Chloramfenikol

Antybiotyk bakteriostatyczny o szerokim spektrum, obejmującym bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz niektóre inne drobnoustroje. Wnika do wrażliwych komórek w procesie transportu aktywnego, a wewnątrz komórki wiąże się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego, w miejscu sąsiadującym z punktem uchwytu makrolidów i klindamycyny; hamuje syntezę białek bakteryjnych, uniemożliwiając przyłączenie aminoacylo-tRNA do miejsca akceptorowego rybosomu i blokując tworzenie wiązań peptydowych przez peptydylotransferazę. Upośledza także syntezę lipidów w komórce bakteryjnej. Zablokowanie syntezy białek daje działanie głównie bakteriostatyczne, choć wobec niektórych drobnoustrojów – m.in. Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis i Streptococcus pneumoniae – w większych stężeniach może działać bakteriobójczo. Spektrum: obejmuje bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie, krętki oraz riketsje. Wrażliwe są m.in. Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Neisseria spp., Klebsiella spp., Streptococcus pneumoniae, bakterie beztlenowe (umiarkowanie Bacteroides fragilis, silnie Propionibacterium acnes), a ponadto Staphylococcus spp., Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella spp., Serratia marcescens, Mycoplasma spp., Rickettsia spp. i Chlamydia spp. Wrażliwe są też Actinomyces spp., Leptospira spp., krętki (Treponema pallidum) oraz Chlamydiaceae; Nocardia spp. są oporne, a chloramfenikol jest nieskuteczny wobec grzybów, pierwotniaków i wirusów. Oporne pozostają: Pseudomonas aeruginosa, prątki kwasoodporne oraz niektóre laseczki z rodzaju Bacillus. Zwykle oporne są także gronkowce metycylinooporne i Enterococcus faecalis. Interakcje na poziomie rybosomu: może kompetycyjnie hamować działanie makrolidów lub linkozamidów, np. klindamycyny, ze względu na sąsiedztwo ich miejsc wiązania na rybosomie. Jak w przypadku innych antybiotyków bakteriostatycznych, możliwy jest antagonizm przy podaniu z lekiem bakteriobójczym – in vitro wykazano pewien antagonizm między chloramfenikolem a różnymi beta-laktamami i aminoglikozydami, choć kliniczne znaczenie większości tych interakcji uznaje się za wątpliwe.

Miejscowo w ropnych chorobach skóry zakażonej drobnoustrojami opornymi na leczenie innymi antybiotykami.

Droga podania: miejscowo na skórę. Dawka zależy od rozległości i umiejscowienia zmiany chorobowej. Cienką warstwę maści na gazie nakłada się na oczyszczoną, zmienioną chorobowo skórę od raz do 3 razy na dobę, co 6–8 godzin. Czas stosowania nie powinien przekraczać 14 dni. Dzieci i młodzież: nie stosować u noworodków i dzieci w wieku do 11 lat. Podanie miejscowe w okresie dojrzewania należy ograniczyć do niezbędnego minimum.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję ze względu na zawartość oleju arachidowego - w okresie ciąży i karmienia piersią - u noworodków, dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat - u pacjentów z chorobami wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - choroby szpiku kostnego, zaburzenia hemopoezy lub nieprawidłowy skład krwi w wywiadzie - stosowanie zapobiegawcze Ostrożnie: - stosowanie dłużej niż 14 dni lub na rozległą powierzchnię skóry, ze zwiększonym ryzykiem ciężkich działań niepożądanych chloramfenikolu - powtórne leczenie chloramfenikolem - jednoczesne stosowanie z lekami hamującymi czynność szpiku kostnego - ryzyko miejscowych reakcji skórnych, w tym kontaktowego zapalenia skóry, z powodu zawartości lanoliny

Antagonizm z antybiotykami bakteriobójczymi: nie należy podawać jednocześnie z penicylinami i cefalosporynami z uwagi na działanie antagonistyczne. możliwe kompetycyjne hamowanie działania makrolidów i linkozamidów, np. klindamycyny, wskutek sąsiedztwa miejsc wiązania w rybosomie; nie kojarzyć z antybiotykami makrolidowymi ze względu na ten sam mechanizm działania (wiązanie tego samego miejsca w rybosomie). Hamowanie wątrobowych enzymów mikrosomalnych: jako inhibitor wielu enzymów mikrosomalnych nasila i przedłuża działanie wielu leków metabolizowanych w wątrobie – tolbutamidu, chlorpropamidu, fenytoiny, cyklofosfamidu i warfaryny – co może być przyczyną ciężkich działań toksycznych tych leków. Nasila działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika oraz zwiększa stężenie i przedłuża okres półtrwania pochodnych dihydroksykumaryny; nasila działanie doustnych antykoagulantów kumarynowych, takich jak dikumarol i warfaryna, niektórych leków hipoglikemizujących, jak chlorpropamid i tolbutamid, oraz leków przeciwpadaczkowych, jak fenytoina. Odwrotnie, metabolizm chloramfenikolu może być nasilony przez induktory enzymów wątrobowych, takie jak fenobarbital lub ryfampicyna. W trakcie stosowania fenytoiny opisywano zarówno spadek, jak i wzrost do wartości potencjalnie toksycznych stężeń chloramfenikolu w surowicy – ten drugi wynikający z konkurencji o miejsca wiązania. Wpływ na krwiotworzenie: znacznie nasila toksyczne działanie na układ krwiotwórczy wielu leków, m.in. fenylbutazonu, indometacyny i kotrymoksazolu. należy unikać łącznego stosowania z innymi lekami mogącymi hamować czynność szpiku. Po jednoczesnym dożylnym podaniu chloramfenikolu i cymetydyny opisano śmiertelną, o szybkim początku niedokrwistość aplastyczną – prawdopodobnie wskutek addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego na szpik. Wpływ na syntezę witaminy K i antykoagulanty: zaburza syntezę witaminy K, dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe konieczne jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego. Inne: może zmniejszać skuteczność żelaza i witaminy B12 u pacjentów z niedokrwistością oraz sporadycznie osłabiać działanie doustnych środków antykoncepcyjnych. może zaburzać rozwój odporności, dlatego nie powinien być podawany w trakcie czynnego uodparniania. Interakcje wynikające z ekspozycji układowej dotyczą wchłaniania po podaniu układowym; przy stosowaniu miejscowym w postaci maści nie należy stosować jednocześnie z erytromycyną podawaną miejscowo z uwagi na konkurencyjny mechanizm działania, natomiast interakcje z innymi lekami stosowanymi miejscowo nie są znane.

Najpoważniejszym działaniem jest depresja szpiku kostnego, występująca w dwóch postaciach. Pierwsza to dość częsta, zależna od dawki i odwracalna depresja, pojawiająca się zwykle przy stężeniach chloramfenikolu w osoczu przekraczających 25 µg/ml, z morfologicznymi zmianami w szpiku, upośledzeniem wykorzystania żelaza, retikulocytopenią, niedokrwistością, leukopenią i trombocytopenią. Druga, pozornie niezwiązana postać to ciężka, nieodwracalna niedokrwistość aplastyczna – dość rzadka, o szacowanej częstości ok. 1:20 000 do 1:50 000, niezależna od dawki. Aplazja rozwija się zwykle po okresie utajenia trwającym tygodnie, a nawet miesiące. Większość przypadków wystąpiła po podaniu doustnym, lecz aplazja pojawiała się także po podaniu dożylnym i miejscowym (krople do oczu). Chorzy z wczesnym początkiem aplazji mają największe szanse przeżycia, mogą jednak następnie rozwinąć ostrą białaczkę szpikową. U wcześniaków i innych noworodków otrzymujących duże dawki występował „zespół szary”, charakteryzujący się wzdęciem brzucha, wymiotami, popielatym zabarwieniem skóry, hipotermią, postępującą bladą sinicą, nieregularnym oddechem oraz zapaścią krążeniową prowadzącą do zgonu w ciągu kilku godzin lub dni. Powrót do zdrowia jest zwykle całkowity, jeśli lek odstawiono odpowiednio wcześnie po wystąpieniu objawów, ale do 40% niemowląt z pełnoobjawowym zespołem może umrzeć. Podobny zespół opisywano u dorosłych i starszych dzieci otrzymujących bardzo duże dawki. Długotrwałe podawanie doustne może wywoływać krwawienia – na skutek depresji szpiku lub zmniejszenia flory jelitowej z następczym zahamowaniem syntezy witaminy K. Niedokrwistość hemolityczna występowała u niektórych chorych z śródziemnomorską postacią niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, jest natomiast rzadka w łagodniejszych postaciach niedoboru. Opisywano zapalenie nerwów obwodowych oraz nerwu wzrokowego, zwykle u chorych leczonych przez dłuższy czas; choć objawy oczne są często odwracalne po wczesnym odstawieniu leczenia, dochodziło do trwałego upośledzenia widzenia lub ślepoty. Do innych objawów neurologicznych należały encefalopatia z dezorientacją i majaczeniem, depresja psychiczna oraz ból głowy. Występowała także ototoksyczność, zwłaszcza po zastosowaniu kropli do uszu. Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypki, gorączka i obrzęk naczynioruchowy, mogą wystąpić szczególnie po podaniu miejscowym; anafilaksja zdarzała się, ale jest rzadka. Mogą wystąpić także reakcje Jarischa-Herxheimera. Po podaniu doustnym mogą pojawić się objawy żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty i biegunka. Zaburzenia flory jamy ustnej i jelit mogą powodować zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka oraz podrażnienie odbytnicy. Po szybkim podaniu dożylnym soli sodowej sukcynianu chloramfenikolu może wystąpić intensywnie gorzki smak.

Przeciwwskazana w okresie ciąży i karmienia piersią.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i postać: dobrze wchłaniany po podaniu doustnym; stężenia we krwi ≥10 μg/ml osiągane w ciągu 1–2 h po pojedynczej dawce doustnej 1 g, a ok. 18,5 μg/ml po wielokrotnych dawkach 1 g. Palmitynian hydrolizowany do wolnego chloramfenikolu w przewodzie pokarmowym przed wchłonięciem, natomiast sól sodowa bursztynianu, podawana pozajelitowo, hydrolizowana do wolnego leku głównie w wątrobie, płucach, nerkach i osoczu; hydroliza może być niepełna u niemowląt i noworodków, co przyczynia się do zmiennej farmakokinetyki w tej grupie. Sól sodowa bursztynianu nawet u dorosłych ulega hydrolizie tylko częściowo i w sposób zmienny, przez co stężenia po podaniu pozajelitowym są często niższe niż po podaniu doustnym, a do 30% dawki wydala się w moczu w postaci niezmienionej zanim dojdzie do hydrolizy. Wchłanianie miejscowe: w postaci maści działa na zewnętrznej powierzchni skóry, a wchłanianie do organizmu jest znikome. Po zastosowaniu 10–20 mg na skórę dwa razy na dobę przez 4 dni, a następnie raz na dobę przez 4 tygodnie, stężenie w cotygodniowych próbkach krwi nie przekraczało 6 ppb. Podczas leczenia miejscowego 1% roztworem alkoholowym stężenie w osoczu wynosiło 5–180 μg/l (średnio 25 μg/l), podczas gdy przy leczeniu doustnym stężenie w osoczu wynosi przeciętnie 25 mg/l. Stężenie w surowicy po aplikacjach miejscowych jest co najmniej sto razy mniejsze niż stężenie mogące wywołać ogólnoustrojowe działania niepożądane. Dystrybucja: szeroko rozmieszczany w tkankach i płynach ustrojowych; przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, osiągając stężenia ok. 50% stężeń we krwi nawet przy niezapalonych oponach; przechodzi przez łożysko do krążenia płodowego, do mleka kobiecego oraz do cieczy wodnistej i ciała szklistego oka. Przenika też do cieczy wodnistej po podaniu miejscowym. Z krążącego leku do ok. 60% jest związane z białkami osocza. Metabolizm: metabolizowany głównie w wątrobie, przede wszystkim przez sprzęganie z kwasem glukuronowym oraz redukcję grupy azotowej. Eliminacja i okres półtrwania: wydalany z moczem (ok. 90%) głównie w postaci nieaktywnych metabolitów w wyniku transportu kanalikowego; w postaci niezmienionej (przesączanie kłębuszkowe) ok. 10% podanej dawki. Wg innych danych wydalany głównie z moczem, lecz tylko 5–10% dawki doustnej pojawia się w postaci niezmienionej, a reszta jest inaktywowana w wątrobie, głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym; ok. 3% wydalane z żółcią, przy czym większość ulega wchłonięciu zwrotnemu i tylko ok. 1%, głównie w postaci nieczynnej, wydalane z kałem. Okres półtrwania w zakresie 1,5–4 h; wydłużony u chorych z ciężką niewydolnością wątroby oraz znacznie dłuższy u noworodków. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: niewydolność nerek ma stosunkowo niewielki wpływ na okres półtrwania leku czynnego z uwagi na jego rozległy metabolizm, lecz może prowadzić do kumulacji nieaktywnych metabolitów. Zmniejszone dawki u chorych z zaburzeniami czynności wątroby; nadmierne stężenia we krwi mogą wystąpić także po zwykłych dawkach u chorych z ciężką niewydolnością nerek oraz u wcześniaków i noworodków donoszonych z niedojrzałymi procesami metabolicznymi. W zaburzeniach czynności wątroby lub ciężkiej niewydolności nerek dawka może wymagać zmniejszenia z powodu zwolnionego metabolizmu lub wydalania. Zmienność i monitorowanie: wchłanianie, metabolizm i wydalanie podlegają znacznej zmienności osobniczej, zwłaszcza u niemowląt i dzieci, co czyni koniecznym monitorowanie stężeń w osoczu w celu określenia farmakokinetyki u danego pacjenta. Zalecany zakres stężeń maksymalnych to 10–25 μg/ml, a stężeń minimalnych 5–15 μg/ml. Usuwanie pozaustrojowe: hemoperfuzja przez węgiel aktywny okazała się znacznie skuteczniejsza niż transfuzja wymienna w usuwaniu chloramfenikolu z krwi.