Cerytynib

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), kod ATC: L01ED02. Cerytynib – doustny, wysoce selektywny i silny inhibitor ALK. Hamuje autofosforylację ALK, fosforylację białek sygnałowych położonych niżej w kaskadzie sygnałowej przebiegającą za pośrednictwem ALK oraz proliferację zależnych od ALK komórek rakowych in vitro i in vivo. Podłoże molekularne: translokacja ALK determinuje ekspresję powstałych w jej wyniku białek fuzyjnych i w konsekwencji aberrację szlaku sygnałowego ALK w NDRP. W większości przypadków NDRP partnerem dla ALK w translokacji jest białko EML4; powstaje białko fuzyjne EML4-ALK zawierające domenę kinazy proteinowej ALK połączoną z N-terminalną częścią EML4. W modelach przedklinicznych wykazano skuteczność cerytynibu przeciwko aktywności EML4-ALK w linii komórkowej NDRP (H2228), z zahamowaniem proliferacji komórek in vitro oraz regresją guzów w obcogatunkowych przeszczepach z komórek H2228 u myszy i szczurów.

Monoterapia w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych z ALK-dodatnim (ALK – kinaza chłoniaka anaplastycznego), zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Monoterapia u dorosłych z ALK-dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), wcześniej leczonych kryzotynibem.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić obecność ALK-dodatniego NDRP. Rozpoznanie powinno opierać się na dokładnym, zwalidowanym teście na obecność ALK, wykonanym w laboratorium o udokumentowanych kompetencjach w prowadzeniu testów daną techniką. Dorośli: zalecana i zarazem maksymalna dawka wynosi 450 mg doustnie raz na dobę, z pożywieniem, o tej samej porze każdego dnia. Leczenie kontynuuje się tak długo, jak długo obserwuje się korzyść kliniczną. Pominięcie/wymioty: pominiętą dawkę przyjmuje się, chyba że do kolejnej pozostaje mniej niż 12 godzin. W razie wymiotów nie przyjmuje się dawki dodatkowej, lecz kolejną o wyznaczonej porze. Sposób podania: postać doustna, raz na dobę z pożywieniem, o tej samej porze każdego dnia. Przyjmowanie z pożywieniem jest istotne dla uzyskania właściwej ekspozycji; posiłek może być lekki lub pełny. Połyka się w całości, popijając wodą; nie żuć ani nie kruszyć. Modyfikacja dawki: w zależności od tolerancji może być konieczne czasowe przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki; dawkę zmniejsza się stopniowo, o 150 mg na dobę. Leczenie należy przerwać u pacjentów nietolerujących dawki 150 mg na dobę przyjmowanej z pożywieniem. Postępowanie przy wybranych działaniach niepożądanych (redukcja o 150 mg po wznowieniu): - Ciężkie lub nietolerowane nudności, wymioty lub biegunka pomimo optymalnego leczenia przeciwwymiotnego lub przeciwbiegunkowego – wstrzymać do poprawy, następnie wznowić dawką mniejszą o 150 mg. - Wzrost AlAT lub AspAT >5-krotności GGN przy bilirubinie całkowitej ≤2-krotności GGN – wstrzymać do powrotu do wartości wyjściowych lub ≤3-krotności GGN, potem wznowić dawką mniejszą o 150 mg. - Wzrost AlAT lub AspAT >3-krotności GGN z jednoczesnym wzrostem bilirubiny >2-krotności GGN (bez cholestazy lub hemolizy) – trwałe przerwanie. - Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc związane z leczeniem, jakiegokolwiek stopnia – trwałe przerwanie. - QTc >500 ms w co najmniej 2 oddzielnych badaniach EKG – wstrzymać do powrotu do wartości wyjściowych lub QTc ≤480 ms, skorygować elektrolity, wznowić dawką mniejszą o 150 mg. - QTc >500 ms lub zmiana QTc >60 ms wobec wartości wyjściowej z torsade de pointes, polimorficznym częstoskurczem komorowym lub objawami poważnej niemiarowości – trwałe przerwanie. - Bradykardia (częstość akcji serca <60/min): objawowa, klinicznie istotna – wstrzymać do ustąpienia objawów (stopień ≤1) lub do częstości ≥60/min, ocenić jednocześnie przyjmowane leki mogące wywoływać bradykardię oraz leki przeciwnadciśnieniowe; po odstawieniu lub dostosowaniu dawki leku sprawczego wznowić w poprzedniej dawce, a gdy leku sprawczego nie ustalono lub nie zmieniono – wznowić w dawce mniejszej o 150 mg. Bradykardia zagrażająca życiu – gdy leku sprawczego nie ustalono, trwałe przerwanie; po jego odstawieniu lub dostosowaniu wznowić w dawce mniejszej o 150 mg z częstym monitorowaniem. - Utrzymująca się hiperglikemia >250 mg/dl mimo optymalnego leczenia hipoglikemizującego – wstrzymać do uzyskania kontroli, wznowić dawką mniejszą o 150 mg; przy braku wystarczającej kontroli – trwałe przerwanie. - Wzrost aktywności lipazy lub amylazy – wstrzymać do powrotu, wznowić dawką mniejszą o 150 mg. Silne inhibitory CYP3A: należy unikać jednoczesnego stosowania; gdy jest to nieuniknione, dawkę zmniejsza się o około jedną trzecią (dawka niepotwierdzona klinicznie), w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności 150 mg, z uważnym monitorowaniem bezpieczeństwa. Po zakończeniu podawania inhibitora wznawia się dawkę stosowaną przed jego wprowadzeniem. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki w stopniu łagodnym do umiarkowanego; ostrożnie w ciężkich zaburzeniach z uwagi na brak doświadczenia. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; w ciężkich zaburzeniach dawkę zmniejsza się o około jedną trzecią, w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności 150 mg, z zachowaniem szczególnej ostrożności. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów ≥65 lat nie ma konieczności dostosowania dawki; brak danych powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności do 18. roku życia – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, wymagające dostosowania dawki - ryzyko pogorszenia encefalopatii wątrobowej - ryzyko wzrostu aktywności AlAT do stopnia 3. lub 4. - ryzyko ciężkiej, zagrażającej życiu lub śmiertelnej śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc - wrodzony zespół wydłużonego QT - współistniejąca bradykardia (częstość akcji serca poniżej 60 bpm) - wydłużenie QTc w wywiadzie lub skłonność do wydłużenia QTc - jednoczesne stosowanie leków antyarytmicznych lub innych wydłużających odstęp QT - istotna współistniejąca choroba serca i (lub) zaburzenia elektrolitowe - jednoczesne stosowanie leków wywołujących bradykardię (beta-adrenolityki, niedihydropirydynowe blokery kanału wapniowego, klonidyna, digoksyna) - ryzyko hiperglikemii, większe u pacjentów z cukrzycą i (lub) stosujących jednocześnie steroidy - ryzyko wzrostu aktywności lipazy i (lub) amylazy oraz zapalenia trzustki - ryzyko biegunki, nudności i wymiotów

Substancje zwiększające ekspozycję na cerytynib: silne inhibitory CYP3A – ketokonazol (silny inhibitor CYP3A/P-gp) zwiększał AUCinf cerytynibu 2,9-krotnie, a Cmax 1,2-krotnie; należy unikać ich jednoczesnego podawania. Gdy skojarzenie z silnym inhibitorem CYP3A (m.in. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon) jest nieuniknione, dawkę cerytynibu zmniejsza się o ok. jedną trzecią, zaokrąglając do najbliższej wielokrotności 150 mg, a po odstawieniu inhibitora wraca do dawki sprzed skojarzenia. Ponadto grejpfrut i sok grejpfrutowy mogą hamować CYP3A w ścianie jelita i zwiększać biodostępność cerytynibu. Cerytynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp), a jednoczesne podawanie z inhibitorami P-gp może zwiększać jego stężenie – wymagana ostrożność i uważne monitorowanie działań niepożądanych. Substancje zmniejszające ekspozycję na cerytynib: silne induktory CYP3A/P-gp – ryfampicyna (silny induktor CYP3A/P-gp) zmniejszała AUCinf cerytynibu o 70%, a Cmax o 44%. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, m.in. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny oraz ziela dziurawca (Hypericum perforatum); ostrożnie także z induktorami P-gp. Leki wpływające na pH żołądka: cerytynib ma rozpuszczalność zależną od pH i in vitro słabo się rozpuszcza wraz ze wzrostem pH. Leki zmniejszające stężenie kwasu (inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające) mogą zmniejszać jego biodostępność. Esomeprazol 40 mg/d przez 6 dni zmniejszał AUC cerytynibu o 76%, a Cmax o 79%, choć w praktyce klinicznej wpływ inhibitora pompy protonowej wydaje się mniej wyraźny. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami pompy protonowej. Ryzyko istotnego zmniejszenia biodostępności jest prawdopodobnie mniejsze, gdy antagonistę receptora H2 poda się 10 h przed i 2 h po dawce cerytynibu, a lek zobojętniający – 2 h przed i 2 h po dawce. Wpływ cerytynibu na inne leki: jest in vivo silnym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenia leków metabolizowanych przez CYP3A. Po 3 tyg. podawania cerytynibu AUCinf midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A) wzrastało 5,4-krotnie. Należy unikać skojarzeń z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (m.in. alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, kwetiapina, chinidyna, lowastatyna, symwastatyna, sildenafil, midazolam, triazolam, takrolimus, alfentanyl, syrolimus); w miarę możliwości stosować alternatywy mniej wrażliwe na zahamowanie CYP3A4. Jeśli to nieuniknione, rozważyć zmniejszenie dawki tych substratów. Cerytynib jest też in vivo słabym inhibitorem CYP2C9 – po 3 tyg. podawania AUCinf S-warfaryny wzrastało o 54%. Należy unikać skojarzeń z substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. fenytoina, warfaryna); przy koniecznym podawaniu warfaryny rozważyć częstsze monitorowanie INR. Cerytynib hamuje także CYP2A6 i CYP2E1 w istotnych klinicznie stężeniach i może zwiększać stężenia ich substratów – konieczna ostrożność i monitorowanie. Skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. Białka nośnikowe: przewiduje się hamowanie jelitowej P-gp i BCRP, przez co cerytynib może zwiększać stężenia leków transportowanych przez te białka. Ostrożnie z substratami BCRP (np. rozuwastatyna, topotekan, sulfasalazyna) i substratami P-gp (digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), z monitorowaniem działań niepożądanych. Interakcje farmakodynamiczne: cerytynib wydłuża odstęp QT, dlatego wymaga ostrożności u chorych z ryzykiem wydłużenia QT oraz przy leczeniu antyarytmikami klasy I (chinidyna, prokainamid, dyzopiramid) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) i innymi lekami wydłużającymi QT – domperydonem, droperydolem, chlorochiną, halofantryną, klarytromycyną, haloperydolem, metadonem, cisaprydem, moksyfloksacyną; w takich skojarzeniach wskazane jest monitorowanie odstępu QT. Pokarm: cerytynib przyjmuje się z pożywieniem, które zwiększa jego biodostępność.

Bardzo często: niedokrwistość; zmniejszony apetyt; zaparcie; zaburzenia przełyku (niestrawność, refluks żołądkowo-przełykowy, dysfagia); wysypka (w tym trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka grudkowo-plamkowa); uczucie zmęczenia i osłabienie; nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby (wzrost aktywności AlAT, AspAT, GGTP, fosfatazy zasadowej oraz stężenia bilirubiny); zmniejszenie masy ciała; wzrost stężenia kreatyniny we krwi. Ze strony układu pokarmowego bardzo często ból w jamie brzusznej (także w nadbrzuszu, dyskomfort brzuszny). Biegunka, nudności i wymioty także bardzo często – biegunka 59,3%, nudności 42,6%, wymioty 38,0%; u 1,9% zdarzenia stopnia 3. (dane z dawki 450 mg z pożywieniem). Często: hiperglikemia; hipofosfatemia; zaburzenia widzenia (upośledzenie i nieostre widzenie, błyski, zmętnienia w ciele szklistym, zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia akomodacji, starczowzroczność); zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy); bradykardia, w tym zatokowa; zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc; nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby (nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia); hepatotoksyczność (polekowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby); niewydolność nerek (ostre uszkodzenie nerek); zaburzenia czynności nerek (azotemia); wydłużenie odstępu QT w EKG; wzrost aktywności lipazy i amylazy. Niezbyt często: zapalenie trzustki. Hepatotoksyczność: u mniej niż 1% pacjentów obserwowano jednoczesne zwiększenie AlAT lub AspAT >3×GGN oraz bilirubiny całkowitej >2×GGN przy braku wzrostu fosfatazy alkalicznej. Wzrost aktywności AlAT do stopnia 3. lub 4. wystąpił u 25% pacjentów. Postępowanie w przypadku hepatotoksyczności obejmowało przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki u 40,6% pacjentów, a u 1% konieczne było trwałe przerwanie leczenia. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: najczęściej zgłaszano nudności, biegunkę i wymioty. Przy dawce 450 mg z pożywieniem zdarzenia te były na ogół stopnia 1. (52,8%) i stopnia 2. (22,2%), a zdarzenia stopnia 3. w postaci biegunki i wymiotów zgłoszono u dwóch pacjentów (1,9%). Przy dawce 750 mg na czczo ich częstość była większa (biegunka 80,0%, nudności 60,0%, wymioty 65,5%; u 17,3% zdarzenia stopnia 3.). Wydłużenie odstępu QT: zdarzenia dowolnego stopnia u 9,7% pacjentów, w tym stopnia 3. lub 4. u 2,1%. Powodowały zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia u 2,1% pacjentów i odstawienie leku u 0,2%. Bradykardia: bradykardia i (lub) bradykardia zatokowa (wszystkie stopnia 1., czynność serca poniżej 60/min) u 2,3% pacjentów. Wymagały zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 0,2%, ale żadne nie doprowadziło do zakończenia terapii. Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc: obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki; ILD/zapalenie płuc dowolnego stopnia u 2,1% pacjentów, a stopnia 3. lub 4. u 1,2%. Zdarzenia te wymagały zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 1,1% i były przyczyną zakończenia leczenia u 0,9%. Hiperglikemia: wszystkich stopni u 9,4% pacjentów, stopnia 3. lub 4. u 5,4%; powodowała zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia u 1,4% i zakończenie leczenia u 0,1%. Ryzyko było większe u pacjentów z cukrzycą i (lub) jednocześnie stosujących steroidy. Osoby w podeszłym wieku: profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku ≥65 lat był podobny jak u młodszych; brak danych dotyczących pacjentów powyżej 85 lat.

Brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży; badania reprodukcyjne na zwierzętach są niewystarczające. Stosowanie w ciąży niewskazane, o ile stan kliniczny kobiety nie wymaga takiego leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy cerytynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia powinna uwzględniać korzyść z karmienia dla dziecka oraz korzyść z terapii dla matki. Płodność: potencjalny wpływ na płodność u kobiet i mężczyzn nie jest znany.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; ostrożność wskazana ze względu na możliwe zmęczenie oraz zaburzenia widzenia.

Wchłanianie: Cmax osiągane po około 4–6 h od doustnego podania. Wchłanianie po podaniu doustnym oszacowane na ≥25% (na podstawie odsetka metabolitów w kale). Bezwzględna biodostępność nieokreślona. Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta z pożywieniem; po dawce 750 mg z posiłkiem niskotłuszczowym AUCinf większe o ~39%, z wysokotłuszczowym o ~64% (Cmax odpowiednio o ~42% i ~58%), a po dawce 500 mg – AUCinf większe o ~58% i ~73% (Cmax o ~43% i ~41%). Po pojedynczej dawce ekspozycja (Cmax, AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie 50–750 mg na czczo, natomiast po wielokrotnym codziennym podawaniu Cmin rosło w większym stopniu niż proporcjonalnie do dawki. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro ~97%, niezależne od stężenia (50–10 000 ng/ml). Niewielka preferencja dystrybucji do krwinek czerwonych; średni stosunek stężeń krew/osocze in vitro 1,35. Substrat glikoproteiny P (P-gp), lecz nie BCRP ani MRP2. Wykrywalna bierna przenikalność in vitro mała. U szczurów przenika przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg (stosunek ekspozycji mózg/krew ~15%); brak danych o tym stosunku u ludzi. Metabolizm: głównym enzymem odpowiedzialnym za klirens metaboliczny jest CYP3A. Po dawce znakowanej radioaktywnie cerytynib był głównym składnikiem krążącym w osoczu; stwierdzono 11 metabolitów krążących w małych stężeniach, każdy o średnim udziale ≤2,3% AUC radioaktywności. Główne szlaki: monooksygenacja, O-dealkilacja i N-formylacja; szlaki wtórne – glukuronidacja i dehydrogenacja; obserwowano też przyłączanie grupy tiolowej do O-dealkilowanego cerytynibu. Eliminacja: T½ w końcowej fazie eliminacji 31–41 h (dawki 400–750 mg na czczo); stan stacjonarny po ~15 dobach, wskaźnik kumulacji ~6,2 po 3 tygodniach. Pozorny klirens (CL/F) mniejszy w stanie stacjonarnym (33,2 l/h) niż po dawce pojedynczej (88,5 l/h) – farmakokinetyka nieliniowa w czasie. Wydalanie głównie z kałem; średnio 68% dawki doustnej w kale w postaci niezmienionej, zaledwie 1,3% odzyskiwane z moczu. Zaburzenia czynności wątroby: AUCinf zwiększone o 18% przy zaburzeniach łagodnych i o 2% przy umiarkowanych względem prawidłowej czynności wątroby, natomiast przy ciężkich zaburzeniach (stopień C w skali Child-Pugh) AUCinf większe o 66%. Nie przeprowadzono badania farmakokinetyki w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: brak specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; wydalanie nerkowe znikome (1,3% pojedynczej dawki doustnej). QTc: górna granica 90% CI wydłużenia QTc względem wartości początkowych wyniosła 15,3 ms po dawce 750 mg na czczo; cerytynib powoduje zależne od stężenia wydłużenie QTc.