Cisplatyna

Lek przeciwnowotworowy, związek platyny; nieorganiczny kompleks zawierający metal ciężki (cis-diaminodichloroplatyna(II)). Kompleks platyny działający podobnie do leków alkilujących; właściwościami biochemicznymi zbliżony do dwufunkcyjnych środków alkilujących. Główny mechanizm: hamowanie syntezy DNA poprzez tworzenie wiązań krzyżowych wewnątrz- i międzyłańcuchowych w DNA; w mniejszym stopniu hamowanie syntezy białka i RNA. Cytotoksyczność wynika z wiązania ze wszystkimi zasadami DNA, z przewagą wiązań w pozycji N-7 guaniny i adenozyny. Działanie przeciwnowotworowe niezależne od cyklu komórkowego, uwarunkowane konfiguracją cis, związane z hydrolizą w organizmie do reaktywnych, uwodnionych form. Poza mechanizmem podstawowym w aktywność przeciwnowotworową może być zaangażowane wzmocnienie immunogenności guza; mimo działania immunosupresyjnego sugeruje się udział pobudzenia odpowiedzi immunologicznej gospodarza przeciw nowotworowi. Wykazuje ponadto właściwości immunosupresyjne, zwiększające wrażliwość na promieniowanie oraz przeciwdrobnoustrojowe. Poza komórkami nowotworowymi tkankami docelowymi są głównie tkanki o szybkiej proliferacji komórek – szpik kostny, błona śluzowa przewodu pokarmowego i gonady.

Rak jądra: postać zaawansowana lub przerzutowa. Rak jajnika: postać zaawansowana lub przerzutowa. Rak pęcherza moczowego: postać zaawansowana lub przerzutowa. Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi: postać zaawansowana lub przerzutowa. Rak płuca: niedrobnokomórkowy oraz drobnokomórkowy, w postaci zaawansowanej lub przerzutowej. Rak szyjki macicy: w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi lub z radioterapią. Stosowany zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.

Podawana dożylnie w infuzji; dawka zależy od choroby podstawowej, przewidywanej odpowiedzi na leczenie oraz od tego, czy stosowana jest w monoterapii, czy jako składnik chemioterapii skojarzonej; wskazówki dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci. Monoterapia – dwa schematy: pojedyncza dawka od 50 do 120 mg/m² pc. co 3 do 4 tygodni albo 15 do 20 mg/m² pc. na dobę przez pięć dni, co 3 do 4 tygodni. Chemioterapia skojarzona: dawkę należy zmniejszyć; typowo 20 mg/m² pc. lub więcej, raz na 3 do 4 tygodni. Rak szyjki macicy: w skojarzeniu z radioterapią lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, zazwyczaj 40 mg/m² pc. co tydzień przez 6 tygodni. Modyfikacja dawki: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zahamowaną czynnością szpiku kostnego dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. Sposób podania: roztwór do infuzji przygotowany zgodnie z instrukcjami podaje się we wlewie dożylnym trwającym 6 do 8 godzin. Wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Choć zwykle podawana dożylnie, była też podawana we wlewie dootrzewnowym u pacjentów z dootrzewnowymi nowotworami złośliwymi, np. z guzami jajnika. Podczas podawania należy unikać wszelkich urządzeń zawierających aluminium (zestawy do infuzji dożylnej, igły, cewniki, strzykawki), które mogłyby mieć kontakt z cisplatyną. Nawodnienie: konieczne począwszy od 2 do 12 godzin przed podaniem, do co najmniej 6 godzin po podaniu, celem zapewnienia odpowiedniej diurezy podczas i po leczeniu. Uzyskuje się je podając we wlewie dożylnym 0,9% roztwór chlorku sodu albo mieszaninę 0,9% roztworu chlorku sodu i 5% roztworu glukozy (1:1). Przed podaniem: wlew dożylny 100 do 200 ml/godzinę przez 6 do 12 godzin, całkowita objętość co najmniej 1 litr. Po zakończeniu: infuzja dożylna następnych 2 litrów z szybkością 100 do 200 ml/godzinę przez 6 do 12 godzin. Przez 24 godziny po wlewie zaleca się picie dużych ilości płynów, aby zapewnić odpowiednie wydzielanie moczu. Wymuszona diureza: może być konieczna, gdy ilość wydalanego moczu po nawodnieniu jest mniejsza niż 100 do 200 ml/godz. Wywołuje się ją dożylnym podaniem 37,5 g mannitolu w postaci 10% roztworu (375 ml 10% roztworu mannitolu) lub lekiem moczopędnym, jeśli czynność nerek jest prawidłowa. Podanie mannitolu lub leku moczopędnego jest również konieczne, gdy dawka cisplatyny jest większa niż 60 mg/m² pc.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyte reakcje alergiczne na cisplatynę lub inne związki zawierające platynę - zaburzenia czynności nerek z uwagi na kumulacyjne działanie nefrotoksyczne - zaburzenia słuchu, wobec kumulacyjnego działania neurotoksycznego, zwłaszcza ototoksycznego - zahamowanie czynności szpiku kostnego - odwodnienie - karmienie piersią - jednoczesne szczepienie przeciw żółtej gorączce, z uwagi na ryzyko śmiertelnej ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej - jednoczesne profilaktyczne podawanie fenytoiny Ostrożnie: - neuropatia obwodowa niewywołana cisplatyną - ostre zakażenie bakteryjne lub wirusowe - jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych, zwłaszcza antybiotyków aminoglikozydowych nasilających działanie nefrotoksyczne - jednoczesne lub uprzednie napromienianie czaszki nasilające ototoksyczność - małopłytkowość, z unikaniem aspiryny i innych NLPZ oraz ostrożnością przy zabiegach inwazyjnych - leukopenia ze zwiększonym ryzykiem zakażeń - szczepienie żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami, mogące wywołać ciężkie lub śmiertelne zakażenia - większe nasilenie ototoksyczności u dzieci - ryzyko bezpłodności u mężczyzn

Leki nefrotoksyczne: jednoczesne podawanie substancji uszkadzających nerki – cefalosporyn, aminoglikozydów, amfoterycyny B lub środków kontrastujących – nasila toksyczne działanie cisplatyny na nerki. Nefrotoksyczność może nasilać się przez aminoglikozydy podawane jednocześnie lub 1–2 tygodnie po leczeniu cisplatyną. Nefrotoksyczność może nasilić także jednoczesne stosowanie leków obniżających ciśnienie zawierających furosemid, hydralazynę, diazoksyd i propranolol. Leki wydalane przez nerki: w trakcie i po leczeniu wskazana ostrożność wobec substancji eliminowanych głównie nerkowo, np. cytostatyków takich jak bleomycyna i metotreksat, ze względu na możliwość zmniejszonego wydalania nerkowego. Leki ototoksyczne: jednoczesne lub sekwencyjne stosowanie substancji ototoksycznych – aminoglikozydów, diuretyków pętlowych – nasila ototoksyczny wpływ cisplatyny na słuch, zwłaszcza przy zaburzeniu czynności nerek. Poza pacjentami otrzymującymi dawki cisplatyny większe niż 60 mg/m2 pc., u których wydalanie moczu jest mniejsze niż 1000 ml na 24 godziny, nie należy stosować wymuszonej diurezy przy użyciu diuretyków pętlowych, ze względu na możliwe uszkodzenie dróg moczowych oraz ototoksyczność. Ifosfamid: jego toksyczne działanie może być większe podczas stosowania z cisplatyną lub u pacjentów uprzednio leczonych cisplatyną, ze zwiększonym wydalaniem białka; ponadto ifosfamid, który w monoterapii nie ma działania ototoksycznego, może nasilać ubytki słuchu wywołane przez cisplatynę. Lit: w kilku przypadkach obserwowano zmniejszenie stężenia litu we krwi po cisplatynie podawanej w skojarzeniu z bleomycyną i etopozydem, dlatego zaleca się monitorowanie stężenia litu. Żywe szczepionki: szczepionka przeciwko żółtej febrze jest ściśle przeciwwskazana z powodu ryzyka zakończonego zgonem układowego odczynu poszczepiennego; w ciągu trzech miesięcy od zakończenia leczenia cisplatyną nie należy podawać żywych szczepionek wirusowych. Doustne leki przeciwzakrzepowe: ze względu na znaczne różnice międzyosobnicze w krzepliwości w chorobie nowotworowej i możliwość interakcji z chemioterapią należy regularnie monitorować czas protrombinowy (INR). Leki maskujące ototoksyczność: jednoczesne stosowanie leków przeciwhistaminowych, buklizyny, cyklizyny, loksapiny, meklozyny, fenotiazyn, tioksantenów lub trimetobenzamidów może maskować objawy ototoksyczności (zawroty głowy i szum w uszach). Leki przeciwdrgawkowe/przeciwpadaczkowe: podczas leczenia cisplatyną stężenie leków przeciwdrgawkowych w surowicy może pozostawać poniżej zakresu terapeutycznego. Cisplatyna może hamować wchłanianie jednocześnie stosowanej fenytoiny, prowadząc do osłabienia kontroli napadów drgawkowych; mechanizm to prawdopodobnie zmniejszone wchłanianie i (lub) zwiększony metabolizm – należy monitorować stężenie fenytoiny w osoczu i odpowiednio dostosować dawkę. Rozpoczęcie nowej terapii przeciwpadaczkowej podczas leczenia cisplatyną jest bezwzględnie przeciwwskazane. Pirydoksyna z altretaminą: w randomizowanym badaniu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika jednoczesne podanie pirydoksyny i altretaminy (heksametylomelaminy) z cisplatyną ujemnie wpływało na czas uzyskania odpowiedzi na leczenie. Paklitaksel: podanie cisplatyny przed infuzją paklitakselu może zmniejszyć klirens paklitakselu o 33%, co może nasilić działanie neurotoksyczne. Docetaksel: w badaniu klinicznym u pacjentów z przerzutami lub zaawansowanym nowotworem docetaksel stosowany jednocześnie z cisplatyną powodował cięższe, zależne od dawki działania neurotoksyczne (zaburzenia czuciowe) niż w porównywalnych dawkach w monoterapii. Bleomycyna z winblastyną: cisplatyna podawana jednocześnie z bleomycyną i winblastyną może wywołać objaw Raynauda. Mielosupresja: jednoczesne stosowanie leków hamujących czynność szpiku kostnego lub napromieniania nasila mielosupresyjne działanie cisplatyny. Leki przeciw dnie moczanowej: ponieważ cisplatyna może zwiększać stężenie kwasu moczowego we krwi, u pacjentów otrzymujących jednocześnie allopurynol, kolchicynę, probenecyd lub sulfinpirazon może być konieczne dostosowanie dawki tych leków w celu kontroli hiperurykemii i dny moczanowej. Czynniki chelatujące: penicylamina i inne czynniki chelatujące mogą osłabiać skuteczność cisplatyny. Cyklosporyna: przy jednoczesnym stosowaniu z cisplatyną należy uwzględnić możliwość nadmiernej immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji. Glin: cisplatyna reaguje z glinem, tracąc aktywność i tworząc osad, dlatego do przygotowywania i podawania nie należy używać sprzętu zawierającego glin.

Brak wystarczających danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; na podstawie właściwości farmakologicznych podejrzewa się możliwość wywołania ciężkich wad wrodzonych. Badania na zwierzętach wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję oraz działanie rakotwórcze. Stosowana w okresie ciąży może być toksyczna dla płodu. Nie stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – substancja przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią podczas leczenia jest przeciwwskazane. Antykoncepcja/wpływ na płodność: u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się skuteczną antykoncepcję i nieplanowanie ciąży podczas leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i niepłodzenie dzieci podczas leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po jego zaprzestaniu. W razie planowania potomstwa po zakończeniu leczenia wskazana jest konsultacja genetyczna. Ponieważ może powodować trwałą niepłodność, mężczyznom planującym ojcostwo zaleca się poradę dotyczącą kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Nie badano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zgłaszane działania niepożądane, takie jak nefrotoksyczność oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i narządy zmysłów, mogą niekorzystnie oddziaływać na zdolność wykonywania tych czynności. W razie wystąpienia senności lub wymiotów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Po podaniu dożylnym szybka dystrybucja do wszystkich tkanek; po dawkach 20–120 mg/m² pc. największe stężenia w wątrobie, gruczole krokowym i nerkach, nieco mniejsze w pęcherzu moczowym, mięśniach, jądrach, trzustce i śledzionie, a najmniejsze w jelitach, nadnerczach, sercu, płucach, mózgu i móżdżku. Po powtarzanych cyklach leczenia platyna gromadzi się w tkankach ciała i bywa wykrywana do 6 miesięcy po ostatniej dawce. Penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego niewielka, choć w guzach śródmózgowych można wykryć znaczne ilości. Wiązanie z białkami: ponad 90% całkowitej cisplatyny w osoczu wiąże się z białkami w ciągu dwóch godzin po podaniu, prawdopodobnie nieodwracalnie; frakcja związana z białkami nie wykazuje aktywności przeciwnowotworowej. Metabolizm: farmakokinetyka nieliniowa; cisplatyna przekształcana jest w nieenzymatycznym procesie do jednego lub więcej metabolitów. Biotransformacja poprzez szybką nieenzymatyczną konwersję do nieaktywnych, ostatecznie nieokreślonych metabolitów. Eliminacja: po dożylnym podaniu w bolusie dawki 50–100 mg/m² pc. eliminacja z osocza przebiega dwufazowo; t½ dystrybucji 10–60 minut, t½ końcowej fazy eliminacji około 2–5 dni. Klirens całkowitej platyny szybki w ciągu pierwszych czterech godzin po podaniu dożylnym, następnie wolniejszy z powodu kowalencyjnego wiązania z białkami surowicy; stężenie niezwiązanej platyny spada z okresem półtrwania od 20 minut do 1 godziny, zależnie od szybkości infuzji. Wydalanie: głównie nerkowe. Wskutek znacznego wiązania platyny z białkiem faza eliminacji wydłuża się lub jest niecałkowita, a łączne wydalanie w moczu w okresie 84–120 godzin wynosi 27–45% podanej dawki. Około 15–25% podanej platyny szybko wydalane w ciągu pierwszych 2–4 godzin, głównie w postaci niezmienionej cisplatyny. W ciągu pierwszych 24 godzin wydalane 20–80%, a pozostałą część stanowi lek związany z tkankami lub białkiem osocza. Przy wydłużonej infuzji większa część dawki wydalana jest w moczu. Wydalanie z kałem minimalne, a w pęcherzyku żółciowym i jelicie grubym wykrywane są niewielkie ilości. Zaburzenia czynności nerek: w przypadku zaburzenia czynności nerek okres półtrwania wydłuża się, co teoretycznie może również wystąpić w wodobrzuszu spowodowanym dużą zdolnością cisplatyny do wiązania z białkami. Droga podania: podawana zwykle dożylnie, najlepiej w postaci wlewu trwającego 6–8 godzin. Dużą różnicę stężeń między jamą otrzewnej a osoczem można osiągnąć przez podanie dootrzewnowe.