Chlorowodorek nefopamu

Nieopioidowy (nienarkotyczny) lek przeciwbólowy o działaniu ośrodkowym, którego mechanizm działania pozostaje niejasny. Pod względem chemicznym nefopam jest pochodną difenhydraminy, powstającą przez cyklizację orfenadryny, i podobnie jak jego prekursory wykazuje właściwości antycholinergiczne. Siła działania: słabszy od morfiny, lecz silniejszy od kwasu acetylosalicylowego. Po podaniu doustnym siła działania przeciwbólowego odpowiada ⅓ siły równoważnej wagowo dawki morfiny (zakres 0,18–0,56) lub 8,4–10,4-krotnie większej dawce kwasu acetylosalicylowego; przy dawkach powyżej 300 mg krzywa działania przeciwbólowego ulega spłaszczeniu. Mechanizm: silny inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny; prawdopodobnym punktem uchwytu są zstępujące drogi serotoninergiczne. Stymuluje zstępujące szlaki serotoninergiczne, modulując ból; hamuje zwrotny wychwyt synaptosomalny noradrenaliny, dopaminy, 5-hydroksytryptofanu i GABA oraz nasila uwalnianie dopaminy i GABA w mózgu. Wykazuje też pewne działanie antymuskarynowe i sympatykomimetyczne. W większych dawkach ujawnia dodatkowo działanie cholinolityczne, przeciwhistaminowe oraz miejscowo znieczulające. Odrębność od opioidów: różni się całkowicie od innych ośrodkowo działających leków przeciwbólowych, takich jak morfina, kodeina, pentazocyna i propoksyfen – nie wiąże się z receptorami opioidowymi i nie jest hamowany przez nalokson. W przeciwieństwie do opioidów nie powoduje depresji oddechowej. Wpływ na układ krążenia: wskutek zwiększenia stężenia endogennych katecholamin w szczelinach synaptycznych wywiera działanie chronotropowo- i inotropowo-dodatnie; po podaniu dożylnym w dawce 0,3 mg/kg mc. obserwowano wzrost średniego ciśnienia tętniczego o 13% oraz pojemności minutowej serca o 10%. Wpływ na OUN: może wywoływać zarówno pobudzenie i euforię, jak i sedację, przy czym nie wiadomo, czy działania te są zależne od dawki. Brak działania przeciwgorączkowego i przeciwzapalnego: nie ma właściwości przeciwgorączkowych ani przeciwzapalnych i nie hamuje syntezy prostaglandyn in vitro. Może natomiast obniżać temperaturę ciała po wysiłku fizycznym, co wiąże się prawdopodobnie z silnym nasileniem pocenia i parowania potu, a także powodować opóźnienie opróżniania żołądka, nie działając zapierająco.

Objawowe leczenie bólu u dorosłych. Bóle o nasileniu umiarkowanym do silnego: mięśniowe, pooperacyjne, ortopedyczne, nowotworowe, zębowe. Ostry ból o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, np. pooperacyjny. Niezbyt nasilony ból przewlekły, np. w chorobach nowotworowych.

Droga podania doustna; przyjmowany podczas jedzenia lub po posiłkach. Dorośli: dawka początkowa 60 mg (2 tabletki), następnie 30 mg (1 tabletka) trzy razy na dobę. Przy większym nasileniu bólu do 2 tabletek trzy razy na dobę. Zakres od 1 do 3 tabletek 3 razy na dobę w zależności od reakcji organizmu. Dawka maksymalna dobowa 270 mg (3 tabletki 3 razy na dobę). Podeszły wiek: wskazane dostosowanie dawki ze względu na wolniejszy metabolizm; dawka początkowa nie powinna przekraczać 30 mg (1 tabletka) trzy razy na dobę, gdyż u osób w podeszłym wieku częściej występują działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania u dzieci.

Bezwzględne przeciwwskazania: - drgawki w wywiadzie - padaczka - zaburzenia czynności wątroby - zaburzenia czynności nerek - jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO lub w ciągu 14 dni od ich odstawienia - dzieci do 12. roku życia Ostrożnie: - stany lękowe - jaskra - przerost gruczołu krokowego - trudności w oddawaniu moczu - zatrzymanie moczu - wcześniej występujące zaburzenia sercowo-naczyniowe (objawowa tachykardia, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca) - podeszły wiek ze względu na wolniejszy metabolizm i częstsze działania niepożądane ze strony OUN - pacjenci z wywiadem używania substancji psychoaktywnych i (lub) zaburzeń psychicznych, ze względu na ryzyko uzależnienia

Inhibitory MAO: skojarzenie przeciwwskazane. Nefopam hamuje neuronalny wychwyt noradrenaliny i serotoniny, a z ograniczonych doświadczeń z toksycznością nefopamu wynika stymulacja ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzująca się drgawkami, halucynacjami i pobudzeniem. Inhibitory MAO również zwiększają zmagazynowane w całym układzie nerwowym stężenia epinefryny, norepinefryny i serotoniny. Ze względu na możliwość nadmiernej stymulacji OUN jednoczesne stosowanie nefopamu i inhibitorów MAO jest przeciwwskazane. Przy równoczesnym stosowaniu z inhibitorami monoaminooksydazy oraz trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi mogą wystąpić poważne interakcje: hipertermia, nadciśnienie złośliwe, tachykardia i zaburzenia rytmu serca. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: ostrożnie. Nefopam hamuje wychwyt neuronalny noradrenaliny i serotoniny oraz zwiększa ryzyko wystąpienia drgawek, zwłaszcza u pacjentów z drgawkami w wywiadzie, a trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne również obniżają próg drgawkowy – dlatego konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu. Leki cholinolityczne i sympatykomimetyczne: działania niepożądane nefopamu mogą sumować się z działaniami niepożądanymi innych substancji antycholinergicznych lub sympatykomimetycznych. Leki działające depresyjnie na OUN: możliwe nasilenie depresji OUN i obniżenie czujności przy łączeniu z pochodnymi morfiny (przeciwbólowe, przeciwkaszlowe, leczenie substytucyjne), neuroleptykami, barbituranami, benzodiazepinami, anksjolitykami innymi niż benzodiazepiny (np. meprobamat), lekami nasennymi, uspokajającymi lekami przeciwdepresyjnymi (amitryptylina, doksepina, mianseryna, mirtazapina, trimipramina), uspokajającymi lekami przeciwhistaminowymi H1, ośrodkowo działającymi lekami przeciwnadciśnieniowymi i baklofenem. Opioidy: nasilenie i częstość występowania działań niepożądanych zwiększają się przy jednoczesnym podaniu z kodeiną, pentazocyną lub dekstropropoksyfenem. Paracetamol: znana hepatotoksyczność paracetamolu, obserwowana u psów otrzymujących bardzo duże dawki paracetamolu, była zwiększona po podaniu bardzo dużych dawek nefopamu. Jednoczesne podawanie doustnych dawek 236 mg/kg/dobę paracetamolu i 24 mg/kg/dobę nefopamu nasilało hepatotoksyczność paracetamolu; dawki te są około sześć do ośmiu razy większe niż średnia dawka dla człowieka. Mniejsze dawki, odpowiadające trzykrotnym lub czterokrotnym dawkom dla człowieka, nie powodowały nasilenia hepatotoksyczności. Przy równoczesnym stosowaniu nefopamu w dawce 24 mg/kg/24 h z paracetamolem wzrasta ryzyko uszkodzenia wątroby. Rezerpina: hamuje działanie przeciwbólowe nefopamu. Inhibitory/induktory CYP: nefopam jest intensywnie metabolizowany, a ponieważ enzym odpowiedzialny za jego biotransformację nie jest znany, nie można wykluczyć potencjalnych interakcji z inhibitorami/induktorami CYP – zalecana ostrożność przy jednoczesnym podaniu. Wpływ na testy laboratoryjne: nefopam może wpływać na niektóre badania przesiewowe w kierunku benzodiazepin i opioidów, dając wyniki fałszywie dodatnie. Alkohol, leki nasenne, przeciwhistaminowe: nie udowodniono interakcji, jednak nie należy stosować tych produktów równocześnie z nefopamem.

Zaburzenia psychiczne: rzadko pobudliwość, drażliwość, halucynacja, nadużywanie oraz uzależnienie od leków; stan splątania z częstością nieznaną. Samo uzależnienie opisywane jest jako możliwe następstwo stosowania, a ryzyko uzależnienia może różnić się w zależności od indywidualnych czynników ryzyka. Przypuszcza się przy tym, że nefopam może powodować uzależnienie psychiczne typu amfetaminowego, chociaż nie zostało to udowodnione. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często senność; często zawroty głowy tzw. układowe; często parestezja, drżenie; rzadko drgawki, splątanie, splątanie pooperacyjne, bezsenność, bóle głowy; śpiączka z częstością nieznaną. Wg innego opisu z częstością nieznaną notowano zawroty głowy, roztargnienie, nadmierne pobudzenie, bezsenność, lęk oraz utratę łaknienia. Zaburzenia serca: często częstoskurcz, palpitacja, niedociśnienie; rzadko omdlenie. W innym ujęciu tachykardię podano z częstością nieznaną. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności z wymiotami lub bez; często suchość w ustach, ból brzucha, biegunka. Ponadto opisywano suchość w jamie ustnej oraz trudności w przełykaniu. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często zatrzymanie moczu; rzadko zaburzenia czynności nerek oraz różowy kolor moczu (nieszkodliwy). W innym ujęciu opisywano trudności w oddawaniu moczu. Zaburzenia oka: rzadko zaburzenia widzenia. Zaburzenia układu immunologicznego, skóry i tkanki podskórnej: bardzo często pocenie się; reakcja alergiczna; z częstością nieznaną pooperacyjna reakcja nadwrażliwości (obrzęk Quinckego, wstrząs anafilaktyczny), świąd, rumień, pokrzywka, złe samopoczucie. Odnotowano także wysypki skórne. Chociaż nigdy nie były zgłaszane, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych innych niż opisane, obserwowanych po podaniu atropiny.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące ekspozycji na nefopam podczas ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu, poród ani rozwój pourodzeniowy. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wyjątkowo – gdy zastosowanie bezpieczniejszych leków przeciwbólowych nie jest możliwe; ze względu na nieustalone bezpieczeństwo dopuszcza się jedynie, gdy zastosowanie jest bezwzględnie konieczne, a użycie innego leku jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Laktacja: przeciwwskazany – nefopam przenika do mleka kobiecego; ilość otrzymywana przez niemowlę odpowiada ok. 3% dawki przyjmowanej przez matkę (0,05 mg/kg mc. niemowlęcia). Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu nefopamu na płodność.

Ośrodkowe działanie nefopamu nie zostało dokładnie poznane; może wywoływać zarówno pobudzenie i euforię, jak i działanie sedatywne, przy czym nie wiadomo, czy efekty te zależą od dawki. Osoby, u których wystąpiły działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, nie powinny prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Ogólnie zaleca się, aby w trakcie stosowania powstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn.

Wchłanianie: dobrze wchłaniany po podaniu doustnym (95–100% dawki); podlega znacznemu efektowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu: po podaniu doustnym po 1–3 h, po iniekcji domięśniowej do 1 h. Wiązanie z białkami: około 71–76%. Dystrybucja: frakcja niezwiązana szeroko rozmieszczana w tkankach i płynach ustrojowych, także w płynie mózgowo-rdzeniowym (stężenie ok. 25% maksymalnego stężenia w surowicy); objętość dystrybucji ok. 10 l/kg. Przenika przez łożysko i do mleka matki. Metabolizm: intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie w procesie N-demetylacji i N-oksydacji. Zidentyfikowano 7 metabolitów, m.in. demetylonefopam, glukuronid i N-tlenek nefopamu. Spośród nich 5 jest pozbawionych działania przeciwbólowego, a 2 wykazują aktywność o 2% przewyższającą siłę substancji macierzystej. Enzym odpowiedzialny za biotransformację nie jest znany. W II fazie metabolity sprzęgane z kwasem glukuronowym; okresy półtrwania metabolitów 2,2–9,2 h. Eliminacja: około 5% dawki wydalane w postaci niezmienionej; całkowita eliminacja w ciągu 5 dni. W ciągu 5 dni 87% radioaktywności wykryto w moczu, a 8% w kale. Po podaniu dożylnym mniej niż 5% dawki stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania: średnio ok. 4 h (zakres 3–8 h), niezmienny po 7 dniach regularnego stosowania.