Cholina

Depolaryzujący środek blokujący przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, stosowany do zwiotczenia mięśni. Łączy się z receptorami cholinergicznymi płytki nerwowo-mięśniowej, wywołując depolaryzację, lecz jest oporny na rozkład przez acetylocholinoesterazę; uniemożliwia to repolaryzację i kolejną depolaryzację, prowadząc do wiotkiego porażenia mięśni. Ten początkowy blok depolaryzacyjny określany jest jako blok fazy I. Najpierw zwiotczają mięśnie wykonujące drobne, szybkie ruchy, np. mięśnie twarzy, następnie mięśnie kończyn, brzucha i klatki piersiowej, a jako ostatnia przepona; powrót czynności następuje w odwrotnej kolejności. Przy nagromadzeniu nadmiernych ilości substancji w złączu nerwowo-mięśniowym, np. po dużych lub przedłużonych dawkach, charakter bloku może zmienić się na zbliżony do bloku kompetycyjnego – jest to tzw. blok fazy II (blok podwójny), który może wiązać się z przedłużonym porażeniem i bezdechem.

Znacznik radiofarmaceutyczny wyłącznie do celów diagnostycznych. Wykorzystywany w badaniach metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET/TK lub PET/MR) do obrazowania czynności narządów oraz rozpoznawania chorób, w których punktem uchwytu jest wzmożony pobór choliny przez określone narządy lub tkanki. Udokumentowane wskazania: Podejrzenie wznowy raka gruczołu krokowego u chorych z narastającym stężeniem swoistego antygenu sterczowego (PSA). Ocena przerzutów do węzłów chłonnych oraz przerzutów odległych w przebiegu procesu nowotworowego, zwłaszcza w raku gruczołu krokowego. Określenie stopnia zaawansowania raka wątrobowokomórkowego (HCC) i innych nowotworów wysoko zróżnicowanych.

Dorośli, w tym w podeszłym wieku: 3,5–5 MBq/kg m.c. w bezpośrednim wstrzyknięciu dożylnym, przy badaniu skanerem PET/TK lub PET/MR. Dawkę dostosowuje się do masy ciała i rodzaju skanera. Droga podania: aktywność mierzy się miernikiem bezpośrednio przed wstrzyknięciem; podanie do naczynia żylnego, aby uniknąć napromienienia wskutek miejscowego wynaczynienia oraz artefaktów obrazowania. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności diagnostycznej poniżej 18 lat – nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniach onkologicznych. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań określających optymalny zakres i dostosowanie dawek; nie opisano właściwości farmakokinetycznych w tej grupie. Rejestracja obrazu – rak gruczołu krokowego: dynamiczna rejestracja PET nad miednicą (loża gruczołu krokowego, kości miednicze) przez 8 min, rozpoczynając 1 min po wstrzyknięciu, lub – gdy niemożliwa – jedna statyczna rejestracja przez 2 min, rozpoczynając 1 min po wstrzyknięciu. We wszystkich wskazaniach: statyczna rejestracja PET całego ciała, rozpoczynając 5 min po wstrzyknięciu. Przy wątpliwościach dotyczących zmian o wolnym wychwycie (np. negatywne obrazy statyczne przy podwyższonym PSA w surowicy) po 1 godzinie można wykonać drugą rejestrację statyczną całego ciała lub wybranego regionu, np. miednicy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża Ostrożnie: - ekspozycja na promieniowanie jonizujące dopuszczalna tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści diagnostyczne ją uzasadniają - konieczność unikania bliskiego kontaktu z małymi dziećmi przez pierwsze 4 godziny od wstrzyknięcia - u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie, gdy dawka może przekraczać 1 mmol sodu (rozcieńczenie ponad 6,5 ml 0,9% roztworu NaCl)

Krople do oczu zawierające ekotiofat – długo działający inhibitor zarówno acetylocholinesterazy, jak i cholinesterazy osoczowej – mogą znacznie przedłużać działanie suksametonium; po wchłonięciu układowym aktywność cholinesterazy osoczowej może spaść do 5% wartości prawidłowej lub mniej, z wystąpieniem przedłużonego bezdechu. Po odstawieniu ekotiofatu aktywność enzymu pozostaje obniżona przez 1–2 miesiące; jeśli krople stosowano w ciągu ostatnich 2 miesięcy, suksametonium nie należy podawać bez potwierdzenia prawidłowej aktywności cholinesterazy osoczowej – korzystniejszy jest kompetycyjny środek zwiotczający. Ekspozycja na insektycydy fosforoorganiczne również zmniejsza aktywność cholinesterazy osoczowej, co prowadzi do przedłużonego porażenia; aktywność enzymu może zostać całkowicie zniesiona. Inhibitory cholinesterazy – edrofonium, neostygmina, pirydostygmina, rywastygmina, takryna i prawdopodobnie donepezil – nasilają działanie suksametonium, choć wywołany nim blok fazy II można odwrócić inhibitorem cholinesterazy. Ostrożność jest konieczna przy pilnym zastosowaniu suksametonium do krótkich zabiegów po odwróceniu bloku wywołanego kompetycyjnym środkiem zwiotczającym za pomocą inhibitora cholinesterazy, gdyż powstający blok może ulec znacznemu wydłużeniu. Leki przeciwpadaczkowe: u pacjentów przewlekle leczonych fenytoiną i(lub) karbamazepiną obserwowano nieco dłuższy czas ustępowania bloku wywołanego suksametonium (średnio ok. 14,3 min wobec 10,0 min bez leków przeciwpadaczkowych). Leki przeciwnowotworowe: cyklofosfamid przedłuża blok wywołany suksametonium poprzez zmniejszenie aktywności cholinesterazy osoczowej, prawdopodobnie w wyniku alkilacji enzymu; ponieważ aktywność enzymu może być obniżona nawet o 70% przez kilka dni do kilku tygodni, zaleca się w miarę możliwości unikania suksametonium u pacjentów otrzymujących cyklofosfamid. Inne środki alkilujące zmniejszające aktywność cholinesterazy osoczowej to chlormetyna, tiotepa i tretamina. Anestetyki wziewne: tachyfilaksja i blok fazy II rozwijają się wcześniej i po mniejszych łącznych dawkach suksametonium przy stosowaniu anestetyków wziewnych. Halotan może zwiększać częstość zaburzeń rytmu związanych z suksametonium oraz nasilać wywołane nim uszkodzenie mięśni; należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu innych leków mogących wywoływać addytywne efekty sercowo-naczyniowe. Ciężką bradykardię i asystolię obserwowano przy stosowaniu w schematach znieczulenia z propofolem oraz opioidami, takimi jak fentanyl. Środki miejscowo znieczulające typu estrowego – prokaina, kokaina i chloroprokaina – są hydrolizowane przez cholinesterazę osoczową i mogą kompetycyjnie nasilać blokujące działanie nerwowo-mięśniowe suksametonium. Inhibitory MAO: fenelzyna, zmniejszając aktywność cholinesterazy osoczowej, może istotnie przedłużać porażenie wywołane suksametonium – aktywność enzymu może spaść do 10% wartości prawidłowej, a powrót trwać do miesiąca; dawkę suksametonium może być konieczne znacznie zmniejszyć lub zastosować kompetycyjny środek zwiotczający. Metoklopramid: zależne od dawki przedłużenie bloku wywołanego suksametonium; przyczyną może być silne hamujące działanie metoklopramidu na cholinesterazę osoczową. Hormony płciowe: estrogeny i doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny zmniejszają aktywność cholinesterazy osoczowej, prawdopodobnie przez hamowanie jej syntezy wątrobowej, lecz przedłużenie porażenia po suksametonium jest niewielkie, gdyż aktywność spada tylko o ok. 20%. Sympatykomimetyki: bambuterol hamuje aktywność cholinesterazy osoczowej i może przedłużać działanie suksametonium; u niektórych pacjentów z nieprawidłową cholinesterazą osoczową opisywano blok fazy II. Inhibitory cholinesterazy zasadniczo nie powinny być stosowane w celu odwrócenia bloku, ponieważ nasilają typowy blok fazy I; ostrożne ich zastosowanie można rozważyć dopiero, gdy blok nabiera cech bloku kompetycyjnego (faza II).

Blok depolaryzacyjny bywa źródłem przedłużonego bezdechu – zwłaszcza u osób z atypową cholinesterazą osoczową lub obniżoną jej aktywnością; bezdech może również wystąpić po rozwoju bloku fazy II po dużych lub powtarzanych dawkach, przy czym po dawkach powtarzanych możliwa jest też tachyfilaksja. Mięśnie: przemijające drżenia pęczkowe pojawiają się na początku bloku depolaryzacyjnego. Opisywano rabdomiolizę, mioglobinemię i mioglobinurię, które mogą wiązać się z uszkodzeniem mięśni po fascykulacjach. Pooperacyjny ból mięśni występuje u części pacjentów, lecz nie jest bezpośrednio związany ze stopniem fascykulacji; należy do najczęstszych działań niepożądanych, pojawia się zwykle w pierwszej dobie pooperacyjnej i trwa 2–3 dni, dotycząc najczęściej mięśni karku, barków i nadbrzusza. Możliwy jest wzrost napięcia żwaczy (skurcz żwaczy, szczękościsk) na początku blokady, znacznie utrudniający intubację tchawiczą; u około 50% pacjentów może zwiastować rozwój hipertermii złośliwej. Ciśnienie: przemijający wzrost ciśnienia śródżołądkowego wtórny do fascykulacji mięśni brzucha; często przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego. wzrost ciśnienia śródgałkowego pojawia się zwykle 20–30 s po podaniu, częściowo wskutek kurczu mięśni zewnątrzgałkowych. Elektrolity i serce: depolaryzacja mięśni szkieletowych powoduje natychmiastowy wzrost stężenia potasu w osoczu, co u niektórych pacjentów może mieć poważne następstwa. Pobudzenie nerwu błędnego i zwojów przywspółczulnych może prowadzić do bradykardii, innych zaburzeń rytmu i hipotensji, nasilanych przez podwyższone stężenie potasu; opisywano zatrzymanie krążenia. Zgłaszano również tachykardię i wzrost ciśnienia tętniczego wskutek pobudzenia zwojów współczulnych. Nasilona reakcja z ciężką hiperkaliemią prowadzącą do migotania komór i zatrzymania krążenia była opisywana u pacjentów z oparzeniami, rozległymi urazami, zamkniętym urazem głowy, chorobami nerwowo-mięśniowymi i ciężką, długotrwałą posocznicą. Wydzielanie: wzrost wydzielania śliny, wydzieliny oskrzelowej i żołądkowej oraz inne efekty muskarynowe; obserwowano powiększenie gruczołów ślinowych. Nadwrażliwość: dochodzi do bezpośredniego uwalniania histaminy z komórek tucznych, choć nie jest to główny mechanizm reakcji nadwrażliwości. Zgłaszano zaczerwienienie skóry, wysypkę, skurcz oskrzeli i wstrząs. W reakcjach nadwrażliwości występowały zapaść krążeniowa, zaczerwienienie, wysypka, pokrzywka i skurcz oskrzeli; opisywano zgony. Suksametonium ma tylko ok. 1% aktywności uwalniającej histaminę tubokuraryny, lecz z większym prawdopodobieństwem wywołuje ciężkie reakcje nadwrażliwości. Inne: przedłużona depresja oddechowa i bezdech. Suksametonium bierze udział w rozwoju hipertermii złośliwej u pacjentów z genetyczną predyspozycją do tego zespołu.

Przeciwwskazana w okresie ciąży. Brak danych dotyczących stosowania w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na reprodukcję u zwierząt. Stosowanie nuklidów promieniotwórczych u kobiet ciężarnych wiąże się z pochłonięciem dawki promieniowania także przez płód. Kobiety w wieku rozrodczym: przed podaniem ważne jest ustalenie, czy kobieta jest w ciąży. Brak miesiączki we właściwym czasie należy traktować jak ciążę do momentu jej wykluczenia. Przy niepewności co do możliwej ciąży (brak miesiączki, bardzo nieregularne miesiączki) należy zaoferować alternatywne metody diagnostyczne niewykorzystujące promieniowania jonizującego, jeśli są dostępne. Laktacja: ograniczone – przed podaniem matce karmiącej należy rozważyć odroczenie podania radionuklidu do zakończenia karmienia piersią oraz wybór najodpowiedniejszego produktu z uwzględnieniem wydzielania aktywności do mleka. Gdy podanie jest konieczne, karmienie piersią przerwać na początkowe 1,5 godziny po wstrzyknięciu, a ściągnięte mleko odrzucić. Zaleca się unikanie bliskiego kontaktu matki z niemowlęciem przez pierwsze 4 godziny po podaniu.

Mało prawdopodobny istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Po wstrzyknięciu dożylnym szybko hydrolizowany przez cholinoesterazę osoczową; jedna cząsteczka choliny odszczepia się szybko z utworzeniem sukcynylomonocholiny, która następnie jest wolno hydrolizowana do kwasu bursztynowego i choliny. Sukcynylomonocholina wykazuje słabe właściwości zwiotczające mięśnie, głównie o charakterze kompetycyjnym. W postaci niezmienionej z moczem wydalane jest ok. 10% dawki. Aktywność enzymatyczna: gen odpowiedzialny za ekspresję cholinoesterazy osoczowej wykazuje polimorfizm, a aktywność enzymu jest osobniczo zmienna. Działanie blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe jest kończone przez cholinoesterazę osoczową; przedłużony bezdech może wystąpić u osób z atypowym enzymem lub z małą aktywnością enzymu. Czas działania: po podaniu dożylnym początek działania następuje w ciągu ok. 30–60 s, a czas działania wynosi ok. 2–6 min. Po podaniu domięśniowym działa po 2–3 min, z czasem działania ok. 10–30 min. Niedobór cholinoesterazy osoczowej: w warunkach prawidłowych szybko hydrolizowany przez cholinoesterazę osoczową, a efekt kliniczny trwa zwykle tylko kilka minut; przedłużone porażenie po podaniu wynika najczęściej z dziedzicznego lub nabytego obniżenia aktywności cholinoesterazy osoczowej. Geny kontrolujące produkcję enzymu określa się jako: prawidłowy, atypowy (oporny na dibukainę), oporny na fluorki oraz cichy. Najczęstszym wariantem w populacjach zachodnich jest postać atypowa – ok. 3–4% populacji to heterozygoty tego wariantu, wykazujący nieco przedłużoną odpowiedź. Homozygoty wariantu atypowego (częstość ok. 0,04%) wykazują znacznie przedłużony bezdech po standardowej dawce, lecz łatwo można je zidentyfikować testami biochemicznymi. Nabyty niedobór enzymu: klinicznie mniej istotny niż niedobór uwarunkowany genetycznie; enzym jest syntetyzowany w wątrobie, a ciężka niewydolność wątroby lub niedożywienie mogą powodować nieprawidłowo niskie stężenia enzymu z pewnym przedłużeniem działania. Zmniejszoną aktywność enzymu obserwuje się też w ciężkiej niedokrwistości, oparzeniach, chorobie nowotworowej, kolagenozach, ciężkim odwodnieniu, ciężkich zakażeniach, niedożywieniu, zawale mięśnia sercowego, obrzęku śluzowatym i niewydolności nerek; plazmafereza lub wymiana osocza usuwa znaczne ilości cholinoesterazy osoczowej. Zaburzenia czynności nerek: może być podawany w zwykłych dawkach u osób z niewydolnością nerek, choć zwykle zaleca się unikanie go przy współistniejącej hiperkaliemii. Po dawkach powtarzanych u chorych z niewydolnością nerek nie stwierdzano nadmiernego wzrostu stężenia potasu, jednak często występowała bradykardia zatokowa i zaleca się unikanie powtarzanych wstrzyknięć u tych pacjentów; w razie potrzeby należy rozważyć premedykację glikopironium lub atropiną w celu ochrony przed bradykardią. Ciąża i połóg (farmakokinetyka enzymu): w ciąży dochodzi do szybkiego spadku stężenia cholinoesterazy osoczowej, utrzymującego się przez całą ciążę i do kilku tygodni połogu; obniżone jest także stężenie atypowej cholinoesterazy. Przenikanie przez łożysko: przez łożysko przechodzą niewielkie ilości.