (zmienność osobnicza 30,8% CV, między dawkami 22,0%). U chorych na łuszczycę ok. 14 ml/h (zmienność osobnicza 22,2% CV). Obecność przeciwciał przeciwko certolizumabowi pegol powodowała ok. trzykrotny wzrost klirensu. Masa ciała: w porównaniu z osobą o masie 70 kg klirens u chorych z RZS o masie 40 kg jest mniejszy o 29%, a o masie 120 kg większy o 38%. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę certolizumabu pegol ani frakcji PEG; analiza populacyjna u osób z lekko zaburzoną czynnością nerek nie wykazała wpływu na klirens kreatyniny. Z uwagi na niewystarczające dane nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania w zaburzeniach o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Farmakokinetyka frakcji PEG prawdopodobnie zależy od czynności nerek, ale nie była oceniana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę. Podeszły wiek: nie zaobserwowano zależności od wieku w analizie populacyjnej ani w reumatoidalnym zapaleniu stawów, ani u dorosłych z łuszczycą plackowatą. Płeć i masa ciała: płeć nie miała wpływu na farmakokinetykę; ponieważ klirens zmniejsza się przy mniejszej masie ciała, u kobiet całkowity wpływ certolizumabu pegol na organizm może być większy. Ciąża (ekspozycja): mediana ogólnoustrojowej ekspozycji jest o 22% (AUC) i 36% (Cmin) mniejsza w trakcie ciąży, z największym zmniejszeniem w trzecim trymestrze, w porównaniu z okresem po porodzie lub osobami niebędącymi w ciąży. Stężenia w osoczu mniejsze w czasie ciąży nadal mieściły się w zakresie obserwowanym u niebędących w ciąży dorosłych z łuszczycą, axSpA i reumatoidalnym zapaleniem stawów.