Chlorochiny fosforan

Pochodna 4-aminochinoliny o działaniu przeciwmalarycznym; 4-aminochinolinowy lek przeciwmalaryczny stosowany w leczeniu i profilaktyce malarii. Działanie przeciwpierwotniakowe: szybko działający schizontobójczy lek krwi, o pewnej aktywności gametocytobójczej wobec P. ovale, P. vivax, P. malariae oraz niedojrzałych gametocytów P. falciparum; nie działa na formy pozaerytrocytarne, nie wywołuje więc radykalnego wyleczenia malarii vivax ani ovale. Jako słaba zasada działa poprzez podwyższanie pH w organizmach pierwotniaków wywołujących zimnicę. Indukuje szybką aglutynację hemoglobiny (pochodzącej z zaatakowanych erytrocytów człowieka) w wodniczkach pokarmowych pierwotniaka; strawienie hemoglobiny żywiciela wewnątrz wodniczek pokarmowych Plasmodium uwalnia hem (ferroprotoporfirynę IX), który ma właściwości lityczne w stosunku do błon komórkowych pierwotniaka. Hem może być inaktywowany przez polimerazę Plasmodium do nietoksycznego barwnika hemazoliny; chlorochina hamuje aktywność tej polimerazy, przez co zwiększa się stężenie hemu toksycznego dla pierwotniaka. Dodatkowo zaburza syntezę nukleoprotein przez pasożyta. Oporność zależy od kumulacji leku: wrażliwość Plasmodium na chlorochinę zależy od zdolności pierwotniaków do kumulowania leku w wodniczkach pokarmowych – szczepy silnie kumulujące są wrażliwe, natomiast pierwotniaki o niewielkim stężeniu leku w wodniczkach są oporne. Antagoniści wapnia, poprzez zmniejszenie wypływu chlorochiny z komórek pierwotniaka, mogą zwiększać skuteczność leku. Działanie przeciwpełzakowe: lek działa bezpośrednio toksycznie na pierwotniaki z rodzaju Entamoeba histolytica; wykorzystuje się również silną kumulację chlorochiny w wątrobie. Działanie przeciwzapalne i immunomodulujące (kolagenozy, choroby z nadwrażliwością na światło): mechanizm w tych chorobach jest kontrowersyjny i prawdopodobnie polega na hamowaniu fosfolipazy A2, działaniu na lizosomy, hamowaniu fagocytozy, hamowaniu syntezy nadtlenków, zwiększeniu wewnątrzkomórkowego pH w wodniczkach prowadzącym do zmniejszenia pobudzenia limfocytów CD4, hamowaniu uwalniania cytokin z monocytów oraz hamowaniu produkcji przeciwciał. chlorochina wykazuje właściwości przeciwzapalne i bywa stosowana w wielu stanach zapalnych o podłożu immunologicznym, rzadko jednak jest leczeniem pierwszego rzutu; mechanizm działania w tych stanach pozostaje niejasny, a wyniki badań sugerują pewne działanie immunosupresyjne. Inne właściwości: łączy się z porfirynami i ułatwia ich wydalanie z moczem. Ma powinowactwo do melaniny i innych barwników, co może być przyczyną retinopatii występującej podczas długotrwałego podawania. Powoduje zmniejszenie filtracji oraz retencji Na+ i Cl-, a także zwiększenie stężenia aldosteronu.

Malaria: zapobieganie i leczenie ostrych napadów oraz leczenie podtrzymujące zimnicy (malarii) wywoływanej przez Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale oraz wrażliwe na chlorochinę szczepy Plasmodium falciparum. Pełzakowica pozajelitowa: pełzakowica i ropień wątroby wywołane przez Entamoeba histolytica, zwykle w skojarzeniu z lekami przeciw pełzakom działającymi w świetle jelita; jako lek drugiego rzutu, jeżeli metronidazol okazał się nieskuteczny lub jest niedostępny. Choroby autoimmunologiczne: toczeń rumieniowaty układowy (SLE), postać przewlekła oraz toczeń rumieniowaty krążkowy (DLE); reumatoidalne zapalenie stawów.

Podanie doustne, po posiłkach. Dla dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 14 lat. Zapobieganie zimnicy: doustnie 500 mg raz w tygodniu, tego samego dnia tygodnia, rozpoczynając tydzień przed wyjazdem do strefy endemicznej, przez cały okres pobytu oraz 4 tygodnie po powrocie. Leczenie napadu zimnicy: w zakażeniu Plasmodium vivax i Plasmodium ovale w 1. dniu pierwsza dawka 1000 mg, a po 6 godzinach 500 mg, następnie w 2. i 3. dniu po 500 mg; w zakażeniu Plasmodium falciparum i Plasmodium malariae w 1. dniu pierwsza dawka 1000 mg, a po 6–8 godzinach 500 mg, następnie w 2. i 3. dniu po 500 mg. Pełzakowica i ropień wątroby: przez 2 dni 1000 mg na dobę (2 razy po 500 mg), następnie 500 mg na dobę (2 razy po 250 mg) przez 2 do 3 tygodni. W razie potrzeby dawkę można zmniejszyć lub zwiększyć, a leczenie powtórzyć. Toczeń rumieniowaty: początkowo 250 mg 2 razy na dobę przez 1 do 2 tygodni, następnie dawka podtrzymująca zwykle 250 mg na dobę. Reumatoidalne zapalenie stawów: zwykle 250 mg na dobę; poprawa następuje po kilku tygodniach, a maksymalne działanie po kilkumiesięcznym leczeniu. Przy braku poprawy po 6 miesiącach (brak zmniejszenia obrzęków stawów, brak poprawy ruchomości) leczenie się przerywa. Niewydolność nerek (zimnica): przy klirensie kreatyniny >50 ml/min oraz 10–50 ml/min dawkowanie bez zmian. Przy klirensie kreatyniny >10 ml/min dawkę zmniejsza się o 50%, tj. w 1. dniu pierwsza dawka 500 mg, po 6 godzinach 250 mg, następnie w 2. i 3. dniu po 250 mg. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest zalecane specjalne dawkowanie, choć celowe może być monitorowanie w celu ustalenia optymalnej dawki leczniczej. Tabletek nie należy dzielić.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zmiany w siatkówce lub polu widzenia wywołane pochodnymi 4-aminochinoliny - jednoczesne stosowanie z amiodaronem - dzieci w wieku poniżej 14 lat Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby, zwłaszcza ostre poalkoholowe uszkodzenie - zaburzenia czynności nerek - choroba alkoholowa - zaburzenia czynności siatkówki, poza ostrą fazą zimnicy - zaburzenia w obrazie krwi - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (niedokrwistość hemolityczna, fawizm) - ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe - możliwość zaostrzenia łuszczycy, porfirii, miastenii - padaczka w wywiadzie lub jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych, z uwagi na rzadkie przypadki drgawek - długotrwałe stosowanie, z ryzykiem zahamowania czynności szpiku kostnego - jednoczesne stosowanie leków wywołujących choroby krwi - wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QT oraz czynniki ryzyka jego wydłużenia (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, bradykardia) - przewlekłe leczenie dużymi dawkami, ze względu na ryzyko nieodwracalnej retinopatii - ryzyko kardiomiopatii prowadzącej do niewydolności serca, wymagające monitorowania podczas leczenia przewlekłego - ryzyko ciężkiej hipoglikemii, także z utratą przytomności, u leczonych i nieleczonych lekami przeciwcukrzycowymi - zachowania samobójcze i zaburzenia psychiczne, także bez ich wcześniejszego występowania - ekspozycja na słońce i promieniowanie UV podczas długotrwałego leczenia

Leki wydłużające odstęp QT i o działaniu proarytmicznym: chlorochinę należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki antypsychotyczne, niektóre leki przeciwzakaźne (np. makrolidy, w tym azytromycyna), ze względu na zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Równoczesne stosowanie chlorochiny z amiodaronem jest przeciwwskazane. Nie należy stosować halofantryny równocześnie z chlorochiną; halofantryna wydłuża odstęp QT, przez co zwiększa się ryzyko arytmii. Inne leki przeciwmalaryczne: chlorochina stosowana równocześnie z meflochiną zwiększa ryzyko drgawek. Stosowanie chlorochiny z proguanilem może zwiększać częstość owrzodzeń jamy ustnej związanych z proguanilem. Aktywność chlorochiny może ulegać zmianie w połączeniu z innymi lekami przeciwmalarycznymi. Chinina i chlorochina stosowane razem mogą działać antagonistycznie. Leki przeciwpadaczkowe: chlorochina może osłabiać działanie przeciwpadaczkowe karbamazepiny i walproinianu przez obniżanie progu drgawkowego. Wpływ na wchłanianie i metabolizm: środki zobojętniające (sole glinu, wapnia i magnezu) zmniejszają wchłanianie chlorochiny – należy zachować około 2-godzinną przerwę pomiędzy przyjęciem chlorochiny i któregokolwiek z tych leków. Wchłanianie chlorochiny może być również zmniejszane przez kaolin. Cymetydyna zmniejsza metabolizm chlorochiny, zwiększając jej stężenie w osoczu; ranitydyna wywiera natomiast niewielki wpływ na farmakokinetykę chlorochiny. Chlorochina może zmniejszać wchłanianie ampicyliny z przewodu pokarmowego. Wpływ na stężenia innych leków: chlorochina może powodować zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi. Hydroksychlorochina i prawdopodobnie chlorochina zwiększają stężenie digoksyny we krwi. Jednoczesne stosowanie penicylaminy z chlorochiną może zwiększać stężenie penicylaminy we krwi, zwiększając ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących układu krwiotwórczego i (lub) nerek oraz skórnych odczynów alergicznych. Chlorochina znacząco zmniejsza stężenie prazykwantelu. Miastenia: chlorochina może nasilać objawy miastenii i tym samym zmniejszać działanie neostygminy i pirydostygminy. Szczepionki: nie należy podawać śródskórnie ludzkiej szczepionki przeciw wściekliźnie pacjentom przyjmującym chlorochinę, gdyż może ona zmniejszyć odpowiedź przeciwciał; szczepienie przeciw wściekliźnie należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia przeciwmalarycznego, w przeciwnym razie skuteczność szczepienia może być zmniejszona. Odpowiedź immunologiczna na inne szczepionki stosowane w rutynowych programach szczepień (tężec, błonica, odra, poliomyelitis, dur brzuszny, BCG) nie ulega zmianie pod wpływem profilaktyki chlorochiną. Niezgodności lekowe: u kobiety uprzednio dobrze tolerującej samą chlorochinę wystąpiły ostre reakcje dystoniczne po dodaniu metronidazolu.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego (częstość nieznana): niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia, hamowanie czynności szpiku kostnego oraz hemoliza u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Zaburzenia układu immunologicznego (częstość nieznana): nadwrażliwość na światło, reakcje alergiczne i anafilaktyczne, w tym pokrzywka lub swędząca wysypka, obrzęk naczynioruchowy oraz trudności w oddychaniu. Zaburzenia psychiczne: bardzo często bezsenność; często depresja; rzadko zaburzenia psychiczne, takie jak lęk, pobudzenie, splątanie, omamy, majaczenie; częstość nieznana zachowania samobójcze, psychoza, agresja, urojenia, paranoja, mania, utrata uwagi, zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego (częstość nieznana): drgawki, napady padaczkowe, lęk, bóle głowy, pobudzenie psychoruchowe, myśli samobójcze. Zaburzenia oka (częstość nieznana): dotyczące ciałka rzęskowego – zaburzenia akomodacji, nieostre widzenie (objawy zależne od dawki, przemijające po zakończeniu leczenia); dotyczące rogówki – obrzęk, punkcikowate lub liniowe zmętnienia, zmniejszenie wrażliwości na bodźce, złogi w rogówce, nieostre widzenie, halo (poświata) wokół źródeł światła, fotofobia; dotyczące siatkówki – obrzęk, atrofia, zaburzenia pigmentacji plamki żółtej i pozostałych części siatkówki, zmiany w tętniczkach, retinopatia; ponadto zaburzenia pola widzenia, częściowa lub całkowita utrata wzroku, podwójne widzenie. Retinopatia jest najpoważniejszym powikłaniem ocznym – może prowadzić do ciężkiego upośledzenia wzroku, a zmiany mogą być nieodwracalne i nawet postępować po odstawieniu leku. Największe ryzyko dotyczy osób przyjmujących wysokie dawki przez długi czas. Zaburzenia ucha i błędnika (częstość nieznana): głuchota typu nerwowego, niedosłuch u pacjentów z uprzednio istniejącymi uszkodzeniami narządu słuchu oraz szumy uszne. Zaburzenia serca: rzadko kardiomiopatia; częstość nieznana blok przedsionkowo-komorowy, wydłużenie odstępu QT. Podanie pozajelitowe może być niebezpieczne – szybkie dożylne lub duże dawki mogą powodować toksyczność sercowo-naczyniową. Zaburzenia naczyniowe (częstość nieznana): spadki ciśnienia. Zaburzenia żołądka i jelit (częstość nieznana): zaburzenia żołądka i jelit, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, kolki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (rzadko): zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, zaburzenia w testach czynnościowych wątroby. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania (częstość nieznana): hipoglikemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (częstość nieznana): siwienie, łysienie, świąd, pokrzywka, wysypka, przebarwienia skóry, błon śluzowych i paznokci, skórne reakcje alergiczne, zmiany typu liszaja płaskiego, rzut łuszczycy, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Świąd jest częsty przy stosowaniu chlorochiny w leczeniu malarii i może być tak nasilony, że utrudnia leczenie; zaczyna się kilka godzin po podaniu i zwykle ustępuje samoistnie w ciągu 72 godzin. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (częstość nieznana): neuromiopatia, miopatia. Miopatia charakteryzuje się postępującym osłabieniem i zanikiem mięśni proksymalnych i może rozwijać się skrycie po okresie leczenia od kilku tygodni do kilku lat. Jest odwracalna po odstawieniu leku, ale powrót do zdrowia może trwać kilka miesięcy. Badania diagnostyczne (częstość nieznana): zmiany w elektrokardiogramie pod postacią poszerzenia zespołu QRS i zmian załamka T. Przedawkowanie: ostre przedawkowanie jest wyjątkowo niebezpieczne i zgon może nastąpić w ciągu kilku godzin. Początkowe objawy to bóle głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, senność i zawroty głowy; w ciągu kilku godzin od spożycia może wystąpić hipokaliemia. Głównym następstwem jest toksyczność sercowo-naczyniowa z niedociśnieniem i zaburzeniami rytmu przechodzącymi w zapaść sercowo-naczyniową, drgawki, zatrzymanie krążenia i oddechu, śpiączkę i zgon.

Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że w opinii lekarza potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu. Zarażenie zimnicą w ciąży niesie własne, poważne zagrożenia: zwiększa ryzyko śmierci matki, poronienia, urodzenia martwego płodu oraz urodzenia noworodka o małej masie urodzeniowej stwarzającej ryzyko jego śmierci. W profilaktyce zaleca się unikanie w okresie ciąży podróży do krajów o zwiększonym ryzyku zarażenia zimnicą, a gdy nie jest to możliwe – stosowanie w zalecanych dawkach profilaktycznych. Długotrwałe stosowanie dużych dawek: stosowanie dużych dawek w ciąży może powodować uszkodzenia narządu wzroku i słuchu u płodu. W badaniach na myszach z użyciem znakowanej chlorochiny stwierdzono przenikanie przez łożysko z odkładaniem się głównie w tkankach oka płodu; chlorochinę można wykryć w tkankach oka płodu nawet pięć miesięcy po odstawieniu. Laktacja: to zależy – przenika do mleka kobiecego. Przy stosowaniu w zapobieganiu zimnicy ilość przenikająca do mleka jest zbyt mała, aby zaszkodzić dziecku, lecz również niewystarczająca do skutecznego zapobiegania zakażeniu, dlatego konieczne jest odrębne postępowanie zapobiegawcze u dziecka. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas długotrwałego stosowania dużych dawek w chorobie reumatycznej.

Chlorochina może upośledzać sprawność psychofizyczną, dlatego podczas jej stosowania zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn.

Wchłanianie: dobrze wchłania się po podaniu doustnym, wiąże z białkami osocza w około 50%; szczytowe stężenie we krwi po 3–6 h. wchłanianie szybkie także po podaniu podskórnym lub domięśniowym, ze szczytowymi stężeniami w osoczu w ciągu około 30 minut. Biodostępność doustna: pokarm zwiększa wchłanianie i dostępność biologiczną; biodostępność doustna wynosi 89%; w postaci doodbytniczej biodostępność mniejsza niż połowa doustnej, choć uzyskuje się utrzymujące się stężenia terapeutyczne. Dystrybucja: wolna, z dużą objętością dystrybucji (100–1000 l/kg mc.); kumulacja w tkankach, głównie w wątrobie, śledzionie, nerkach, płucach oraz w tkankach zawierających melaninę, w mniejszym stopniu w mózgu i rdzeniu kręgowym. silne wiązanie w komórkach zawierających melaninę, np. w oku i skórze; przenika przez łożysko. wiązanie z płytkami krwi i granulocytami – stężenie w osoczu stanowi jedynie 10–15% stężenia we krwi pełnej. Metabolizm: metabolizowana głównie w wątrobie (w niewielkim stopniu w nerkach) do deetylochlorochiny, osiągającej stężenia w osoczu rzędu 20–30% stężenia chlorochiny. około 50% dawki metabolizowane w wątrobie, głównie do N-dealkilowanego metabolitu monodeetylochlorochiny; w mniejszych ilościach powstają bisdeetylochlorochina, 7-chloro-4-aminochinolina oraz produkty N-oksydacji. Aktywny metabolit: monodeetylochlorochina wykazuje pewną aktywność wobec Plasmodium falciparum. niektóre metabolity mogą przyczyniać się do kardiotoksyczności chlorochiny. Eliminacja: bardzo powolna, głównie przez nerki (50–60%), w tym około 70% w postaci niezmienionej, 25% jako deetylochlorochina i 5% jako inne metabolity; kwaśny odczyn moczu przyspiesza wydalanie. klirens około 1,8 ml/min/kg mc.; okres półtrwania przy pełnej wydolności nerek zmienny, zwykle 10–60 dni (t½ deetylochlorochiny około 15 dni); wykrywalna w moczu nawet po kilku miesiącach od zakończenia leczenia. eliminacja bardzo powolna, z możliwym utrzymywaniem się w tkankach przez miesiące, a nawet lata po odstawieniu. Przenikanie do mleka: przenika do mleka matki, z którym wydziela się w około 2–4% podanej dawki (wartości bardzo zmienne); wykrywana także w nasieniu po podaniu doustnym. Niewydolność nerek: choć eliminacja jest wydłużona, w leczeniu malarii nie jest wymagane dostosowanie dawki; w profilaktyce redukcja dawki niepotrzebna, z wyjątkiem ciężkiej niewydolności nerek. dawki bywają zmniejszane przy długotrwałym stosowaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Usuwalność w dializie: inne metody zwiększania eliminacji, takie jak dializa, prawdopodobnie mało przydatne; klirens uzyskiwany hemoperfuzją lub hemodializą jest niski w porównaniu z prawidłowym całkowitym klirensem ustrojowym.