Chlortalidon

Diuretyk tiazydopodobny (benzotiadiazynopodobny) o długim czasie działania. Chlortalidon jest lekiem moczopędnym o działaniu i zastosowaniu zbliżonym do diuretyków tiazydowych, mimo że nie zawiera pierścienia tiazydowego. Grupa: leki moczopędne o niskim pułapie, z wyłączeniem tiazydów; sulfonamidy proste. Mechanizm: działa głównie na dystalny kanalik nerkowy, hamując wchłanianie zwrotne NaCl (przez hamowanie kotransportera jonów Na+ i Cl–) oraz sprzyjając wchłanianiu zwrotnemu Ca2+ (mechanizm nieznany). Zahamowanie wchłaniania sodu w dystalnym kanaliku umożliwia wydalenie maksymalnie ok. 15% przesączonego kłębuszkowo sodu; wydalanie chlorków odpowiada w przybliżeniu wydalaniu sodu. Zwiększa eliminację potasu, głównie wskutek nasilonego wydzielania w kanalikach dystalnych i zbiorczych (wzmożona wymiana jonów sodu i potasu). Zwiększony transport Na+ i wody do części korowej cewki zbiorczej i (lub) zwiększona szybkość przepływu prowadzą do nasilonego wydzielania i wydalania jonów K+ i H+. Wpływa przede wszystkim na wydalanie elektrolitów, wtórnie zwiększa objętość związanej osmotycznie wody w moczu. Duże dawki zwiększają wydalanie wodorowęglanów wskutek hamowania karboanhydrazy, przez co mocz ulega alkalizacji; kwasica i zasadowica nie wpływają silnie na saluretyczne i moczopędne działanie. Zmniejszona eliminacja wapnia przez nerki podczas długotrwałego leczenia może prowadzić do hiperkalcemii. Działanie hipotensyjne: diureza początkowo prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, pojemności minutowej serca i ogólnoustrojowego ciśnienia krwi; możliwa jest aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron. Na początku terapii efekt uzyskuje się poprzez zmniejszenie objętości zewnątrzkomórkowej, co skutkuje obniżonym oporem obwodowym. Przy dalszym podawaniu działanie hipotensyjne utrzymuje się, prawdopodobnie w związku ze zmniejszeniem oporu obwodowego; pojemność minutowa serca wraca do stanu wyjściowego, objętość osocza pozostaje nieco zmniejszona, a aktywność reninowa osocza może być zwiększona. Efekt może wynikać z obniżonego stężenia sodu w ścianach naczyń i zmniejszonej reaktywności na noradrenalinę. W leczeniu długotrwałym działanie przeciwnadciśnieniowe jest zależne od dawki w zakresie 12,5–50 mg/dobę; zwiększenie dawki powyżej 50 mg nasila powikłania metaboliczne i rzadko przynosi korzyści terapeutyczne. Wykazuje ponadto działanie antydiuretyczne u pacjentów z moczówką prostą wrażliwą na ADH; mechanizm nie został wyjaśniony. Tiazydowe leki moczopędne są pomocne również w moczówce prostej nerkowej; mechanizm działania nie został wyjaśniony.

Zasada ogólna: podobnie jak w przypadku wszystkich leków moczopędnych, dawkowanie chlortalidonu rozpoczyna się od najmniejszej skutecznej dawki; dawkę dostosowuje się do indywidualnej odpowiedzi pacjenta w celu uzyskania maksymalnych korzyści terapeutycznych przy minimalizacji działań niepożądanych. Szczególnie ostrożne dawkowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub stwardnieniem mózgowym, a także w stanie po zawale mięśnia sercowego lub udaru mózgowego. Dorośli Nadciśnienie tętnicze: dawka początkowa 12,5–50 mg/dobę, dawka podtrzymująca 12,5–25 mg/dobę. Dawkę początkową zmniejsza się indywidualnie. Pełne działanie danej dawki osiąga się po 3–4 tygodniach. Jeśli obniżenie ciśnienia jest niewystarczające po dawce 25 lub 50 mg/dobę, zaleca się jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak beta-adrenolityki, rezerpina i inhibitory ACE. Obrzęk pochodzenia sercowego, wątrobowego i nerkowego: dawka początkowa 25–50 mg/dobę, w ciężkich przypadkach do 100–200 mg/dobę. Przy obrzęku pochodzenia nerkowego dawka nie powinna przekraczać 50 mg/dobę. Dawka podtrzymująca jako najmniejsza skuteczna, np. 25–50 mg/dobę. Niewydolność serca (II lub III stopień): dawka początkowa 25–50 mg/dobę, w ciężkich przypadkach do 100–200 mg/dobę. Dawka podtrzymująca jako najniższa skuteczna, np. 25–50 mg podawane codziennie lub co drugi dzień. Przy niedostatecznej reakcji można dodać glikozydy nasercowe lub inhibitory ACE albo obie grupy. Obrzęki swoistego pochodzenia: najmniejszą skuteczną dawkę ustala się indywidualnie i stosuje tylko przez ograniczony czas, nie przekraczając 50 mg/dobę. Nerkowa moczówka prosta: początkowo 100 mg dwa razy na dobę, dawka podtrzymująca zazwyczaj 50 mg/dobę. Modyfikacje dawkowania Podeszły wiek (powyżej 65 lat) i łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny 30–60 mL/min i (lub) stężeniu kreatyniny w surowicy 1,1–1,8 mg/100 mL dawkę dostosowuje się do wymagań terapeutycznych i tolerancji pacjenta. U pacjentów w podeszłym wieku zalecana standardowa, najmniejsza skuteczna dawka. Wydalanie chlortalidonu jest u nich wolniejsze niż u zdrowych młodych osób, przy niezmienionym wchłanianiu, dlatego wymagają uważnej obserwacji. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych zaburzeniach – najmniejsza skuteczna dawka. Działanie moczopędne zanika, gdy klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min. Diuretyki tiazydowe i analogi tiazydów, w tym chlortalidon, tracą działanie moczopędne w przypadkach ciężkich zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: dawkowanie zgodnie z obowiązującymi ograniczeniami. Ciężka niewydolność serca: możliwe praktyczne zniesienie wchłaniania chlortalidonu. Dzieci: stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę; przykładowo jako dawkę początkową stosowano 0,5–1 mg/kg mc./48 godzin, a jako maksymalną 1,7 mg/kg mc./48 godzin. Sposób podania: doustnie, połykać popijając wystarczającą ilością płynu (np. jedną szklanką wody); dawkę pojedynczą rano ze śniadaniem. Przy podawaniu dwa razy na dobę tabletki dodatkowo z wieczornym posiłkiem. Dawka pojedyncza może być podawana codziennie lub co drugi dzień, rano z posiłkiem. Czas trwania i odstawianie: zwiększenia dawki nie rozważa się po upływie 2–3 tygodni. Po długotrwałym leczeniu nie należy przerywać nagle, lecz odstawiać powoli.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne tiazydy lub pochodne sulfonamidu z uwagi na reakcje krzyżowe - bezmocz z wytwarzaniem moczu poniżej 100 mg/24 h - ciężka niewydolność nerek z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min lub stężeniem kreatyniny >1,8 mg/100 ml, gdy tiazydy tracą działanie moczopędne - kłębuszkowe zapalenie nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym stan przedśpiączkowy i śpiączka wątrobowa - hiperkalcemia - oporna na leczenie hipokaliemia lub stany nasilające utratę potasu - ciężka hiponatremia - objawowa hiperurykemia z dną moczanową lub złogami kwasu moczowego w wywiadzie - nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży - jednoczesne stosowanie soli litu - nieleczona choroba Addisona Ostrożnie: - zaburzenia czynności lub postępująca choroba wątroby, zwłaszcza marskość, z ryzykiem śpiączki wątrobowej wskutek niewielkich zmian równowagi wodno-elektrolitowej - łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min lub stężenie kreatyniny 1,1–1,8 mg/100 ml) z koniecznością dostosowania dawki - choroba nerek z ryzykiem azotemii i kumulacji leku, wymagająca rozważenia przerwania leczenia przy postępującej niewydolności - cukrzyca jawna lub utajona, gdyż terapia tiazydami wpływa na tolerancję glukozy i może wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych - dna moczanowa i skłonność do zwiększenia stężenia kwasu moczowego - alergia na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie jako czynnik ryzyka ostrej jaskry zamkniętego kąta - reakcja idiosynkratyczna z wysiękiem naczyniówkowym, przemijającą krótkowzrocznością i ostrą jaskrą zamkniętego kąta, mogącą prowadzić do trwałej utraty wzroku - reakcje nadwrażliwości u pacjentów z alergiami lub astmą oskrzelową w wywiadzie - podeszły wiek, wodobrzusze w przebiegu marskości oraz obrzęki nerkowe z ryzykiem zaburzeń elektrolitowych, przy podawaniu tylko u osób z prawidłowym stężeniem potasu i bez odwodnienia - ciężka niewydolność serca z wyraźnymi obrzękami, w której wchłanianie substancji może być praktycznie zniesione - niewskazane jako lek pierwszego rzutu w długotrwałym leczeniu u pacjentów z cukrzycą lub z hipercholesterolemią - ukryta nadczynność przytarczyc, przy czym tiazydy należy odstawić przed badaniem czynności przytarczyc - skłonność do hipomagnezemii wskutek zwiększonego wydalania magnezu z moczem

Lit: jednoczesne podawanie zwiększa działanie kardio- i neurotoksyczne litu wskutek zmniejszonego wydalania litu; przy nieuniknionym leczeniu moczopędnym konieczne bardzo dokładne kontrolowanie stężenia litu we krwi i dostosowanie dawki; w wielomoczu indukowanym litem diuretyki mogą wywierać paradoksalne działanie antydiuretyczne. Substancje wywołujące torsade de pointes: leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid) i klasy III (amiodaron, sotalol), fenotiazyny (chlorpromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (amisulpiryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (drosperydol, haloperydol) oraz beprydyl, cyzapryd, difemanyl, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna, winkamina iv. – zwiększone ryzyko arytmii komorowych, zwłaszcza torsade de pointes, szczególnie przy hipokaliemii; przed skojarzeniem oznaczyć i w razie potrzeby wyrównać stężenie potasu, regularnie kontrolować elektrolity osocza i EKG; preferować substancje niewywołujące torsade de pointes w hipokaliemii. Inne leki przeciwnadciśnieniowe i moczopędne: nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego (β-adrenolityki, antagoniści wapnia, inhibitory ACE, leki rozszerzające naczynia, metyldopa, guanetydyna); dodatkowo azotany, barbiturany, fenotiazyny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz alkohol mogą nasilać efekt przeciwnadciśnieniowy. Na początku leczenia ryzyko dużego spadku ciśnienia krwi i pogorszenia czynności nerek; leczenie moczopędne przerwać na 2–3 dni przed rozpoczęciem inhibitora ACE, aby zmniejszyć ryzyko niedociśnienia tętniczego na początku leczenia. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (indometacyna, kwas acetylosalicylowy, inhibitory COX-2, salicylany): mogą zmniejszać przeciwnadciśnieniowe i moczopędne działanie chlortalidonu; przy dużych dawkach salicylanów może nasilić się ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy; u pacjentów z hipowolemią jednoczesne podawanie NLPZ może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Sporadyczne zaburzenia czynności nerek obserwowano u pacjentów z predyspozycją do takich działań. Leki nasilające utratę potasu – diuretyki (furosemid), glikokortykosteroidy, ACTH, karbenoksolon, penicylina G, salicylany, stymulujące środki przeczyszczające, amfoterycyna B pozajelitowo: ryzyko zaburzeń równowagi elektrolitowej, w szczególności zwiększonych strat potasu; szczególnie istotne przy leczeniu glikozydami nasercowymi; konieczne dokładne monitorowanie i korygowanie stężenia potasu. ß2-mimetyki, glikokortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna i karbenoksolon mogą nasilać obniżenie potasu z ryzykiem zaburzeń serca i (lub) mięśni. Glikozydy nasercowe (naparstnica): wywołana chlortalidonem hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia zwiększa wrażliwość mięśnia sercowego na glikozydy nasercowe i odpowiednio nasila ich działania niepożądane; hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołane tiazydami mogą sprzyjać arytmiom serca wywołanym glikozydami naparstnicy. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: osłabienie działania hipoglikemizującego wskutek zmniejszonego uwalniania insuliny przez trzustkę związanego z działaniem hipokaliemicznym; może być konieczne dostosowanie dawek. Osłabieniu ulega też działanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego oraz sympatykomimetyków (noradrenalina, adrenalina). Niedepolaryzujące środki zwiotczające / pochodne kurary (tubokuraryna): działanie może być nasilone lub wydłużone przez chlortalidon; jeśli leczenia nie można przerwać przed użyciem leków zwiotczających typu kurary, należy poinformować anestezjologa; hipokaliemia wywołana lekami moczopędnymi nasila działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających, związków kuraropodobnych. Allopurynol: chlortalidon może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Amantadyna: chlortalidon może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę. β-adrenolityki i diazoksyd: zwiększone ryzyko hiperglikemii po jednoczesnym podaniu. Leki cytotoksyczne (cyklofosfamid, fluorouracyl, metotreksat): chlortalidon może zmniejszać ich wydalanie nerkowe i nasilać toksyczne działanie na szpik kostny, zwłaszcza granulocytopenię. Sole wapnia i witamina D: nasilenie wzrostu stężenia wapnia w surowicy wskutek hamowania wydalania z moczem; powstała hiperkalcemia zwykle przemijająca, lecz u pacjentów z nadczynnością przytarczyc może być utrzymująca się i objawowa (osłabienie, zmęczenie, jadłowstręt). Leki przeciwcholinergiczne (atropina, biperyden): mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych, najwyraźniej z powodu zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego i szybkości opróżniania żołądka. Żywice jonowymienne (kolestyramina, kolestypol): zmniejszają wchłanianie chlortalidonu; należy zachować odstęp co najmniej 1 h przed lub 4–6 h po ich podaniu. Cyklosporyna: zwiększone ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny moczanowej.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często hipokaliemia (głównie przy wyższych dawkach), hiperurykemia, mogąca prowadzić do napadów dny moczanowej u predysponowanych pacjentów, wzrost stężenia cholesterolu i triglicerydów; głównie podczas stosowania dużych dawek – hipokaliemia, hiperurykemia oraz zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, triglicerydów i lipoprotein o małej gęstości (LDL) w osoczu. Często hiponatremia, hipomagnezemia, hiperglikemia i glikozuria; u pacjentów z ujawnioną cukrzycą może to spowodować zaburzenia stanu metabolicznego, może ujawnić się utajona cukrzyca, wzrost stężenia substancji azotowych (mocznik, kreatynina), szczególnie na początku leczenia; utrata apetytu. Rzadko hiperkalcemia; rzadko także glukozuria, nieodpowiednia kontrola cukrzycy oraz dna moczanowa. Zasadowica hipochloremiczna – bardzo rzadko. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza i eozynofilia. Zaburzenia układu nerwowego: często ból głowy, zawroty głowy, osłabienie; rzadko parestezje oraz bóle głowy. Zaburzenia serca i naczyniowe: często niedociśnienie, ortostatyczne zaburzenia regulacji ortostatycznej, kołatanie serca; niedociśnienie ortostatyczne, które może być nasilone przez alkohol, produkty znieczulające lub uspokajające. Rzadko arytmia. Bardzo rzadko zapalenie naczyń. Zaburzenia oka: rzadko zaburzenia widzenia, zmniejszone łzawienie; częstość nieznana – nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra jaskra zamkniętego kąta. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo rzadko niekardiogenny obrzęk płuc; częstość nieznana – idiosynkratyczny obrzęk płuc (pochodzenia alergicznego), trudności w oddychaniu. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często suchość w jamie ustnej, anoreksja, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, nudności, wymioty, ból w górnej części brzucha, skurcz mięśni brzucha, zaparcia, biegunka. Bardzo rzadko zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często alergiczna reakcja skórna, taka jak wysypka, pokrzywka, świąd; rzadko reakcja nadwrażliwości na światło, zapalenie naczyń pochodzenia alergicznego. Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: często obniżone napięcie mięśni szkieletowych, skurcze mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo rzadko alergiczne śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego: zaburzenia erekcji; często zaburzenia wzwodu.

Ciąża: przeciwwskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży. Podobnie jak inne leki moczopędne, może powodować hipoperfuzję łożyska. Tiazydy i pochodne leki moczopędne przenikają do krążenia płodowego i mogą powodować zaburzenia elektrolitowe u płodu. Obserwowano ponadto: zahamowanie czynności szpiku kostnego u płodu; żółtaczkę u płodu i noworodka; małopłytkowość noworodków. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka matki; ze względów bezpieczeństwa należy unikać u matek karmiących piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Możliwe upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, zwłaszcza na początku leczenia – m.in. przez spowolnienie reakcji. Indywidualne reakcje mogą zmieniać zdolność reagowania w stopniu zagrażającym aktywnemu uczestnictwu w ruchu drogowym, obsłudze maszyn i pracy bez zabezpieczenia. Ryzyko większe na początku leczenia, po zwiększeniu dawki, przy zmianie leku, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi lub z alkoholem.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego stosunkowo wolne (t50 resorpcji ok. 2,6 godz.); biodostępność zależy od zastosowanej postaci. Biodostępność dawki doustnej 50 mg ok. 64%, stężenie maksymalne we krwi po 8–12 godz. Cmax dla dawek 25 i 50 mg wynosi odpowiednio średnio 1,5 μg/mL (4,4 μmol/L) i 3,2 μg/mL (9,4 μmol/L). Dla dawek do 100 mg wzrost AUC proporcjonalny. Przy powtarzanych dawkach dobowych 50 mg stan stacjonarny (średnie stężenie 7,2 μg/mL; 21,2 μmol/L) osiągany po 1–2 tygodniach. Początek diurezy: ok. 2 godz. po dawce doustnej, utrzymuje się przez 48–72 godz. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 75%, objętość dystrybucji 41/kg. Wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminą, wynosi in vitro ok. 76%. Silnie wiąże się z erytrocytami – receptorem tego wiązania jest anhydraza węglanowa; znacznie słabiej wiąże się z białkami osocza. Ze względu na znaczne gromadzenie w erytrocytach i wiązanie z białkami tylko mała frakcja pozostaje wolna; przy dużym powinowactwie do anhydrazy węglanowej erytrocytów jedynie 1,4% całkowitej ilości znajdowano w stanie równowagi we krwi podczas leczenia dawką 50 mg. Przenika przez barierę łożyskową i do mleka matki. Metabolizm i wydalanie: w ciągu 120 godz. ok. 70% dawki wydalane z moczem i kałem, głównie w postaci niezmienionej; metabolizm i wydalanie wątrobowe do żółci stanowią drugorzędną drogę eliminacji. Wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji z krwi i osocza średnio 50 godz., niezmieniony po długotrwałym podawaniu. Prolongowany okres półtrwania z osocza i krwi wynosi 40–60 godz. Większość wchłoniętej dawki wydalana przez nerki, średni klirens 60 mL/min. Czynnikiem ograniczającym szybkość eliminacji z krwi/osocza jest prawdopodobnie powinowactwo do anhydrazy węglanowej erytrocytów. Zaburzenia czynności nerek: nie wpływają na farmakokinetykę chlortalidonu; zmiana dawkowania nie jest konieczna. Pacjenci w podeszłym wieku: eliminacja wolniejsza niż u zdrowych młodych dorosłych, choć wchłanianie takie samo; wskazana bardzo dokładna obserwacja lekarska.