Choliny salicylan

Pochodna kwasu salicylowego; salicylany należą do niesteroidowych leków przeciwzapalnych, działają również przeciwgorączkowo i przeciwbólowo. Jak wszystkie nieacetylowane salicylany, salicylan choliny wykazuje przede wszystkim działanie przeciwzapalne. Pod względem zawartości salicylanu 435 mg choliny salicylanu odpowiada ok. 325 mg kwasu acetylosalicylowego. Mechanizm: podstawą działania przeciwzapalnego salicylanów jest hamowanie aktywności cyklooksygenazy, co ogranicza syntezę cyklicznych nadtlenków i powstających z nich przekaźników procesów zapalnych – tromboksanów, prostaglandyn i prostacyklin. Hamowanie cyklooksygenaz jest odwracalne (w przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego) i dotyczy postaci konstytutywnej, odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne, oraz postaci indukowanej, odpowiadającej za syntezę prostaglandyn prozapalnych w miejscu zapalenia. Profil działania: jak wszystkie nieacetylowane salicylany wykazuje przede wszystkim działanie przeciwzapalne, a w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym słabsze działanie przeciwbólowe. Działanie przeciwbólowe nie jest silne i związane jest z hamowaniem syntezy prostaglandyn odpowiedzialnych za reakcje bólowe. Salicylany działają również przeciwbólowo ośrodkowo – hamując ośrodki podkorowe – oraz obwodowo poprzez zmniejszenie odczuwania bólu w zakończeniach nerwów czuciowych. Działanie przeciwgorączkowe występuje tylko u osób gorączkujących i opiera się również na hamowaniu syntezy prostaglandyn. Właściwości wynikające ze słabszego hamowania COX: ponieważ słabiej hamuje cyklooksygenazę i nie wpływa hamująco na agregację płytek (poprzez zahamowanie syntezy tromboksanu), może być – przy zachowaniu ostrożności – stosowany u chorych z astmą, tendencją do krwawień oraz z niewydolnością nerek. Działanie przeciwdrobnoustrojowe (miejscowo): in vitro wykazuje działanie przeciwbakteryjne wobec szerokiego spektrum mikroorganizmów, działając bakteriostatycznie i grzybostatycznie na mikroorganizmy flory bakteryjnej jamy ustnej; stosowany miejscowo wobec niektórych drobnoustrojów wykazuje słabe działanie bakteriobójcze.

Stany zapalne zewnętrznego przewodu słuchowego objawiające się bólem, świądem, zaczerwienieniem. Zmiękczenie stwardniałej woskowiny przed płukaniem zewnętrznego przewodu słuchowego celem jej usunięcia z ucha. Zastosowanie w jamie ustnej i gardle: ból, stany zapalne, podrażnienia, uszkodzenia lub owrzodzenia jamy ustnej. Stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej i gardła; ból i obrzęk gardła towarzyszący stanom zapalnym. Ponadto jako lek wspomagający antybiotykoterapię zakażeń błony śluzowej jamy ustnej i gardła wywołanych przez niektóre drobnoustroje. Populacja: stosowany u dorosłych; w postaci żelu do jamy ustnej u osób dorosłych i młodzieży powyżej 16 lat.

Podanie miejscowe, do przewodu słuchowego zewnętrznego; podanie na śluzówkę jamy ustnej; stosowany miejscowo i nie wykazuje działania ogólnoustrojowego. Do ucha (dorośli): w celu krótkotrwałego, miejscowego leczenia objawowego zapalenia przewodu słuchowego zewnętrznego zwykle 1 dawka do przewodu słuchowego zewnętrznego co 6 do 8 godzin przez okres nie dłuższy niż 3 dni. W postaci kropli: zwykle od 3 do 4 kropli do przewodu słuchowego zewnętrznego co 6 do 8 godzin przez okres nie dłuższy niż 3 dni. Zmiękczanie stwardniałej woskowiny (dorośli): przed płukaniem zewnętrznego przewodu słuchowego zwykle 1 dawka do przewodu słuchowego zewnętrznego co 12 godzin przez 4 dni. W postaci kropli, przed jej usunięciem z ucha: zwykle od 3 do 4 kropli do przewodu słuchowego zewnętrznego co 12 godzin przez cztery dni. Ograniczenie czasu: samodzielne leczenie przez pacjenta miejscowych objawów zapalenia przewodu słuchowego zewnętrznego nie powinno trwać dłużej niż 3 dni. Jeżeli po upływie 3 dni nie nastąpi poprawa lub w okresie do 3 dni od rozpoczęcia stosowania pacjent czuje się gorzej, należy zasięgnąć porady lekarza. Po podaniu do ucha należy uważać, żeby do ucha, do którego wcześniej podano produkt leczniczy, nie dostała się woda. Na błonę śluzową jamy ustnej (dorośli i młodzież powyżej 16 lat): niewielka ilość, pasek żelu około 0,5-1 cm (co odpowiada 85 mg – 170 mg żelu) lub objętość ziarnka grochu (co odpowiada 91 mg żelu), na chorobowo zmieniony obszar błony śluzowej i delikatnie masować. Częstość: stosować 3-4 razy na dobę. Jeżeli to konieczne, dawkę można powtarzać co 2-3 godziny, pamiętając jednak, aby nie przekraczać maksymalnej liczby 8-10 aplikacji na dobę. Może być stosowany przed posiłkami i przed snem. Nie powinien być stosowany dłużej niż 7 dni bez porozumienia z lekarzem. Doustnie (dorośli i dzieci powyżej 12 lat): ssać po 1 pastylce przeciętnie od 4 do 6 razy na dobę. Jeśli ból gardła nie ustępuje w ciągu od 1 do 2 dni, należy skontaktować się z lekarzem. Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawki. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: nie stanowią przeciwwskazania do stosowania, ponieważ produkt jest stosowany miejscowo i nie wykazuje działania ogólnoustrojowego; nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Dzieci i młodzież: postać uszna nie jest przeznaczona do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Postać na śluzówkę jamy ustnej nie jest wskazana u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne salicylany - nadwrażliwość na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne - reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (astma, skurcz oskrzeli, pokrzywka, ostre zapalenie błony śluzowej nosa lub obrzęk naczynioruchowy) po kwasie acetylosalicylowym lub NLPZ - wcześniej rozpoznane uszkodzenie błony bębenkowej - krwawienie lub wyciek wydzieliny z ucha - silny ból ucha z pogorszeniem słuchu - żylaki przełyku ze względu na zagrożenie krwotokiem - dzieci i młodzież poniżej 16 lat w chorobie przebiegającej z gorączką (ryzyko zespołu Reye'a) - wiek poniżej 18 lat (postać do ucha) Ostrożnie: - ciąża i okres karmienia piersią, jedynie po porozumieniu z lekarzem - stany zapalne przewodu pokarmowego oraz choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (konsultacja lekarska przed zastosowaniem) - astma oskrzelowa - dzieci poniżej 12 lat, u których wskazania do salicylanów ustala lekarz z uwagi na ryzyko zespołu Reye'a - ból ucha oraz objawy dodatkowe (gorączka, wyciek z ucha) lub podejrzenie ciała obcego w przewodzie słuchowym wymagają konsultacji lekarskiej - leczenie objawowe może maskować objawy innych chorób ucha zewnętrznego, utrudniając lub opóźniając ich rozpoznanie - uszkodzona skóra (ryzyko pieczenia)

Podawany miejscowo do przewodu słuchowego zewnętrznego nie wykazuje działania ogólnego, a jednoczesne stosowanie doustnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych może nasilać działanie miejscowe. W tej postaci nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi lekami stosowanymi miejscowo do przewodu słuchowego zewnętrznego. Po wchłonięciu układowym (m.in. po podaniu doustnym) wchodzi w interakcje typowe dla salicylanów. Salicylany mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych i hamować działanie leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego. Salicylany osłabiają działanie stosowanych równocześnie innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych; nasilają działanie leków uspokajających i nasennych; nasilają działanie leków przeciwcukrzycowych i przeciwzakrzepowych. Steroidowe i niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwzakrzepowe, fibrynolityczne oraz hamujące agregację płytek podawane jednocześnie z salicylanami mogą nasilać ryzyko krwawień. Dalsze interakcje wynikające z farmakologii salicylanów (istotne przy ekspozycji układowej): jednoczesne stosowanie z dipirydamolem może zwiększać stężenie salicylanu w osoczu. Metoklopramid przyspiesza wchłanianie i zwiększa maksymalne stężenie salicylanu w osoczu; podobny wpływ na szczytowe stężenia salicylanu wywiera metoprolol. Zatrucie salicylanami występowało u pacjentów otrzymujących duże dawki salicylanu wraz z inhibitorami anhydrazy węglanowej. Kortykosteroidy mogą obniżać stężenie salicylanu w osoczu – interakcja istotna przy długotrwałym leczeniu dużymi dawkami; odstawienie kortykosteroidu grozi z kolei toksycznością salicylanu. Ryzyko krwawień i owrzodzeń przewodu pokarmowego rośnie przy równoczesnym stosowaniu kortykosteroidów. Leki zobojętniające mogą zwiększać wydalanie salicylanu z zasadowym moczem. Salicylany mogą nasilać działanie doustnych antykoagulantów kumarynowych, pochodnych sulfonylomocznika, zafirlukastu, metotreksatu, fenytoiny i walproinianu. Osłabiają działanie leków urykozurycznych, takich jak probenecyd i sulfinpirazon. Alkohol nasila niektóre działania salicylanów na przewód pokarmowy. Stosowanie związków złota łącznie z aspiryną może nasilać wywołane przez nią uszkodzenie wątroby.

Przy stosowaniu doustnym salicylanów rzadko występują reakcje alergiczne: zaczerwienienie skóry i wysypki, kaszel, uczucie zatkania nosa, obrzęk twarzy, języka, warg, trudności przy połykaniu lub trudności w oddychaniu. Rzadko dochodzi do uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego (bóle brzucha, wymioty, krwawienia). Jako wspólne dla grupy salicylanów wymienia się także skurcz oskrzeli i astmę (częstość nieznana), wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy (częstość nieznana) oraz wydłużony czas krwawienia (częstość nieznana). Zespół Reye'a: bardzo rzadko u dzieci w wieku poniżej 12 roku życia przy doustnym stosowaniu salicylanów istnieje możliwość jego wystąpienia. Jako działanie wspólne dla grupy salicylanów opisywano go również u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat w przypadku choroby przebiegającej z gorączką (częstość nieznana). U dzieci stosowanie salicylanów wiązano z niektórymi przypadkami zespołu Reye'a, co doprowadziło do znacznego ograniczenia wskazań w tej grupie wiekowej. Przy podaniu do ucha: częstość nieznana – miejscowe reakcje nadwrażliwości (zaczerwienienie, świąd skóry). U osób z perforacją błony bębenkowej w trakcie stosowania może wystąpić uszkodzenie słuchu. Przy podaniu na błonę śluzową jamy ustnej: uczucie pieczenia błony śluzowej (częstość nieznana). Opisano u 8-letniego chłopca z niedoborem G6PD wystąpienie oparzenia błony śluzowej jamy ustnej kilka godzin po zastosowaniu żelu doustnego; po 3 dniach pojawiły się owrzodzenia jamy ustnej oraz apatia, ospałość i uczucie zatkania nosa, a stan poprawił się po tygodniu, przy czym niedobór G6PD mógł być czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu działań niepożądanych. Nadmierne stosowanie miejscowe może prowadzić do zatrucia ogólnoustrojowego – opisano zatrucie salicylanami u 21-miesięcznego chłopca po wtarciu w dziąsła zawartości 3 tubek żelu (łącznie 2,61 g choliny salicylanu) w ciągu 48 godzin. Salicylizm może wystąpić po nadmiernym stosowaniu miejscowym salicylanów. Do działań klasy salicylanów należą ponadto zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, niestrawność i wymioty, będące najczęstszymi działaniami niepożądanymi dawek leczniczych. Może wystąpić podrażnienie błony śluzowej żołądka z nadżerkami, owrzodzeniem, krwistymi wymiotami i smolistymi stolcami. Salicylany wydłużają czas krwawienia, zmniejszają przyleganie płytek, a w dużych dawkach mogą wywołać hipoprotrombinemię; mogą też powodować inne zaburzenia krwi, w tym małopłytkowość. Mogą powodować hepatotoksyczność, zwłaszcza u chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów lub inne choroby tkanki łącznej. Duże dawki mogą wywołać ostrą niedokrwistość hemolityczną u osób z niedoborem G6PD.

Ciąża: dane dotyczące miejscowego stosowania choliny salicylanu u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak. Salicylany przenikają przez łożysko. W I i II trymestrze stosowanie tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie konieczne; u kobiet planujących ciążę oraz w I i II trymestrze zaleca się możliwie najmniejszą dawkę i najkrótszy czas trwania terapii. Dopuszczalny tylko wtedy, kiedy w opinii lekarza korzyść z zastosowania dla matki przewyższa ryzyko dla płodu. W III trymestrze niezalecany. Stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn w III trymestrze może narażać płód na działanie toksyczne na układ krążenia i oddechowy (w tym przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne) oraz na zaburzenia czynności nerek mogące postępować do niewydolności nerek z małowodziem; pod koniec ciąży może narażać matkę i noworodka na możliwe wydłużenie czasu krwawienia i działanie antyagregacyjne (nawet po bardzo małych dawkach) oraz na zahamowanie skurczów macicy skutkujące opóźnionym lub przedłużonym porodem. Laktacja: ograniczone – salicylany mogą w bardzo niewielkich ilościach przenikać do mleka ludzkiego, dlatego zalecana jest duża ostrożność. Specjalne środki zapobiegawcze w tym okresie nie są konieczne. O stosowaniu w okresie karmienia piersią decyduje lekarz – dopuszczalny tylko wtedy, kiedy w opinii lekarza korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla dziecka. Płodność: wpływ choliny salicylanu na płodność u ludzi nie był badany.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; nie upośledza sprawności psychofizycznej.

Wchłanianie: szybko wchłaniany przez błonę śluzową jamy ustnej; po miejscowym podaniu żelu na błonę śluzową policzków salicylany pojawiają się we krwi po 15–30 minutach. Możliwe wchłanianie także przez skórę oraz z przewodu pokarmowego, choć wchłanianie po podaniu doodbytniczym jest mniej pewne; salicylany mogą być również wchłaniane przez skórę. Dystrybucja: pochodne kwasu salicylowego wiążą się z białkami krwi w stopniu od 70 do 90%; objętość dystrybucji zależy od stężenia salicylanów we krwi i wynosi od 0,1 l/kg do 0,35 l/kg. Salicylan przenika do mleka kobiecego i przez łożysko. Metabolizm: salicylany metabolizowane są głównie w wątrobie; do kwasu salicylomoczowego i kwasu gentyzynowego, które następnie są sprzęgane z kwasem glukuronowym i wydalane z moczem. Przy wysokich stężeniach salicylanów w surowicy szybko wysyca się proces sprzęgania z glicyną, przez co czynnikiem ograniczającym eliminację staje się powolne sprzęganie do glukuronidów. Kinetyka nieliniowa: wydłużenie biologicznego okresu półtrwania i nieliniowy wzrost stężenia salicylanu w osoczu w zależności od rosnącej dawki; dodatkowo salicylany wydalone z kwasami żółciowymi mogą zostać ponownie wchłonięte w postaci glukuronidów. Eliminacja: metabolity koniugatów glicyny i glukuronidu wydalane są głównie przez nerki; zwykle tylko ok. 10% salicylanów wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Wydalanie nerkowe zależy od pH moczu – ok. 30% dawki w moczu zasadowym wobec 2% w moczu kwaśnym – i obejmuje filtrację kłębuszkową, aktywne wydzielanie kanalikowe oraz bierną resorpcję zwrotną. Okres półtrwania: około 2–4 godzin; przy dużych dawkach zwiększa się do 15–30 godzin. Klirens: klirens całkowity zależy od pH moczu i od stężenia salicylanów w surowicy i wynosi 7,3–21 ml/kg/h. Czynność nerek: czynniki zmniejszające filtrację kłębuszkową lub eliminację w kanalikach proksymalnych mogą zwiększać stężenie salicylanów w surowicy. Dializa: salicylan jest usuwany za pomocą hemodializy.