Chlordiazepoksyd

Pochodna benzodiazepiny o właściwościach anksjolitycznych (grupa psycholeptyków). Benzodiazepina o właściwościach ogólnych zbliżonych do diazepamu. Działa na wiele struktur ośrodkowego układu nerwowego – głównie na układ limbiczny i podwzgórze, czyli struktury regulujące czynności emocjonalne. Mechanizm GABA-ergiczny: nasila hamujące działanie neuronów GABA-ergicznych w korze mózgowej, wzgórzu i podwzgórzu. Występują swoiste dla benzodiazepin miejsca wiązania – błonowe struktury białkowe powiązane z kompleksem receptora GABA-A i kanału chlorkowego. Zmienia „czułość" receptora GABA-ergicznego, zwiększając jego powinowactwo do kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) – endogennego neuroprzekaźnika hamującego. Aktywacja receptora benzodiazepinowego/GABA-A zwiększa napływ jonów chloru do wnętrza neuronu przez kanał chlorkowy, co prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej i zahamowania czynności neuronów. Efekty kliniczne: działanie przeciwlękowe, uspokajające, umiarkowanie nasenne, zmniejszające napięcie mięśni szkieletowych oraz przeciwdrgawkowe.

Krótkotrwale (2–4 tygodnie), objawowo i doraźnie w: stanach lękowych różnego pochodzenia – towarzyszących zespołom psychoorganicznym oraz objawom psychotycznym; lęku z towarzyszącą bezsennością; ostrym alkoholowym zespole abstynencyjnym; wzmożonym napięciu mięśniowym o różnej etiologii. Napięcie i niepokój wynikające z codziennych problemów nie stanowią wskazania.

Dawkowanie ustalane indywidualnie. Dawkowanie i czas leczenia należy określić dla każdego pacjenta indywidualnie. Dorośli. Stany lękowe: zwykle do 30 mg/dobę w dawkach podzielonych, co 6–8 godzin. W szczególnych sytuacjach dawki większe, zależnie od indywidualnego zapotrzebowania; nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej 100 mg. Stany lękowe z bezsennością: 10–30 mg jednorazowo przed snem. Ostry zespół odstawienia alkoholu (stany pobudzenia): 25–100 mg; w razie potrzeby powtarzać co 2–4 godziny, nie przekraczając 200 mg/dobę. Następnie zmniejszenie do najniższej dawki podtrzymującej wystarczającej do opanowania objawów pobudzenia. Zwiększone napięcie mięśniowe: 10–30 mg/dobę w dawkach podzielonych. Dzieci. Nie zaleca się stosowania chlordiazepoksydu u dzieci. Podeszły wiek. Zwiększona wrażliwość na leki działające na ośrodkowy układ nerwowy; zalecana możliwie najmniejsza efektywna dawka, nieprzekraczająca połowy dawki dla dorosłych. Sposób podania. Doustnie, przed posiłkiem lub wraz z posiłkiem, popijając wodą. Czas leczenia. Stosowanie doraźne; leczenie nie dłuższe niż 4 tygodnie, wliczając czas stopniowego odstawiania. Po ponownej ocenie stanu pacjenta możliwe przedłużenie maksymalnego czasu leczenia. Nie odstawiać nagle – zawsze stopniowe zmniejszanie dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ostra niewydolność oddechowa lub depresja ośrodka oddechowego - zespół bezdechu sennego - ciężka niewydolność wątroby - zespoły natręctw lub fobie - przewlekłe psychozy - miastenia Ostrożnie: - przewlekła niewydolność oddechowa (ryzyko depresji oddechowej, możliwa konieczność zmniejszenia dawki) - zaburzona czynność nerek - uzależnienie od alkoholu, narkotyków lub leków w wywiadzie (ryzyko przyzwyczajenia i uzależnienia psychicznego) - podeszły wiek (mniejsze dawki; nasilenie zaburzeń orientacji i koordynacji ruchowej, upadki, urazy) - wiek poniżej 18 lat (nieustalone bezpieczeństwo i skuteczność, stosowanie niezalecane) - jednoczesne stosowanie opioidów (ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu) - niewskazane w leczeniu zaburzeń psychotycznych - monoterapia depresji lub lęku związanego z depresją (możliwe nasilenie tendencji samobójczych) - skłonność do uzależnienia psychicznego i fizycznego przy długotrwałym stosowaniu, zwłaszcza większych dawek - reakcje psychiczne i paradoksalne, częstsze u dzieci i pacjentów w podeszłym wieku

Metabolizm chlordiazepoksydu przebiega z udziałem izoenzymów cytochromu P450, dlatego leki modyfikujące aktywność tych enzymów mogą zmieniać jego działanie. Inhibitory CYP450 – m.in. cymetydyna, disulfiram, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol, erytromycyna, ketokonazol – spowalniają biotransformację chlordiazepoksydu oraz innych benzodiazepin i mogą nasilać ich działanie. Induktory CYP450 – ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina – przyspieszają biotransformację chlordiazepoksydu i innych benzodiazepin i mogą osłabiać ich działanie. Interakcje farmakodynamiczne: jednoczesne stosowanie z lekami działającymi depresyjnie na OUN nasila działanie uspokajające oraz wpływ na układ oddechowy i parametry hemodynamiczne; dotyczy to neuroleptyków, leków przeciwpsychotycznych, przeciwlękowych/uspokajających, przeciwdepresyjnych, nasennych, przeciwpadaczkowych, narkotycznych leków przeciwbólowych, znieczulających i środków do znieczulenia ogólnego, leków przeciwhistaminowych o działaniu uspokajającym, leków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz leków stosowanych w chorobie Parkinsona. Opioidy: skojarzenie z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu wskutek sumującego się depresyjnego wpływu na OUN – dawkę i czas łącznego stosowania należy ograniczać. Ponadto narkotyczne leki przeciwbólowe stosowane jednocześnie z chlordiazepoksydem mogą nasilać euforię, co sprzyja szybszemu rozwojowi uzależnienia psychicznego. Alkohol nasila hamujące działanie chlordiazepoksydu na OUN; w trakcie leczenia nie należy spożywać alkoholu.

Nasilenie i liczba działań niepożądanych zależą od wrażliwości osobniczej i dawki; z reguły mają łagodny charakter i ustępują po odstawieniu. Często: senność, spowolnienie reakcji, ból i zawroty głowy, stany splątania i dezorientacji, ataksja. Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne; dyzartria, zaburzenia pamięci, zaburzenia libido (zwłaszcza po dużych dawkach); nudności, dolegliwości żołądkowe, zaparcia, uczucie suchości w jamie ustnej. Częstość nieznana: zaburzenia składu krwi; brak apetytu; reakcje paradoksalne – niepokój psychoruchowy, bezsenność, zwiększona pobudliwość i agresja; drgawki; zaburzenia widzenia (niewyraźne, podwójne widzenie); bradykardia, ból w klatce piersiowej; nieznaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi; niewielkie podwyższenie aktywności aminotransferaz, zaburzenia czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki; alergiczne reakcje skórne (wysypki, świąd, pokrzywka); drżenie mięśni, zwiotczenie mięśni; zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu; zaburzenia miesiączkowania; ogólne osłabienie, omdlenia, upadki. Reakcje paradoksalne najczęściej występują po spożyciu alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i z chorobami psychicznymi. Ataksja i podobne objawy występują najczęściej na początku leczenia, u pacjentów w podeszłym wieku i z reguły ustępują w czasie dalszej kuracji; przy nasileniu objawów należy zmniejszyć dawkę. Uzależnienie: uzależnienie psychiczne i fizyczne może rozwinąć się już podczas leczenia dawkami terapeutycznymi; pacjenci nadużywający alkoholu lub leków są bardziej podatni na rozwój uzależnienia. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać zespół odstawienia. W trakcie leczenia może ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja.

Dane przedkliniczne oraz epidemiologiczne wskazują na teratogenne działanie chlordiazepoksydu. Dopuszczalny w ciąży, zwłaszcza w I i III trymestrze, wyłącznie gdy zastosowanie u matki jest bezwzględnie konieczne, a użycie bezpieczniejszego odpowiednika jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Podanie w ostatnim trymestrze lub okresie okołoporodowym może wywołać u noworodka obniżenie temperatury ciała i ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia oddychania, osłabienie odruchu ssania, zespół wiotkiego dziecka oraz ryzyko rozszczepu wargi i podniebienia. Przewlekłe stosowanie benzodiazepin w późnym okresie ciąży prowadzi do rozwoju uzależnienia fizycznego u dziecka oraz ryzyka objawów zespołu odstawiennego po urodzeniu. Kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć o konieczności zgłoszenia się do lekarza w razie planowania ciąży lub jej podejrzenia. Laktacja: przeciwwskazany – chlordiazepoksyd przenika do mleka kobiecego i nie powinien być podawany kobietom karmiącym piersią.

Może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; senność, niepamięć oraz zaburzenia czujności ograniczają sprawność psychofizyczną, dlatego w trakcie terapii odradza się kierowanie pojazdami i obsługę maszyn. Ryzyko osłabionej czujności wzrasta przy niedostatecznej długości snu.

Wchłanianie po podaniu doustnym niemal całkowite; maksymalne stężenie w osoczu po 1–2 godzinach. Wchłanianie po wstrzyknięciu domięśniowym bywa wolne i nieregularne, zależnie od miejsca podania. Wiązanie z białkami osocza około 96%. Okres półtrwania od około 5 do 30 godzin, natomiast główny czynny metabolit – desmetylodiazepam (nordazepam) – ma okres półtrwania kilku dni. Metabolizm wątrobowy do czynnych farmakologicznie metabolitów przedłużających czas działania; inne czynne metabolity to desmetylochlordiazepoksyd, demoksepam i oksazepam. Przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, do mleka kobiecego oraz przez łożysko. Wydalanie z moczem – postać niezmieniona i metabolity, głównie jako sprzężone metabolity. Niewydolność wątroby: u kobiety z marskością i zapaleniem wątroby po 20 dniach leczenia wystąpiła postępująca senność – tydzień po odstawieniu pacjentka była niewybudzalna, a pełną świadomość odzyskała dopiero po kolejnym tygodniu; przyczyną przedłużonego osłupienia mogła być kumulacja czynnych metabolitów.