Chlorambucyl

Lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący z grupy leków alkilujących, analog iperytu azotowego; kod ATC L01AA02. Pochodna aromatyczna iperytu azotowego, działająca jako dwufunkcyjny środek alkilujący. Poza zaburzeniem replikacji DNA indukuje apoptozę komórek przez akumulację cytosolowego p53 i następczą aktywację promotora apoptozy (Bax). Działanie cytotoksyczne wynika zarówno z samego chlorambucylu, jak i z jego głównego metabolitu – iperytu kwasu fenylooctowego. Działa na limfocyty, a w mniejszym stopniu na neutrofile i płytki krwi. Mechanizm oporności: oporność na iperyty azotowe opisywano jako wtórną do zmian transportu tych substancji i ich metabolitów przez białka oporności wielolekowej, zmian kinetyki wiązań poprzecznych DNA oraz zmian apoptozy i aktywności naprawczej DNA. Chlorambucyl nie jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MRP1, ABCC1), natomiast jego koniugaty z glutationem są substratami MRP1 (ABCC1) i MRP2 (ABCC2).

Choroba Hodgkina (ziarnica złośliwa); niektóre postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych; przewlekła białaczka limfatyczna; makroglobulinemia Waldenströma.

Podanie doustne; przyjmowany codziennie na czczo – co najmniej godzinę przed posiłkami lub trzy godziny po posiłkach. Choroba Hodgkina (ziarnica złośliwa). Dorośli: w paliatywnej terapii w zaawansowanym stadium najczęściej 0,2 mg/kg mc. na dobę przez 4 do 8 tygodni; zwykle jako jeden ze składników polichemioterapii wg licznych protokołów. U dzieci: stosowany w leczeniu ziarnicy złośliwej, ze schematami dawkowania podobnymi do stosowanych u dorosłych. Nieziarnicze chłoniaki złośliwe (non-Hodgkin). Dorośli: w monoterapii dawka początkowa zwykle 0,1–0,2 mg/kg mc. na dobę przez pierwsze 4–8 tygodni, następnie leczenie podtrzymujące zmniejszonymi dawkami dobowymi albo leczenie cykliczne. U dzieci: stosowany w leczeniu nieziarniczych chłoniaków złośliwych, ze schematami dawkowania podobnymi do stosowanych u dorosłych. Przewlekła białaczka limfatyczna. Leczenie rozpoczyna się zazwyczaj u pacjentów z wyraźnymi objawami chorobowymi lub z zaburzeniami czynności szpiku kostnego (lecz nie w przypadku niewydolności szpiku). Dorośli: początkowo 0,15 mg/kg mc. na dobę do czasu zmniejszenia liczby leukocytów we krwi obwodowej do 10000/mikrolitr. Leczenie można wznowić po 4 tygodniach od zakończenia pierwszego cyklu i kontynuować w dawce 0,1 mg/kg mc. na dobę. W potwierdzonej niewydolności szpiku najpierw prednizolon, a terapię rozpoczyna się dopiero po przywróceniu czynności szpiku kostnego. Makroglobulinemia Waldenströma. Dorośli: początkowo 6–12 mg na dobę do chwili wystąpienia leukopenii, następnie na stałe 2–8 mg na dobę. Szczególne grupy. Zaburzenia czynności nerek – dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby – konieczne staranne monitorowanie w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności; w ciężkich zaburzeniach należy rozważyć zmniejszenie dawki, gdyż chlorambucyl jest głównie metabolizowany w wątrobie. Podeszły wiek: wskazane monitorowanie czynności nerek i wątroby, a w razie ich zaburzeń – ostrożność. Dawkę zwiększa się ostrożnie, rozpoczynając od najniższej z zakresu dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - możliwość krzyżowej nadwrażliwości (wysypka skórna) z innymi lekami alkilującymi - u osób z upośledzoną odpornością – przeciwwskazane szczepionki zawierające żywe drobnoustroje - u kandydatów do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych – bez leczenia długoterminowego - ryzyko nieodwracalnej mielosupresji – konieczna stała kontrola morfologii krwi - niedawna radioterapia lub leczenie innymi lekami cytotoksycznymi - naciek limfocytarny lub hipoplazja szpiku – ograniczenie dawki - dzieci z zespołem nerczycowym, leczenie metodą pulsów wysokich dawek oraz napady padaczkowe w wywiadzie – zwiększone ryzyko drgawek - zaburzenia czynności wątroby – konieczne staranne monitorowanie toksyczności - ryzyko wtórnych nowotworów hematologicznych (białaczki, zespoły mielodysplastyczne), zwłaszcza po długotrwałym leczeniu

Żywe szczepionki – u osób z upośledzoną odpornością nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe organizmy. Analogi nukleozydów purynowych – fludarabina, pentostatyna i kladrybina zwiększały cytotoksyczność chlorambucylu ex vivo, jednak znaczenie kliniczne tego stwierdzenia jest nieznane. Fenylbutazon – w badaniach na zwierzętach wykazano, że u pacjentów otrzymujących fenylbutazon konieczne może być zmniejszenie dawki chlorambucylu ze względu na możliwość nasilenia jego działania toksycznego.

Toksyczność hematologiczna: bardzo często leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, pancytopenia oraz mielosupresja; mielosupresja zwykle odwracalna po dostatecznie wczesnym odstawieniu. Często niedokrwistość; bardzo rzadko nieodwracalna niewydolność szpiku kostnego. Lymfocytopenia postępująca, odwracalna, narasta w trakcie leczenia; neutropenia może pogłębiać się do 10 dni po ostatniej dawce. Nieodwracalne zahamowanie czynności szpiku szczególnie przy dawce kumulacyjnej zbliżającej się do 6,5 mg/kg. Nowotwory wtórne: często ostre, wtórne nowotwory hematologiczne (zwłaszcza białaczka i zespół mielodysplastyczny), szczególnie po długotrwałym leczeniu. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często nudności i wymioty, biegunka oraz owrzodzenie jamy ustnej. Wątroba: rzadko hepatotoksyczność i żółtaczka. Układ nerwowy: często drgawki u dzieci z zespołem nerczycowym; rzadko drgawki ogniskowe i (lub) uogólnione u dzieci i dorosłych otrzymujących dobowe dawki lecznicze lub leczonych metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek; szczególnie narażeni pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie. Bardzo rzadko zaburzenia motoryczne – drżenia, mimowolne drgania mięśni i mioklonie niebędące napadami padaczkowymi – oraz neuropatia obwodowa. Układ oddechowy: bardzo rzadko śródmiąższowe włóknienie płuc i śródmiąższowe zapalenie płuc; ciężkie włóknienie opisywano niekiedy u chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną podczas długotrwałego leczenia, może być odwracalne po odstawieniu. Skóra: niezbyt często wysypka; rzadko zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka, przy czym opisywano progresję wysypki do stanów poważniejszych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka. Reakcje nadwrażliwości: rzadko, np. pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po pierwszej lub kolejnych dawkach. Układ moczowy: bardzo rzadko jałowe zapalenie pęcherza moczowego. Układ rozrodczy: z częstością nieznaną brak miesiączki oraz azoospermia; w dużych dawkach może wywołać azoospermię i brak miesiączki, a niepłodność rozwijała się zwłaszcza u chłopców leczonych w okresie dojrzewania lub przed nim. Zaburzenia ogólne: rzadko gorączka. Przedawkowanie: może prowadzić do pancytopenii oraz neurotoksyczności, w tym pobudzenia, ataksji i napadów typu grand mal.

Ciąża: należy unikać stosowania w okresie ciąży, gdy tylko to możliwe, zwłaszcza w pierwszym trymestrze; w każdym przypadku konieczna ocena stosunku potencjalnego zagrożenia dla płodu do spodziewanej korzyści dla matki. Jako lek cytotoksyczny wykazuje potencjalne działanie teratogenne. Skuteczna antykoncepcja zalecana w razie stosowania przez któregokolwiek z partnerów. Laktacja: przeciwwskazany – karmienie piersią przeciwwskazane w trakcie leczenia. Płodność: możliwe hamowanie czynności jajników; opisywano zanik miesiączki w następstwie stosowania. Azoospermia stwierdzana u leczonych, przy czym do jej wywołania oceniano jako konieczną dawkę całkowitą 400 mg; zaburzenia spermatogenezy u chorych na chłoniaka leczonych dawkami całkowitymi 410–2600 mg były w różnym stopniu przemijające.

Brak danych o wpływie chlorambucylu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybkie, na drodze biernej dyfuzji z przewodu pokarmowego, wykrywalne już po 15–30 min od podania. Biodostępność doustna ok. 70–100% po dawkach pojedynczych 10–200 mg; średnie dostosowane do dawki Cmax (492 ± 160 ng/ml) po dawce 0,2 mg/kg występuje między 0,25 a 2 h. Zmienność farmakokinetyki względnie mała (2-krotna wewnątrz- i 2–4-krotna międzyosobnicza w AUC po dawkach 15–70 mg). Pokarm: posiłek zmniejsza wchłanianie – wydłuża medianę czasu do Cmax o >100%, obniża szczytowe stężenie w osoczu o >50% i zmniejsza średnie AUC(0-∞) o ok. 27%. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 0,14–0,24 l/kg. Silne wiązanie z białkami osocza, głównie albuminą (98%), oraz kowalencyjne wiązanie z krwinkami czerwonymi. Metabolizm: intensywny w wątrobie na drodze monodichloroetylacji i β-oksydacji, z wytworzeniem iperytu kwasu fenylooctowego (PAAM) jako głównego, czynnego alkilująco metabolitu. Chlorambucyl i PAAM ulegają in vivo rozkładowi do pochodnych monohydroksy i dihydroksy; ponadto reaguje z glutationem, tworząc koniugaty mono- i diglutationylowe. Po dawce ok. 0,2 mg/kg PAAM wykrywalny w osoczu już po 15 min, ze średnim dostosowanym do dawki Cmax 306 ± 73 ng/ml w ciągu 1–3 h. Eliminacja: okres półtrwania w fazie końcowej 1,3–1,5 h dla chlorambucylu i ok. 1,8 h dla PAAM. Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji i PAAM bardzo małe – <1% dawki w moczu w ciągu 24 h; reszta eliminowana głównie jako pochodne monohydroksy i dihydroksy. Ostrożność narządowa: ostrożnie w zaburzeniach czynności nerek; należy rozważyć redukcję dawki u pacjentów ze znacznym upośledzeniem czynności wątroby.