Monografia substancji czynnej
Cyklezonid
Ciclesonidum
Informacje przedstawione w monografii substancji zostały opracowane na podstawie wybranych Charakterystyk Produktów Leczniczych (ChPL) leków zawierających tę substancję. W związku z tym, że niektóre sekcje różnych produktów leczniczych mogą nieść niekoniecznie spójne informacje na temat tej substancji, aktualna ChPL danego preparatu pozostaje zawsze ostatecznym i wiążącym źródłem informacji o leku. Po najechaniu na zdanie pojawiają się przypisy ze źródłem ChPL produktu.
Monografia
Glikokortykosteroid wziewny; kortykosteroid o aktywności glikokortykoidowej. Sam cyklezonid wykazuje małe powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego. W płucach i błonie śluzowej nosa jest hydrolizowany przez esterazy do czynnego metabolitu. Powstający główny metabolit (C21-demetylopropionylo-cyklezonid) wykazuje wyraźne działanie przeciwzapalne i to on odpowiada za działanie farmakologiczne. Działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych: zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli – osłabienie reakcji dróg oddechowych na monofosforan adenozyny, z maksymalnym efektem po dawce 640 mikrogramów; osłabienie wczesnej i późnej fazy reakcji na alergen w próbie prowokacyjnej po 7 dniach podawania; redukcja napływu komórek zapalnych (całkowitej liczby eozynofilów) oraz zawartości mediatorów zapalnych w plwocinie indukowanej.
Przewlekła astma oskrzelowa u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych.
Droga podania: wyłącznie wziewna. Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego. Dorośli i młodzież: zalecana dawka cyklezonidu wynosi 160 mikrogramów raz na dobę, co umożliwia kontrolę astmy u większości pacjentów. U pacjentów z ciężką astmą oraz podczas zmniejszania dawki lub odstawiania doustnych kortykosteroidów można zastosować większą dawkę do 640 mikrogramów na dobę, podawaną po 320 mikrogramów dwa razy na dobę. Większe dawki tylko przy dodatkowej korzyści klinicznej: większe dawki należy podawać wyłącznie w przypadku stwierdzenia dodatkowej korzyści klinicznej u regularnie monitorowanych pacjentów. Dawkę indywidualizować do stopnia ciężkości: należy podać wziewną dawkę cyklezonidu odpowiednią do stopnia ciężkości choroby. Po uzyskaniu kontroli dawkę należy indywidualnie dobrać i stopniowo zmniejszać aż do ustalenia minimalnej dawki koniecznej do utrzymania skutecznej kontroli astmy. Dawka zmniejszona do 80 mikrogramów raz na dobę może u niektórych pacjentów stanowić skuteczną dawkę podtrzymującą. Pora podania: najlepiej stosować wieczorem, jednak wykazano, że skuteczne jest także przyjmowanie rano. Osoby w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dzieci poniżej 12 lat: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 12 lat; brak wystarczających danych. Sposób podania: wstrząsanie inhalatorem nie jest konieczne, ponieważ zawiera on roztwór aerozolowy. W przypadku trudności z jednoczesnym uruchomieniem inhalatora i wykonaniem wdechu można stosować przy użyciu komory inhalacyjnej (spejsera) AeroChamber Plus. Kontrola leczenia: u pacjentów z ciężką astmą istnieje ryzyko wystąpienia ostrych napadów astmy, dlatego należy regularnie oceniać stopień kontroli astmy, w tym wykonywać badania czynności płuc. W razie pogorszenia kontroli: należy dokonać ponownej oceny stanu pacjenta i rozważyć konieczność zwiększenia dawki leków przeciwzapalnych – stosowanie większej dawki cyklezonidu przez krótki okres lub podanie kortykosteroidów doustnie. Ciężkie zaostrzenia astmy należy leczyć według ogólnie przyjętych zasad.
Bezwzględne przeciwwskazania: - stan astmatyczny lub inne nagłe nasilenie objawów astmy wymagające intensywnego leczenia - brak zastosowania w przerywaniu napadu astmy wymagającego wziewnego krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela Ostrożnie: - czynna lub nieaktywna gruźlica płuc, pod warunkiem prawidłowego leczenia - zakażenia grzybicze, wirusowe lub bakteryjne, pod warunkiem prawidłowego leczenia - ciężka niewydolność wątroby, ze spodziewaną zwiększoną ekspozycją ogólnoustrojową - duże dawki stosowane przez dłuższy okres, ze względu na ryzyko działań ogólnoustrojowych - dzieci i młodzież leczeni długotrwale, z uwagi na ryzyko opóźnienia wzrostu - zmiana leczenia z doustnych steroidów, z długo utrzymującym się ryzykiem zahamowania czynności nadnerczy - paradoksalny skurcz oskrzeli po podaniu, wymagający wziewnych krótko działających leków rozszerzających oskrzela - jednoczesne stosowanie ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4
CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za przekształcenie aktywnego metabolitu cyklezonidu M1 u ludzi. Silny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol – w stanie stacjonarnym zwiększał stężenie czynnego metabolitu M1 około 3,5-krotnie, bez wpływu na stężenie samego cyklezonidu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (m.in. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir), chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów.
W badaniach klinicznych w dawce od 40 do 1280 mikrogramów na dobę działania niepożądane wystąpiły u około 5% pacjentów; w większości przypadków były one łagodne i nie wymagały przerwania podawania. Niezbyt często: nudności, wymioty, nieprzyjemny smak; reakcje w miejscu podania, suchość w miejscu podania; infekcje grzybicze jamy ustnej; ból głowy; dysfonia, kaszel po inhalacji, paradoksalny skurcz oskrzeli; wyprysk i wysypka. Rzadko: kołatanie serca; ból brzucha, dyspepsja; obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość; nadciśnienie tętnicze. Częstość nieznana: nadmierna aktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja, agresja, zmiany w zachowaniu (szczególnie u dzieci); nieostre widzenie, niewyraźne widzenie. Obserwowane w badaniach klinicznych kołatanie serca w większości przypadków wynikało z jednoczesnego stosowania leków o znanym wpływie na serce (np. teofilina lub salbutamol). Paradoksalny skurcz oskrzeli może wystąpić natychmiast po przyjęciu; jest to nieswoista, nagła reakcja występująca w przypadku wszystkich produktów podawanych wziewnie, która może być wywołana przez substancję czynną, substancję pomocniczą lub strumień zimnego aerozolu w przypadku inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem. Mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe wziewnych kortykosteroidów, szczególnie gdy leki te są stosowane w dużych dawkach przez dłuższy czas; możliwe działania ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, zespół cushingoidalny, niewydolność nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra.
Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że glikokortykosteroidy wywołują wady rozwojowe, jednak jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie u ludzi przyjmujących zalecane dawki w postaci inhalacji. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu; do podtrzymania kontroli objawów astmy należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę cyklezonidu. Niemowlęta urodzone przez matki, które otrzymywały kortykosteroidy podczas ciąży, należy ściśle monitorować, czy nie występuje niedoczynność nadnerczy. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy podawany wziewnie cyklezonid przenika do mleka kobiecego. Stosowanie u kobiet karmiących piersią można rozważyć jedynie w przypadkach, gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają możliwe ryzyko dla dziecka.
Nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Prolek aktywowany miejscowo: cyklezonid ulega hydrolizie do biologicznie czynnego metabolitu przez esterazy w błonie śluzowej płuc i nosa. W płucach wykrywane są także lipofilne estry – produkty odwracalnej koniugacji czynnego metabolitu z kwasami tłuszczowymi. Dalszy metabolizm wątrobowy: czynny metabolit jest przekształcany głównie do nieaktywnych metabolitów hydroksylowych z udziałem izoenzymu CYP3A4. Wchłanianie i dostępność biologiczna: liniowa zależność ekspozycji od dawki. Dostępność biologiczna czynnego metabolitu przy podaniu z inhalatora ciśnieniowego przekracza 50%, natomiast dostępność po podaniu doustnym jest mniejsza niż 1%. Badania z cyklezonidem znakowanym izotopowo wykazały niecałkowite wchłanianie po podaniu doustnym (24,5%). Dystrybucja: po podaniu dożylnym początkowa faza dystrybucji jest szybka, zgodnie z dużą lipofilnością związku; średnia objętość dystrybucji wynosi 2,9 l/kg. Silne wiązanie z białkami osocza: u ludzi odsetek związanego cyklezonidu wynosi średnio 99%, a czynnego metabolitu 98–99%. Klirens: całkowity klirens z surowicy jest duży (średnio 2,0 l/h/kg), co wskazuje na efektywny wychwyt wątrobowy. Eliminacja: po podaniu doustnym i dożylnym cyklezonid jest wydalany głównie z kałem (67%), co wskazuje na drogę żółciową jako główną drogę eliminacji. Zaburzenia czynności wątroby: osłabiona czynność wątroby może wpływać na wydalanie kortykosteroidów; u pacjentów z niewydolnością wątroby w przebiegu marskości obserwowano większe stężenie czynnego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek: czynny metabolit nie jest wydalany przez nerki, dlatego nie prowadzono badań u pacjentów z niewydolnością nerek. Populacje szczególne: wiek nie wpływa na ogólnoustrojową ekspozycję na czynny metabolit. U pacjentów z łagodną astmą farmakokinetyka nie różni się w porównaniu z osobami zdrowymi.