Cyklosporyna

Cykliczny polipeptyd zbudowany z 11 aminokwasów; należy do inhibitorów kalcyneuryny, grupy leków immunosupresyjnych. Silny lek immunosupresyjny działający swoiście na limfocyty, głównie limfocyty T pomocnicze. Na poziomie molekularnym tworzy kompleks z białkiem receptorowym cyklofiliną; kompleks ten wiąże się z kalcyneuryną i hamuje jej aktywację, co stanowi istotny etap w wytwarzaniu limfokin, w tym interleukiny 2, i skutkuje zahamowaniem odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego. Hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 (czynnika wzrostu limfocytów T, TCGF). Blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego oraz hamuje stymulowane przez antygen uwalnianie limfokin przez pobudzone limfocyty T. Hamuje odczyny odporności komórkowej, w tym reakcję na alloprzeszczep, opóźnioną nadwrażliwość skórną, doświadczalne alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia, reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), a także zależne od limfocytów T wytwarzanie przeciwciał. Wykazuje również działanie przeciwzapalne oraz zwiększa uwalnianie cytokin przeciwzapalnych. Działa swoiście i odwracalnie na limfocyty; w odróżnieniu od leków cytostatycznych nie tłumi czynności krwiotwórczej i nie wpływa na czynność fagocytów. W przeciwieństwie do cytotoksycznych leków immunosupresyjnych, takich jak cyklofosfamid, wywiera niewielki wpływ na szpik kostny. Po podaniu miejscowym do oka: u pacjentów z zespołem suchego oka, którego mechanizm uważa się za zapalno-odpornościowy, cyklosporyna jest biernie wchłaniana przez limfocyty T naciekające rogówkę i spojówkę, gdzie inaktywuje fosfatazę kalcyneuryny. Inaktywacja kalcyneuryny hamuje defosforylację czynnika transkrypcyjnego NF-AT i uniemożliwia jego translokację do jądra komórkowego, blokując w ten sposób uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak IL-2.

Transplantologia: profilaktyka odrzucania po przeszczepieniu narządów miąższowych, zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych; leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Po przeszczepieniu szpiku: zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych; zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Wskazania pozatransplantacyjne. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka: leczenie zagrażającego utratą wzroku zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowało nieakceptowalne działania niepożądane; zapalenie błony naczyniowej w chorobie Behçeta z nawracającymi reakcjami zapalnymi obejmującymi siatkówkę, u pacjentów bez objawów neurologicznych. Zespół nerczycowy: steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy wywołany pierwotnymi chorobami kłębuszków nerkowych – nefropatią z minimalnymi zmianami, ogniskowym i segmentowym stwardnieniem kłębuszków lub błoniastym zapaleniem kłębuszków nerkowych; do wywołania i utrzymania remisji oraz do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co umożliwia ich odstawienie. Reumatologia i dermatologia: leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów; ciężka łuszczyca u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane; ciężkie atopowe zapalenie skóry wymagające leczenia ogólnego. Okulistyka (podanie miejscowe): leczenie ciężkiego zapalenia rogówki u dorosłych z zespołem suchego oka, u których nie nastąpiła poprawa pomimo stosowania preparatów sztucznych łez.

Podanie doustne (immunosupresja układowa): dawki dobowe w 2 dawkach podzielonych, w równych odstępach dobowych, rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby, przyjmowane według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków. Przeszczepianie narządów miąższowych: rozpoczęcie w ciągu 12 godzin przed transplantacją, dawką 10–15 mg/kg mc. w 2 dawkach podzielonych; dawkę tę stosuje się przez 1–2 tygodnie po operacji, następnie stopniowo zmniejsza odpowiednio do stężenia we krwi aż do dawki podtrzymującej ok. 2–6 mg/kg mc. na dobę w 2 dawkach podzielonych. W skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. kortykosteroidami lub w schemacie 3–4-lekowym) mogą być stosowane mniejsze dawki, np. 3–6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, w 2 dawkach podzielonych. Przeszczepianie szpiku: pierwszą dawkę podaje się w dniu poprzedzającym transplantację. Zalecana dawka 3–5 mg/kg mc. na dobę we wlewie dożylnym do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, następnie doustne leczenie podtrzymujące ok. 12,5 mg/kg mc. na dobę w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące co najmniej 3 miesiące (najlepiej 6 miesięcy), potem stopniowe zmniejszanie dawki aż do odstawienia rok po transplantacji. Przy leczeniu doustnym od początku: 12,5–15 mg/kg mc. na dobę w 2 dawkach podzielonych, od dnia poprzedzającego transplantację. Większe dawki doustne lub podanie dożylne mogą być konieczne w przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych zmniejszających wchłanianie. Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD): doustna dawka uderzeniowa 10–12,5 mg/kg mc., następnie codzienna doustna dawka podtrzymująca w wysokości wcześniej skutecznej. W łagodnej, przewlekłej GVHD stosuje się małe dawki. Wskazania pozatransplantacyjne – zasady ogólne: całkowita dawka dobowa nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem endogennego zapalenia błony naczyniowej oka zagrażającego utratą wzroku oraz dzieci z zespołem nerczycowym. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka: dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę doustnie w 2 dawkach podzielonych, aż do remisji czynnego zapalenia i poprawy ostrości widzenia. W przypadkach opornych dawkę można na pewien czas zwiększyć do 7 mg/kg mc. na dobę. Dodatkowo można podawać układowe kortykosteroidy w dawce 0,2–0,6 mg/kg mc. prednizonu na dobę (lub równoważną), gdy monoterapia nie wystarcza; po 3 miesiącach dawkę steroidu stopniowo zmniejsza się do najmniejszej skutecznej. W leczeniu podtrzymującym w okresie remisji dawka nie powinna być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę. Zespół nerczycowy: dawkę dobową podaje się w 2 dawkach doustnych. Przy prawidłowej czynności nerek (poza białkomoczem): dorośli 5 mg/kg mc., dzieci 6 mg/kg mc. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę. Przy niezadowalającej odpowiedzi na monoterapię zaleca się dołączenie małych doustnych dawek kortykosteroidów, zwłaszcza u pacjentów opornych na steroidy. Dawki dostosowuje się indywidualnie, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci. Reumatoidalne zapalenie stawów: przez pierwsze 6 tygodni 3 mg/kg mc. na dobę doustnie w 2 dawkach podzielonych; przy niewystarczającym efekcie stopniowe zwiększanie do granic tolerancji, nie powyżej 5 mg/kg mc. na dobę. Pełna skuteczność może wymagać stosowania do 12 tygodni. W skojarzeniu z metotreksatem: dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę w 2 dawkach podzielonych u pacjentów bez zadowalającej poprawy po samym metotreksacie. Łuszczyca: dawka początkowa do wywołania remisji 2,5 mg/kg mc. na dobę doustnie w 2 dawkach podzielonych; przy braku poprawy po miesiącu stopniowe zwiększanie, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę. Leczenie przerywa się, jeśli dawka 5 mg/kg mc. na dobę nie zapewnia wystarczającej skuteczności w ciągu 6 tygodni lub dawka skuteczna nie jest bezpieczna. Dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę jest uzasadniona u pacjentów wymagających szybkiej poprawy. Leczenie podtrzymujące nie powinno przekraczać 5 mg/kg mc. na dobę. Atopowe zapalenie skóry: zakres dawek 2,5–5 mg/kg mc. na dobę doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeśli dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę nie daje poprawy w ciągu 2 tygodni, można ją szybko zwiększyć do maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach szybka kontrola jest bardziej prawdopodobna po dawce początkowej 5 mg/kg mc. na dobę. Cykl 8-tygodniowy może wystarczyć do ustąpienia zmian, a leczenie do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane przy przestrzeganiu monitorowania. Modyfikacja dawki wg czynności nerek (wskazania pozatransplantacyjne): przy zmniejszeniu eGFR o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu dawkę zmniejsza się o 25–50%; przy spadku >35% należy rozważyć dalsze zmniejszenie. Jeśli zmniejszenie dawki nie poprawi eGFR w ciągu miesiąca, leczenie należy przerwać. Podanie do oka (ciężkie zapalenie rogówki w zespole suchego oka): jedna kropla raz na dobę do chorego oka (oczu) przed snem. Odpowiedź na leczenie ocenia się ponownie co najmniej co 6 miesięcy. Nie należy podawać więcej niż jedną kroplę do chorego oka (oczu). Zaleca się okluzję przewodu nosowo-łzowego i zamknięcie powiek na 2 minuty po zakropleniu, co zmniejsza wchłanianie ogólnoustrojowe. Przy stosowaniu kilku miejscowych leków okulistycznych należy zachować co najmniej 15-minutowy odstęp, a cyklosporynę podawać jako ostatnią. Zmiana z oryginalnego produktu cyklosporyny: u pacjentów po transplantacji leczenie rozpoczyna się tą samą dawką dobową co wcześniej; minimalne stężenia we krwi monitoruje się początkowo w ciągu 4–7 dni po zmianie. W ciągu pierwszych 2 miesięcy monitoruje się czynność nerek i ciśnienie krwi; w razie przekroczenia zakresu terapeutycznego lub pogorszenia parametrów bezpieczeństwa modyfikuje się dawkowanie. We wskazaniach pozatransplantacyjnych leczenie rozpoczyna się tą samą dawką dobową, a po 2, 4 i 8 tygodniach kontroluje czynność nerek i ciśnienie; przy znacznym wzroście ciśnienia lub spadku eGFR o ponad 25% w co najmniej dwóch pomiarach dawkę zmniejsza się. Zaburzenia czynności wątroby: możliwe 2–3-krotne zwiększenie ekspozycji, dlatego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki oraz monitorowanie stężeń we krwi aż do ich stabilizacji. Dzieci i młodzież: w niektórych badaniach konieczne było podanie większych dawek na kg masy ciała niż u dorosłych i były one tolerowane. Pacjenci w podeszłym wieku: dawkę ustala się ostrożnie, zwykle zaczynając od dolnego zakresu terapeutycznego. Przy podaniu do oka nie ma konieczności dostosowania dawki. Sposób podania doustnego: prawidłową drogą podania jest podanie doustne. Roztwór doustny rozcieńcza się, najlepiej w soku pomarańczowym lub jabłkowym, ewentualnie w innych napojach bezalkoholowych. Nie stosuje się soku grejpfrutowego ze względu na możliwy wpływ na układ enzymów zależnych od cytochromu P450.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (Hypericum perforatum) - jednoczesne stosowanie z substratami glikoproteiny P lub OATP, np. bozentanem, eteksylanem dabigatranu, aliskirenem, z uwagi na ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia przy zwiększeniu ich stężenia - nowotwory złośliwe lub stany przedrakowe oka lub jego okolicy (podanie do oka) - czynne lub podejrzewane zakażenie oka lub jego okolicy (podanie do oka) Ostrożnie: - w zaburzeniach czynności nerek we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek - w niewyrównanym nadciśnieniu tętniczym we wskazaniach pozatransplantacyjnych - w trudnych do opanowania zakażeniach we wskazaniach pozatransplantacyjnych - w nowotworach złośliwych we wskazaniach pozatransplantacyjnych - ryzyko chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry, związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji - zwiększone ryzyko zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych, często oportunistycznych - zależne od dawki, początkowo odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika (nefrotoksyczność) - zależne od dawki zwiększenie bilirubiny i enzymów wątrobowych oraz uszkodzenie wątroby, w tym cholestaza, żółtaczka, zapalenie i niewydolność wątroby - u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) z uważną kontrolą czynności nerek - nadciśnienie tętnicze rozwijające się w trakcie leczenia, wymagające kontroli ciśnienia - zwiększone ryzyko hiperkaliemii, zwłaszcza w zaburzeniach czynności nerek - jednoczesne stosowanie z lekami oszczędzającymi potas, lekami zawierającymi potas lub przy diecie bogatopotasowej - ryzyko objawowej hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym - u pacjentów ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego we krwi - żywe szczepionki atenuowane (nie należy podawać; możliwe osłabienie skuteczności szczepień) - jednoczesne stosowanie z lekami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P, zmieniającymi stężenie cyklosporyny - jednoczesne stosowanie z takrolimusem (unikać) - jednoczesne stosowanie ze statynami z uwagi na ryzyko miopatii i rozpadu mięśni prążkowanych - jednoczesne stosowanie z lerkanidypiną (unikać) - u pacjentów z neurologicznym zespołem Behçeta (endogenne zapalenie błony naczyniowej oka) - jednoczesne stosowanie z metotreksatem z uwagi na synergiczne działanie nefrotoksyczne - jednoczesna ekspozycja na promieniowanie UVB lub fotochemioterapię PUVA - doustne podawanie erytromycyny (unikać, może zwiększać stężenie cyklosporyny) - czynne zakażenie wirusem opryszczki (wyleczyć przed rozpoczęciem leczenia) - u dzieci w wieku poniżej 16 lat we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego - u pacjentów z opryszczką oczną w wywiadzie (podanie do oka) - u pacjentów z jaskrą, zwłaszcza leczonych beta-adrenolitykami hamującymi wydzielanie łez (podanie do oka) - u pacjentów z chorobą alkoholową, chorobami wątroby lub padaczką (zawartość etanolu)

Cyklosporyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A4 oraz jest inhibitorem CYP3A4, transportera wielolekowego, glikoproteiny P (P-gp) oraz białek transportujących aniony organiczne (OATP) i może zwiększać osoczowe stężenia innych podawanych jednocześnie leków będących substratami tego enzymu i (lub) transporterów. Różne związki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie cyklosporyny w osoczu lub krwi pełnej, zwykle poprzez zahamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny, zwłaszcza CYP3A4. U pacjentów leczonych ze wskazań transplantacyjnych należy często oznaczać stężenie cyklosporyny i w razie konieczności dostosować dawkowanie cyklosporyny, zwłaszcza w chwili wprowadzania lub odstawiania jednocześnie stosowanego leku. Leki zmniejszające stężenie cyklosporyny. Należy spodziewać się, że wszystkie induktory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) będą zmniejszać stężenia cyklosporyny. Należą do nich barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie, probukol, orlistat, Hypericum perforatum (ziele dziurawca), tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan. Produktów zawierających Hypericum perforatum (ziele dziurawca) nie wolno stosować jednocześnie z cyklosporyną z uwagi na ryzyko zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi i w rezultacie osłabione działanie leku. Ryfampicyna indukuje jelitowy i wątrobowy metabolizm cyklosporyny; może zajść konieczność 3- do 5-krotnego zwiększenia dawki cyklosporyny podczas jednoczesnego stosowania. Oktreotyd zmniejsza dostępność cyklosporyny po podaniu doustnym i może zajść konieczność zwiększenia dawki cyklosporyny o 50% lub zmiany na podawanie dożylne. Leki zwiększające stężenie cyklosporyny. Wszystkie inhibitory CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) mogą spowodować zwiększenie stężenia cyklosporyny. Przykłady: nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metyloprednizolon (duże dawki), allopurynol, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodon. Wśród antybiotyków makrolidowych erytromycyna może 4- do 7-krotnie zwiększać ekspozycję (AUC) cyklosporyny, powodując niekiedy toksyczne działanie na nerki; klarytromycyna podwaja ekspozycję (AUC) cyklosporyny, a azytromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20%. Azolowe leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol – mogą ponad dwukrotnie zwiększać ekspozycję (AUC) cyklosporyny. Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi od 2 do 3 razy. Diltiazem (w dawkach 90 mg/dobę) może zwiększać stężenie cyklosporyny w osoczu nawet o 50%. Jednoczesne podawanie telaprewiru spowodowało około 4,64-krotne zwiększenie znormalizowanej względem dawki ekspozycji na cyklosporynę. Amiodaron znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu, jednocześnie zwiększając stężenie kreatyniny w surowicy; interakcja utrzymuje się długo po odstawieniu amiodaronu z uwagi na jego bardzo długi okres półtrwania (około 50 dni). Danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o około 50%. Imatynib może zwiększać AUC i Cmax cyklosporyny o około 20%. Kannabidiol jest inhibitorem P-gp – obserwowano zwiększone stężenie innego inhibitora kalcyneuryny podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem, co może wynikać z zahamowania usuwania glikoproteiny P z przewodu pokarmowego i zwiększenia biodostępności inhibitora kalcyneuryny; należy zachować ostrożność i ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych. Jednoczesne spożycie grejpfruta lub soku grejpfrutowego zwiększa biodostępność cyklosporyny. Skojarzenia zwiększające ryzyko nefrotoksyczności. Ostrożność wymagana przy jednoczesnym stosowaniu leków o działaniu nefrotoksycznym: aminoglikozydów (w tym gentamycyny i tobramycyny), amfoterycyny B, cyprofloksacyny, wankomycyny, trimetoprymu (z sulfametoksazolem), pochodnych kwasu fibrynowego (np. bezafibrat, fenofibrat), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym diklofenak, naproksen, sulindak), melfalanu, antagonistów receptora histaminowego H2 (np. cymetydyna, ranitydyna), metotreksatu. Podczas jednoczesnego podawania leku mogącego wywierać synergiczne działanie toksyczne na nerki należy prowadzić ścisłą kontrolę czynności nerek; jeśli dojdzie do istotnych zaburzeń czynności nerek, należy zmniejszyć dawkę jednocześnie podawanego leku lub rozważyć inne leczenie. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na nerki i interakcji farmakokinetycznych za pośrednictwem CYP3A4 i (lub) P-gp. Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może nasilać przerost dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny. Wpływ cyklosporyny na inne leki. Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) i etopozydu. Jeśli którykolwiek z tych leków jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, konieczne jest prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej pozwalającej na wczesne wykrycie toksycznego wpływu, a w konsekwencji zmniejszenie ich dawki lub odstawienie leków. Zwiększone stężenie digoksyny z objawami toksyczności zgłaszano u pacjentów, u których cyklosporynę dodano do leczenia digoksyną. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkowanie statyn należy zmniejszyć i należy unikać jednoczesnego stosowania pewnych statyn zgodnie z zaleceniami ich wytwórców. Cyklosporyna zwiększa AUC statyn wielokrotnie: atorwastatyny 8–10-krotnie, symwastatyny 6–8-krotnie, fluwastatyny 2–4-krotnie, lowastatyny 5–8-krotnie, prawastatyny 5–10-krotnie, rozuwastatyny 5–10-krotnie, pitawastatyny 4–6-krotnie. Leczenie statynami należy czasowo wstrzymać lub całkowicie przerwać u pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami miopatii lub u pacjentów z czynnikami ryzyka predysponującymi ich do ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym z niewydolnością nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych. Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, zwiększając ryzyko hipoglikemii. Przy jednoczesnym podawaniu z aliskirenem (substrat P-gp) Cmax aliskirenu zwiększyło się około 2,5-krotnie, a AUC około 5-krotnie, przy braku istotnej zmiany farmakokinetyki cyklosporyny – jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania eteksylanu dabigatranu ze względu na hamujące działanie cyklosporyny na P-gp. Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększenie biodostępności diklofenaku (najprawdopodobniej wskutek zmniejszenia dużego efektu pierwszego przejścia), czego następstwem może być odwracalne zaburzenie czynności nerek. Przy stosowaniu NLPZ o małym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas acetylosalicylowy) nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności. Znamienne zwiększenie ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę, mitoksantron, daunorubicynę) obserwowano u pacjentów onkologicznych otrzymujących jednocześnie dożylne leczenie antybiotykami antracyklinowymi i bardzo duże dawki cyklosporyny. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny z lerkanidypiną. Inhibitory mTOR. W badaniach z ewerolimusem lub syrolimusem w skojarzeniu z pełnymi dawkami cyklosporyny w postaci mikroemulsji obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwykle przemijające po zmniejszeniu dawki cyklosporyny; ewerolimus i syrolimus wywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny, natomiast cyklosporyna istotnie zwiększa ich stężenie we krwi. Leki i preparaty potasu. Ostrożność zalecana przy jednoczesnym stosowaniu leków oszczędzających potas (moczopędnych oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptora angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Bozentan i ambrisentan. Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny zdrowym ochotnikom powodowało kilkakrotne zwiększenie narażenia na bozentan i około 35% zmniejszenie narażenia na cyklosporynę; skojarzenie to nie jest zalecane. Wielokrotne dawki ambrisentanu i cyklosporyny powodowały około 2-krotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan, przy marginalnym (około 10%) zwiększeniu ekspozycji na cyklosporynę. Wpływ na inne leki – zmniejszenie stężenia. Jednoczesne podawanie cyklosporyny z mykofenolanem sodu lub mykofenolanem mofetylu pacjentom leczonym ze wskazań transplantacyjnych może zmniejszać średnią ekspozycję na kwas mykofenolowy o 20–50% w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, co należy uwzględnić zwłaszcza w przypadku przerwania lub zakończenia leczenia cyklosporyną. Pojedyncza dawka cyklosporyny (200 mg lub 600 mg) z pojedynczą dawką eltrombopagu (50 mg) zmniejszała AUC eltrombopagu w osoczu o 18–24%, a Cmax o 25–39%; dopuszcza się dostosowanie dawki eltrombopagu na podstawie liczby płytek krwi, którą należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu przez 2 do 3 tygodni. Leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (DAA). Na farmakokinetykę cyklosporyny mogą wpływać zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA związane z eliminacją wirusa HCV; konieczne jest ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny. Szczepionki. Podczas leczenia cyklosporyną szczepienie może być mniej skuteczne i należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych. Stosowanie miejscowe (okulistyczne). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji cyklosporyny podawanej do worka spojówkowego; jednoczesne podawanie kropli do oczu zawierających kortykosteroidy może nasilić działanie cyklosporyny na układ odpornościowy.

Główną i najistotniejszą toksycznością cyklosporyny jest zaburzenie czynności nerek, obserwowane bardzo często (zaburzenia czynności nerek). Nefrotoksyczność, objawiająca się wzrostem stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy, jest głównym działaniem niepożądanym cyklosporyny; zależy od stężenia leku w osoczu i zwykle jest odwracalna po zmniejszeniu dawki. U biorców przeszczepu nerki epizody nefrotoksyczności mogą być trudne do odróżnienia od odrzucenia przeszczepu. Wyróżnia się postać ostrą oraz przewlekłą; postać ostra jest zależna od dawki i odwracalna, natomiast przewlekła nefrotoksyczność wiąże się z długotrwałą ekspozycją na cyklosporynę. Zgłoszenia dotyczące przewlekłych zmian morfologicznych obejmowały zwyrodnienie szkliste tętniczek, zanik kanalików i zwłóknienie śródmiąższowe. W przypadkach ostrej nefrotoksyczności zgłaszano zaburzenia homeostazy jonowej, takie jak hiperkaliemia, hipomagnezemia i hiperurykemia. Do bardzo częstych działań niepożądanych należą także hiperlipidemia; drżenie i bóle głowy; nadciśnienie tętnicze; hirsutyzm. Marukowana hiperlipidemia wiąże się z wyraźnym zwiększeniem cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów. Głównym sercowo-naczyniowym działaniem niepożądanym jest nadciśnienie tętnicze, które może być ciężkie, wydaje się zależne od dawki i występuje szczególnie często u biorców przeszczepu serca lub serca i płuc. Często obserwuje się hiperglikemię, jadłowstręt, hiperurykemię, hiperkaliemię i hipomagnezemię, a ze strony układu nerwowego drgawki i parestezje. Ze strony przewodu pokarmowego często występują nudności, wymioty, dyskomfort lub ból brzucha, biegunka, przerost dziąseł oraz wrzód trawienny. Przerost dziąseł jest charakterystycznym powikłaniem – częstość szacowano na około 30% u pacjentów po przeszczepieniu, przy wartościach podawanych w piśmiennictwie od około 7 do 70%. Często zgłaszano też uderzenia krwi do głowy; trądzik i nadmierne owłosienie; mialgię i kurcze mięśni; gorączkę i uczucie zmęczenia oraz nieprawidłową czynność wątroby. Niezbyt często występują przedmiotowe i podmiotowe objawy encefalopatii, w tym zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), takie jak drgawki, splątanie, dezorientacja, zmniejszona reaktywność, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia widzenia, ślepota korowa, śpiączka, niedowład i ataksja móżdżkowa, a ponadto wysypki alergiczne oraz obrzęki i zwiększenie masy ciała. Rzadko notowano polineuropatię ruchową, zapalenie trzustki, osłabienie mięśni i miopatię oraz zaburzenia miesiączkowania i ginekomastię. Rabdomioliza występowała często, choć nie zawsze, przy jednoczesnym stosowaniu lowastatyny lub kolchicyny. Bardzo rzadko opisywano obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, w tym tarczę zastoinową z możliwymi zaburzeniami widzenia w następstwie zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego niespowodowanego obecnością guza. Z częstością nieznaną zgłaszano mikroangiopatię zakrzepową i zakrzepową plamicę małopłytkową, migrenę oraz ból kończyn dolnych, a także toksyczny wpływ na wątrobę i uszkodzenie wątroby, w tym cholestazę, żółtaczkę, zapalenie wątroby i niewydolność wątroby, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym. Ból kończyn dolnych donoszono w pojedynczych przypadkach, również jako objaw zespołu bólowego wywołanego przez inhibitor kalcyneuryny (CIPS). Ponadto z częstością nieznaną zgłaszano upośledzenie słuchu – w fazie po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów z dużym stężeniem cyklosporyny. Leczenie immunosupresyjne wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań infekcyjnych i nowotworowych. Pacjenci otrzymujący cyklosporynę są narażeni na zwiększone ryzyko zakażeń wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych i pasożytniczych. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe; może też dojść do nasilenia istniejących zakażeń poliomawirusem, prowadzącego do związanej z nim nefropatii (PVAN), lub do uaktywnienia wirusa JC związanego z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Zgłaszano zakażenia ciężkie i (lub) ze skutkiem śmiertelnym. Występuje zwiększone ryzyko chłoniaków lub choroby limfoproliferacyjnej oraz innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry; częstość zwiększa się wraz z intensywnością i czasem trwania leczenia, a niektóre nowotwory złośliwe mogą zakończyć się zgonem. Reakcje rzekomoanafilaktyczne występowały po podaniu dożylnym; sugerowano, że stanowią reakcję na nośnik – polioksyetylowany olej rycynowy – obecny w preparacie do stosowania dożylnego. Ze strony narządu wzroku, przy podaniu miejscowym w postaci kropli do oczu, bardzo często występują ból oka i podrażnienie oka, natomiast często rumień powieki, nasilone łzawienie, przekrwienie oczu, nieostre widzenie, obrzęk powiek, przekrwienie spojówek i świąd oka. Niezbyt często obserwowano obrzęk spojówek, zaburzenia wydzielania łez, wydzielinę z oka, podrażnienie spojówek, zapalenie spojówek, uczucie obecności ciała obcego w oczach, obecność złogów w oku, zapalenie rogówki, zapalenie brzegów powiek, gradówkę, zmiany naciekowe rogówki, blizny rogówki, świąd powiek, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz dyskomfort w oku. Wśród zakażeń przy podaniu ocznym często zgłaszano bakteryjne zapalenie rogówki i półpasiec oczny. Nasilenie i częstość działań niepożądanych zależą od wskazania i schematu dawkowania; u pacjentów po transplantacji, wskutek dużej dawki początkowej i długotrwałego leczenia podtrzymującego, działania niepożądane są częstsze i zwykle bardziej nasilone niż w innych wskazaniach. Wiele działań niepożądanych jest zależnych od dawki i reaguje na jej zmniejszenie.

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży; nie przeprowadzono odpowiednich ani dobrze kontrolowanych badań klinicznych u ciężarnych. Umiarkowana ilość danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu (rejestry transplantacji, piśmiennictwo) dotyczy w większości biorców przeszczepów. U ciężarnych po przeszczepieniu narządów leczonych immunosupresyjnie cyklosporyną (samą lub w skojarzeniu) występuje ryzyko przedwczesnego porodu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnoustrojowym przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji dla stosowania miejscowego (krople do oczu). Zależnie od drogi podania: przy podaniu miejscowym do oka stosowanie w ciąży nie jest zalecane, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Ponadto nie zaleca się stosowania miejscowego u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – cyklosporyna przenika do mleka matki zwykle w małych ilościach, choć stężenie w mleku bywa zmienne. Przy typowym stężeniu we krwi matki niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymywałoby zwykle nie więcej niż ok. 2% dawki matki przeliczonej na masę ciała. U większości karmionych niemowląt cyklosporyny nie wykrywano we krwi, jednak w kilku przypadkach jej stężenie sięgało od wykrywalnego do terapeutycznego, mimo małego stężenia w mleku. U obserwowanych niemowląt nie stwierdzono działań niepożądanych, lecz długoterminowe ryzyko narażenia nawet na niewielkie ilości pozostaje nieznane. Przy podaniu układowym karmienie piersią nie jest zalecane z powodu możliwości działań niepożądanych u niemowlęcia. Przy podaniu miejscowym do oka cyklosporyna po podaniu doustnym przenika do mleka, brak wystarczających danych o wpływie na noworodki/dzieci, jednak mało prawdopodobne, aby dawki terapeutyczne w kroplach do oczu przenikały do mleka w wystarczających ilościach; decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: dane dotyczące wpływu na płodność u ludzi są ograniczone. Nie wykazano zaburzeń płodności u samców i samic szczura otrzymujących dawki do 5 mg/kg mc./dobę (mniej niż MRHD w przeliczeniu na BSA). Nie obserwowano zaburzeń płodności u zwierząt otrzymujących cyklosporynę dożylnie.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Przy podaniu układowym możliwe zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia widzenia. Podany do oka może wywołać przemijające nieostre widzenie lub inne zaburzenia wzroku mogące upośledzić zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; do czasu ustąpienia zaburzeń wzroku należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie po podaniu doustnym zmienne; maksymalne stężenia we krwi osiągane w ciągu 1–2 godz. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 20–50%. Wysokotłuszczowy posiłek zmniejsza AUC i Cmax o ok. 13 i 33%. Zależność dawka–narażenie (AUC) liniowa w zakresie dawek terapeutycznych. Dystrybucja: rozprowadzana głównie do tkanek poza krwią, średnia pozorna objętość dystrybucji ok. 3,5 l/kg. We krwi 33–47% w osoczu, 4–9% w limfocytach, 5–12% w granulocytach i 41–58% w krwinkach czerwonych. W osoczu ok. 90% związane z białkami, głównie z lipoproteinami. Przenika przez łożysko i do mleka kobiecego. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowana do ok. 15 metabolitów. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4); główne szlaki to mono- i dihydroksylacja oraz N-demetylacja w różnych miejscach cząsteczki. Wszystkie zidentyfikowane metabolity zawierają nienaruszoną strukturę peptydową związku macierzystego; niektóre wywierają słabe działanie immunosupresyjne, o nasileniu maksymalnie jednej dziesiątej działania związku niezmienionego. Niska dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynika z metabolizmu pierwszego przejścia w przewodzie pokarmowym, a nie w wątrobie. Eliminacja: głównie z żółcią; jedynie 6% dawki doustnej wydalane w moczu, a tylko 0,1% w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wykazuje dużą zmienność zależnie od metody oznaczania i badanej populacji – od 6,3 godz. u zdrowych ochotników do 20,4 godz. u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U pacjentów po transplantacji nerki ok. 11 godz. (zakres 4–25 godz.). Klirens u dzieci szybszy. Zaburzenia czynności nerek: w krańcowej niewydolności nerek klirens układowy stanowił ok. dwie trzecie średniego klirensu u osób z prawidłową czynnością nerek. Za pomocą dializy usuwane <1% podanej dawki. Dostosowanie dawki często konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub innymi czynnikami wpływającymi na stężenie w osoczu. Zaburzenia czynności wątroby: możliwe ok. 2- do 3-krotne zwiększenie AUC. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką chorobą wątroby i marskością potwierdzoną w biopsji okres półtrwania wyniósł 20,4 godz. (zakres 10,8–48,0 godz.) wobec 7,4–11,0 godz. u osób zdrowych. Dzieci: dane farmakokinetyczne bardzo ograniczone; u 15 pacjentów w wieku 3–16 lat po przeszczepieniu nerki klirens z krwi pełnej po podaniu dożylnym wyniósł 10,6±3,7 ml/min/kg mc. (metoda RIA). U 9 pacjentów w wieku 0,65–6 lat po przeszczepieniu wątroby klirens 9,3±5,4 ml/min/kg mc. (metoda HPLC).