Cetuksymab

Chimeryczne przeciwciało monoklonalne klasy IgG1, skierowane swoiście przeciwko receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR). Szlaki sygnałowe EGFR odpowiadają za kontrolę przeżycia komórek, progresję cyklu komórkowego, angiogenezę, migrację komórek oraz inwazję komórkową i przerzutowanie. Wiązanie z EGFR z powinowactwem około 5–10 razy silniejszym niż jego endogenne ligandy. Blokuje wiązanie endogennych ligandów EGFR, hamując czynność receptora; indukuje internalizację EGFR i może prowadzić do zmniejszenia jego ekspresji. Dodatkowo działa na efektorowe komórki cytotoksyczne układu immunologicznego, ukierunkowując je na komórki wykazujące ekspresję EGFR (cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, ADCC). Nie wiąże się z innymi receptorami z rodziny HER. Centralnym czynnikiem przekazującym sygnał w dół szlaku EGFR są białka RAS: w nowotworach aktywacja RAS przez EGFR zwiększa proliferację, przeżycie i wytwarzanie czynników pro-angiogennych. Mutacje genów RAS w miejscach typu „hot-spot" na eksonach 2, 3 i 4 prowadzą do konstytutywnej aktywacji białek RAS, niezależnie od sygnałów przekazywanych przez EGFR. Działanie farmakodynamiczne: in vitro i in vivo hamuje proliferację i wzbudza apoptozę ludzkich komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR. In vitro hamuje wytwarzanie czynników angiogennych przez komórki nowotworowe i blokuje migrację komórek śródbłonkowych; in vivo hamuje ekspresję czynników angiogennych oraz zmniejsza unaczynienie i przerzutowanie nowotworu.

Rak jelita grubego z przerzutami: z ekspresją receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) i genami RAS typu dzikiego – w skojarzeniu z chemioterapią opartą na irynotekanie; w I rzucie w skojarzeniu z FOLFOX; w monoterapii po niepowodzeniu leczenia opartego na oksaliplatynie i irynotekanie oraz przy nietolerancji irynotekanu. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi: w skojarzeniu z radioterapią w chorobie miejscowo zaawansowanej; w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie w chorobie nawracającej i (lub) z przerzutami.

Podawanie wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych; w czasie wlewu i przynajmniej przez godzinę po jego zakończeniu konieczna dokładna obserwacja stanu pacjenta oraz zapewniona dostępność sprzętu resuscytacyjnego. Premedykacja: przed pierwszym wlewem dożylnym lek przeciwhistaminowy i kortykosteroid co najmniej 1 godzinę przed podaniem cetuksymabu; zalecana również przed wszystkimi kolejnymi wlewami. Droga podania: dożylnie, za pomocą pompy infuzyjnej, wlewu kroplowego lub pompy strzykawkowej. Rak jelita grubego z przerzutami: stosowany w skojarzeniu z chemioterapią lub w monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia wymagane potwierdzenie statusu genów RAS (KRAS i NRAS) typu dzikiego, określonego przez doświadczone laboratorium za pomocą zwalidowanych metod oznaczania mutacji w genach KRAS i NRAS (eksony 2, 3 i 4). Zaleca się kontynuację leczenia do czasu progresji choroby podstawowej. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi: W skojarzeniu z radioterapią (miejscowo zaawansowany): stosowany w skojarzeniu z radioterapią, z rozpoczęciem leczenia jeden tydzień przed rozpoczęciem radioterapii i kontynuacją do zakończenia okresu radioterapii. W postaci nawracającej i (lub) z przerzutami: w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie, a następnie jako leczenie podtrzymujące aż do progresji choroby. Schematy dawkowania: możliwe podawanie co tydzień lub co dwa tygodnie. Co tydzień: podawany raz w tygodniu; dawka początkowa 400 mg/m² pc., wszystkie kolejne dawki cotygodniowe 250 mg/m² pc. Co dwa tygodnie: podawany raz co dwa tygodnie; każda dawka 500 mg/m² pc. Kojarzenie z chemioterapią: chemioterapeutyków nie podawać wcześniej niż po upływie jednej godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu. Dane o dawkowaniu lub modyfikacji dawki równocześnie stosowanych chemioterapeutyków wg informacji o tych lekach. Prowadzenie wlewu: dawkę początkową podawać powoli, aby zminimalizować ryzyko reakcji związanych z infuzją; zalecany czas wlewu 120 minut. Przy kolejnym podaniu szybkość infuzji nie może przekraczać 10 mg/min. Przy dobrej tolerancji pierwszej infuzji czas wlewu dla schematu 250 mg/m² co tydzień wynosi 60 minut, a dla schematu 500 mg/m² co dwa tygodnie – 120 minut. Szczególne grupy: Podeszły wiek: bez konieczności dostosowania dawkowania, jednak dane u pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Dotychczas badano stosowanie jedynie u pacjentów z odpowiednią czynnością nerek i wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami hematologicznymi. Dzieci i młodzież: stosowanie nie jest właściwe w zarejestrowanych wskazaniach.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie reakcje nadwrażliwości na cetuksymab w wywiadzie (stopień 3. lub 4.) - rak jelita grubego z przerzutami z mutacją genów RAS lub o nieznanym statusie RAS – w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę Ostrożnie: - obniżony stan sprawności oraz współistniejąca choroba sercowo-płucna - uczulenie na czerwone mięso lub ukąszenia kleszczy w wywiadzie bądź dodatnie testy na przeciwciała IgE przeciw cetuksymabowi – znacznie zwiększone ryzyko reakcji anafilaktycznych - współistniejące choroby płuc oraz jednoczesna chemioterapia sprzyjająca śródmiąższowej chorobie płuc - chemioterapia oparta na platynie – większe ryzyko ciężkiej neutropenii i powikłań infekcyjnych - choroby sercowo-naczyniowe oraz jednoczesne podawanie związków kardiotoksycznych, np. fluoropirymidyn - wiek ≥ 65 lat - zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub ciężka postać suchego oka w wywiadzie, a także używanie soczewek kontaktowych - niewydolność nerek lub wątroby (stosowanie badano jedynie przy prawidłowej czynności tych narządów)

Farmakokinetyka nie ulega wzajemnej zmianie przy jednoczesnym podaniu z irynotekanem – parametry farmakokinetyczne cetuksymabu pozostają niezmienione po jednoczesnym podaniu irynotekanu (350 mg/m² pc.), a farmakokinetyka irynotekanu nie zmienia się w obecności cetuksymabu. Skojarzenia zwiększające toksyczność: z chemioterapią opartą na platynie – większa częstość ciężkiej leukopenii lub neutropenii, prowadząca do częstszych powikłań infekcyjnych (neutropenia z gorączką, zapalenie płuc, posocznica). Z fluoropirymidynami – większa częstość niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym zawału i zastoinowej niewydolności serca, oraz zespołu ręka-stopa (erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej). Ze skojarzeniem kapecytabiny i oksaliplatyny (XELOX) – możliwe nasilenie ciężkiej biegunki.

Główne działania niepożądane: reakcje skórne (>80% pacjentów), hipomagnezemia (>10%) oraz reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego – łagodne lub umiarkowane u >10%, ciężkie u >1% pacjentów. Bardzo często: hipomagnezemia; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa); reakcje skórne; łagodne lub umiarkowane reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego oraz zapalenie błon śluzowych, w niektórych przypadkach ciężkie. Często: odwodnienie, w szczególności wtórne po biegunce lub zapaleniu błony śluzowej; hipokalcemia; jadłowstręt, mogący prowadzić do zmniejszenia masy ciała; ból głowy; zapalenie spojówek; biegunka, nudności, wymioty; ciężkie reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego, w niektórych przypadkach kończące się zgonem, oraz zmęczenie. Niezbyt często: zapalenie powiek; zapalenie rogówki; zakrzepica żył głębokich; zator tętnicy płucnej; śródmiąższowa choroba płuc, która może zakończyć się zgonem. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona/martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Częstość nieznana: jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; nadkażenia zmian skórnych. Charakterystyka reakcji skórnych: zwykle wysypki podobne do trądziku i (lub) rzadziej świąd, suchość skóry, złuszczanie się skóry, nadmierne owłosienie lub zaburzenia paznokci (np. zanokcica). W przybliżeniu 15% reakcji skórnych ma charakter ciężki, włącznie z pojedynczymi przypadkami martwicy skóry. Większość występuje w czasie pierwszych trzech tygodni leczenia; zwykle ustępują bez następstw po zaprzestaniu leczenia, gdy przestrzegane są zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania. Zmiany skórne mogą predysponować do nadkażeń (np. S. aureus), prowadzących do dalszych powikłań, takich jak zapalenie tkanki łącznej, róża lub – potencjalnie kończące się zgonem – gronkowcowy zespół oparzonej skóry, martwicze zapalenie powięzi bądź posocznica. Zapalenie błon śluzowych może prowadzić do krwawienia z nosa. Reakcje na wlew: reakcje infuzyjne sugerujące zespół uwalniania cytokin, zwykle po pierwszej dawce; łagodne obejmują dreszcze, gorączkę i duszność, ciężkie – skurcz oskrzeli, pokrzywkę, hipotensję i utratę przytomności, notowano też zgony. Zaburzenia elektrolitowe: hipomagnezemia z towarzyszącą hipokalcemią i hipokaliemią. Leczenie skojarzone: w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie częstość ciężkiej leukopenii lub neutropenii może być większa, prowadząc do częstszych powikłań infekcyjnych, takich jak neutropenia z gorączką, zapalenie płuc i posocznica. W skojarzeniu z fluoropirymidynami większa była częstość niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym zawału mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca, oraz zespołu ręka-stopa (erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej). Podczas skojarzenia z radioterapią okolicy głowy i szyi dodatkowe działania były typowe dla radioterapii (zapalenie błon śluzowych, popromienne zapalenie skóry, utrudnione połykanie, leukopenia głównie w postaci niedoboru limfocytów), a częstość ciężkiego ostrego popromiennego zapalenia skóry i błon śluzowych była nieco większa niż przy samej radioterapii.

EGFR uczestniczy w rozwoju zarodkowo-płodowym. W ograniczonych obserwacjach na zwierzętach cetuksymab przenika przez łożysko; przenikanie przez barierę łożyskową dotyczy również innych przeciwciał klasy IgG1. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. Obserwowano natomiast zależny od dawki wzrost częstości poronień. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Zastosowanie w ciąży lub u kobiet niestosujących skutecznej antykoncepcji uzasadnione jedynie wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – karmienie piersią odradzane w trakcie leczenia oraz przez dwa miesiące po podaniu ostatniej dawki, ponieważ nie wiadomo, czy cetuksymab przenika do mleka kobiecego. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; wpływu na płodność samic i samców nie oceniano w formalnych badaniach na zwierzętach.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia związanych z leczeniem objawów upośledzających koncentrację i zdolność reagowania zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ich ustąpienia.

Farmakokinetyka nieliniowa, zależna od dawki, w zakresie dawek tygodniowych 5–500 mg/m² pc. po podaniu we wlewie dożylnym w tygodniowych dawkach od 5 do 500 mg/m² pc. farmakokinetyka zależała od dawki. Dystrybucja: po dawce początkowej 400 mg/m² pc. średnia objętość dystrybucji w przybliżeniu odpowiadała przestrzeni naczyniowej (2,9 l/m², zakres 1,5–6,2 l/m² pc.). Średnie C max wyniosło 185±55 µg/ml. Średni klirens 0,022 l/h na m² pc. Eliminacja: długi okres półtrwania w fazie eliminacji, od 70 do 100 godzin. Stan równowagi zależny od schematu: przy dawkowaniu co tydzień (nasycająca 400 mg/m², następnie 250 mg/m² tygodniowo) stężenia w surowicy osiągają stan równowagi po trzech tygodniach monoterapii; średnie szczytowe stężenia 155,8 µg/ml w tygodniu 3. i 151,6 µg/ml w tygodniu 8., a stężenia minimalne odpowiednio 41,3 i 55,4 µg/ml. W skojarzeniu z irynotekanem średnie stężenia minimalne wyniosły 50 µg/ml w tygodniu 12. i 49,4 µg/ml w tygodniu 36. Przy dawkowaniu co dwa tygodnie (500 mg/m² co drugi tydzień) stan równowagi osiągany po pięciu tygodniach monoterapii; średnie szczytowe stężenie 297 µg/ml w tygodniu 5., a odpowiadające mu stężenie minimalne 31,0 µg/ml. Metabolizm: wiele szlaków metabolicznych może przyczyniać się do metabolizmu przeciwciała; wszystkie obejmują biodegradację do mniejszych cząsteczek – drobnych peptydów lub aminokwasów. Populacje szczególne: farmakokinetyka nie zależy od rasy, wieku, płci, wydolności nerek ani wątroby. Dotychczas stosowanie badano jedynie u pacjentów z odpowiednią czynnością nerek i wątroby (stężenie kreatyniny ≤1,5-krotności górnej granicy normy, aktywność aminotransferaz ≤5-krotności GGN, stężenie bilirubiny ≤1,5-krotności GGN). Dzieci i młodzież: w badaniu fazy I u dzieci i młodzieży (1–18 lat) z opornymi na leczenie guzami litymi, w skojarzeniu z irynotekanem, wyniki farmakokinetyczne były porównywalne z uzyskanymi u dorosłych.