Ciltakabtagen autoleucel

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe; kod ATC L01XL05. Ukierunkowana na BCMA, genetycznie zmodyfikowana autologiczna immunoterapia limfocytami T. Polega na przeprogramowaniu własnych limfocytów T pacjenta transgenem kodującym chimeryczny receptor antygenowy (CAR), który rozpoznaje i eliminuje komórki wykazujące ekspresję BCMA. BCMA ulega ekspresji głównie na powierzchni komórek linii B szpiczaka mnogiego, a także na komórkach B i komórkach plazmatycznych w późnym stadium rozwoju. Budowa białka CAR: zawiera dwie pojedyncze domeny przeciwciał ukierunkowanych na BCMA (zapewniające wysoką reaktywność wobec ludzkiej BCMA), domenę ko-stymulacyjną 4-1BB oraz cytoplazmatyczną domenę sygnalizacji CD3-zeta (CD3ζ). Efekt: po związaniu z komórkami wykazującymi ekspresję BCMA CAR promuje aktywację limfocytów T, ich ekspansję oraz eliminację komórek docelowych. Farmakodynamika: w doświadczeniach in vitro cytotoksyczność zależna od cyltakabtagenu autoleucelu oraz uwalnianie cytokin (IFN-γ, TNF-α, IL-2) były zależne od BCMA.

Nawrotowy i oporny na leczenie szpiczak mnogi u dorosłych – po co najmniej jednej wcześniejszej terapii obejmującej lek immunomodulujący oraz inhibitor proteasomu, przy progresji choroby w trakcie ostatniego leczenia i oporności na lenalidomid.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przeciwwskazania do chemioterapii limfodeplecyjnej i terapii wspomagającej - przeznaczenie wyłącznie do zastosowania autologicznego Ostrożnie: - klinicznie istotne czynne zakażenie lub choroby zapalne oraz czynna choroba przeszczep-przeciw-gospodarzowi - toksyczność niehematologiczna stopnia ≥3 po limfodeplecji cyklofosfamidem i fludarabiną - czynna lub przebyta istotna choroba OUN oraz nieprawidłowa czynność nerek, wątroby, płuc lub serca - zajęcie OUN przez szpiczaka - szybko postępująca choroba ze zwiększonym ryzykiem przedwczesnego zgonu podczas terapii pomostowej - duże obciążenie nowotworem przed infuzją zwiększające ryzyko ciężkiego zespołu uwalniania cytokin - ryzyko reaktywacji HBV z piorunującym zapaleniem i niewydolnością wątroby - wcześniejsza immunosupresja z ryzykiem reaktywacji wirusa JC i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii - zwiększone ryzyko ciężkich lub śmiertelnych zakażeń COVID-19 - przedłużająca się neutropenia zwiększająca ryzyko zakażeń - ryzyko hipogammaglobulinemii - zapalenie jelit o podłożu immunologicznym z ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego - reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, związane z zawartością dimetylosulfotlenku lub pozostałości kanamycyny - ryzyko wtórnych nowotworów złośliwych, w tym z limfocytów T, zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej

Nie oceniano interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Nie badano jednoczesnego stosowania środków hamujących czynność limfocytów T ani środków pobudzających czynność limfocytów T, których skutki pozostają nieznane. Leki stosowane w terapii zespołu uwalniania cytokin (CRS) wpływają na ekspozycję: po podaniu tocilizumabu nadal dochodzi do ekspansji i utrzymywania się komórek. Chorzy leczeni tocilizumabem wykazywali o 81% większe Cmax i o 72% większe AUC0–28d w porównaniu z nieotrzymującymi tocilizumabu. Kortykosteroidy zwiększały Cmax o 75%, a AUC0–28d o 112%. Anakinra zwiększała Cmax o 41%, a AUC0–28d o 72%. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje: nie oceniano bezpieczeństwa uodporniania szczepionkami z żywymi wirusami w trakcie ani po zakończeniu leczenia. Zapobiegawczo nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia oraz do czasu powrotu odporności.

Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należą: neutropenia (90%), gorączka (85%), CRS (83%), małopłytkowość (60%), niedokrwistość (60%), ból mięśniowo-szkieletowy (40%), limfopenia (38%), zmęczenie (35%), leukopenia (34%), niedociśnienie (34%), hipogammaglobulinemia (33%), biegunka (32%), zakażenie górnych dróg oddechowych (32%), podwyższenie aktywności aminotransferaz (26%), ból głowy (25%), nudności (23%) i kaszel (22%). Ciężkie działania niepożądane. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 44% pacjentów; ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥2% pacjentów były: CRS (11%), zapalenie płuc (9%), posocznica (5%), zakażenie wirusowe (5%), neutropenia (4%), porażenie nerwów czaszkowych (4%), ICANS (4%), encefalopatia (3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (3%), zakażenia bakteryjne (2%), zapalenie żołądka i jelit (2%), gorączka neutropeniczna (2%), małopłytkowość (2%), limfohistiocytoza hemofagocytarna (2%), zaburzenia ruchowe (2%), duszność (2%), biegunka (2%) i niewydolność nerek (2%). Niehematologiczne działania stopnia ≥3 (≥5%): zwiększenie aktywności aminotransferaz (11%), zapalenie płuc (11%), gorączka neutropeniczna (8%), posocznica (7%), gorączka (7%), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (6%), niedociśnienie (6%), zakażenie bakteryjne (5%) i hipogammaglobulinemia (5%). Hematologiczne nieprawidłowości stopnia ≥3 (≥20%): neutropenia (89%), małopłytkowość (45%), niedokrwistość (44%), limfopenia (36%) i leukopenia (33%). Zaburzenia krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (90%), trombocytopenia (60%), niedokrwistość (60%), leukopenia (34%), limfopenia (38%), koagulopatia (12%); często: gorączka neutropeniczna, limfocytoza. Niezbyt często: wtórny nowotwór złośliwy z limfocytów T. Zaburzenia układu odpornościowego. Bardzo często: hipogammaglobulinemia (33%), zespół uwalniania cytokin (83%); często: limfohistiocytoza hemofagocytarna, reakcja związana z infuzją. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania (bardzo często): hipokalcemia (16%), hipofosfatemia (17%), zmniejszony apetyt (16%), hipokaliemia (17%), hipoalbuminemia (11%). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Często: wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (bardzo często): ból mięśniowo-szkieletowy (40%). Zaburzenia nerek i układu moczowego. Często: niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne. Bardzo często: gorączka (85%), zmęczenie (35%), dreszcze (15%), obrzęk (16%), ból (11%). Badania. Bardzo często: podwyższenie aktywności aminotransferaz (26%), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (10%); często: zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Zespół uwalniania cytokin (CRS). CRS odnotowano u 83% pacjentów; 79% pacjentów miało zdarzenia CRS stopnia 1. lub stopnia 2., 4% pacjentów miało zdarzenia CRS stopnia 3. lub stopnia 4. Zarówno zespół uwalniania cytokin, jak i limfohistiocytoza hemofagocytarna mogą mieć skutek śmiertelny. Przedłużone cytopenie. Po infuzji obserwowano utrzymujące się nieprawidłowości hematologiczne – u części pacjentów w zakresie trombocytopenii, neutropenii, limfopenii i niedokrwistości wynik laboratoryjny z najgorszym stopniem toksyczności utrzymywał się w stopniu 3/4. U pacjentów z chorobą wyższego ryzyka i wczesną progresją, którzy otrzymali produkt CARVYKTI jako kolejną terapię, CRS zgłaszano częściej w stopniu 3. i 4. (25%), w tym przypadki CRS powikłane HLH (10%) lub DIC (10%). ICANS zgłaszano z większą częstością (35%) i nasileniem (10%) w przypadku stopnia 3. Pięciu pacjentów zmarło z powodu zdarzeń związanych z produktem CARVYKTI (2 z powodu krwotoku w kontekście HLH lub DIC i 3 z powodu zakażeń).

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój. Nie wiadomo, czy substancja może przenikać do płodu i działać na niego toksycznie. Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. U kobiet w ciąży leczonych tą substancją może wystąpić hipogammaglobulinemia; należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych tą substancją. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić stan ciąży. Brak wystarczających danych, aby przedstawić zalecenia dotyczące czasu trwania antykoncepcji po zakończeniu leczenia. W badaniach klinicznych zalecano stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym, a u mężczyzn z partnerkami w wieku rozrodczym lub będącymi w ciąży – barierowej metody antykoncepcji do jednego roku po podaniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja przenika do mleka kobiecego. Decyzję o karmieniu piersią po podaniu należy omówić z lekarzem. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność; wpływ na płodność samców i samic nie był oceniany w badaniach na zwierzętach.

Wywiera istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W ciągu 8 tygodni od infuzji istnieje ryzyko zaburzeń świadomości lub koordynacji spowodowanych zdarzeniami neurologicznymi. W tym okresie oraz przy nawrocie jakichkolwiek objawów neurologicznych należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów oraz obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn.

Po pojedynczej infuzji obserwuje się początkową fazę ekspansji komórek, po której następuje szybki, a następnie wolniejszy spadek. Cechuje się dużą zmiennością międzyosobniczą. Mediana czasu do maksymalnej ekspansji (t​max) wynosi ok. 12,71 doby (zakres 8,73–329,77), a średni okres półtrwania 23,5 doby. Po fazie ekspansji u wszystkich pacjentów występuje faza utrzymywania się komórek. Mediana czasu powrotu poziomu transgenu CAR we krwi obwodowej do wartości wyjściowej sprzed dawki wynosi ok. 100 dni (zakres 28–365) po infuzji. Dystrybucja: wykrywalne ekspozycje w szpiku kostnym wskazują na dystrybucję z krążenia ogólnoustrojowego do szpiku. Poziomy transgenu w szpiku zmniejszają się z czasem i wykazują dużą zmienność międzyosobniczą. Populacje szczególne: na farmakokinetykę (Cmax i AUC0-28d) nie wpływają wiek (zakres 27–78 lat, w tym pacjenci ≥75 lat), płeć, masa ciała ani rasa. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono odrębnych badań w tej populacji; Cmax i AUC0-28d były porównywalne u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60 ml/min ≤ CRCL). Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono odrębnych badań w tej populacji; Cmax i AUC0-28d były podobne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤GGN i AspAT >GGN, lub GGN <bilirubina całkowita ≤1,5×GGN) oraz z prawidłową czynnością wątroby.