Cylazapryl

Inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE), grupa C09AA08. Wybiórczy, długo działający inhibitor ACE hamujący aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz konwersję nieaktywnej angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczynioskurczowym. Prolek: działanie zawdzięcza czynnemu metabolitowi – diacydowi cylazaprylatowi, do którego jest przekształcany po podaniu doustnym. Efekt hemodynamiczny: pojawia się w ciągu 1 godziny po pojedynczej dawce doustnej, z maksimum po ok. 3–7 godzinach, i utrzymuje się przez ok. 24 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Nadciśnienie tętnicze: obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, zwykle bez składowej ortostatycznej. Czynność serca zwykle pozostaje niezmieniona; nie wywołuje odruchowej tachykardii, choć mogą wystąpić niewielkie, klinicznie nieistotne zmiany częstości serca. Działanie hipotensyjne utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia; nie obserwowano gwałtownego wzrostu ciśnienia po nagłym odstawieniu. U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności nerek wskaźnik przesączania kłębuszkowego i przepływ nerkowy pozostają zwykle niezmienione mimo istotnego klinicznie obniżenia ciśnienia. Podobnie jak inne inhibitory ACE, działanie hipotensyjne może być mniej skuteczne u pacjentów rasy czarnej niż u pozostałych ras. Przewlekła niewydolność serca: w niewydolności serca dochodzi do nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz układu współczulnego, powodującej skurcz naczyń krążenia ogólnego i sprzyjającej retencji sodu i wody; hamując ten układ, poprawia warunki hemodynamiczne przeciążonego serca poprzez zmniejszenie oporu naczyniowego (afterload) i ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych (preload) u pacjentów leczonych już lekami moczopędnymi i (lub) naparstnicą. Ponadto istotnie zwiększa się wydolność wysiłkowa; działanie hemodynamiczne i kliniczne występuje szybko i utrzymuje się w czasie leczenia.

Nadciśnienie tętnicze. Przewlekła niewydolność serca.

Droga podania: doustnie, raz na dobę; można przyjmować przed jedzeniem lub po jedzeniu, ponieważ spożycie posiłku nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na wchłanianie; codziennie mniej więcej o tej samej porze. Nadciśnienie tętnicze: dawka początkowa 1 mg na dobę, następnie indywidualne dostosowanie w zależności od wartości ciśnienia tętniczego; zwykle stosowana dawka od 2,5 mg do 5,0 mg raz na dobę. Przy dużej aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (zwłaszcza przy niedoborze sodu i (lub) hipowolemii, dekompensacji układu sercowo-naczyniowego lub ciężkim nadciśnieniu) możliwe nadmierne obniżenie ciśnienia po dawce początkowej – zalecana mniejsza dawka początkowa 0,5 mg raz na dobę, a leczenie rozpoczynane pod kontrolą lekarza. Nadciśnienie u przyjmujących leki moczopędne: o ile możliwe, na dwa do trzech dni przed rozpoczęciem podawania odstawić lek moczopędny w celu zapobiegania objawowemu niedociśnieniu; można go potem wznowić; zalecana dawka początkowa 0,5 mg raz na dobę. Przewlekła niewydolność serca: rozpoczęcie pod ścisłym nadzorem medycznym od dawki 0,5 mg raz na dobę, utrzymywanej przez około 1 tydzień. Przy dobrej tolerancji dawkę można zwiększać w tygodniowych odstępach w zależności od stanu klinicznego do 1,0 mg lub 2,5 mg; maksymalna dawka dobowa 5,0 mg. Zaburzenia czynności nerek: konieczne zmniejszenie dawki w zależności od klirensu kreatyniny. Klirens >40 ml/min: dawka początkowa 1 mg, maksymalna 5 mg raz na dobę; klirens 10–40 ml/min: początkowa 0,5 mg, maksymalna 2,5 mg raz na dobę. Przy klirensie <10 ml/min stosowanie nie jest zalecane. W przewlekłej niewydolności serca klirens cząsteczki wiąże się z klirensem kreatyniny, dlatego przy współistniejącym zaburzeniu czynności nerek obowiązują odrębne zalecenia dawkowania. Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe: zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek – leczenie rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarza, od małych dawek, ostrożnie je zwiększając. W pierwszych tygodniach leczenia przerwać stosowanie leków moczopędnych i monitorować czynność nerek. Marskość wątroby: u pacjentów z marskością bez wodobrzusza wymagających leczenia nadciśnienia – podawanie z dużą ostrożnością, nie przekraczając 0,5 mg na dobę, z uważnym monitorowaniem ciśnienia z uwagi na ryzyko znacznego niedociśnienia. Osoby w podeszłym wieku: w nadciśnieniu rozpoczynanie od dawki 0,5 mg do 1,0 mg raz na dobę, a następnie dostosowanie dawki podtrzymującej wg indywidualnej tolerancji, odpowiedzi na leczenie i stanu klinicznego. W przewlekłej niewydolności serca ściśle przestrzegać zalecanej dawki początkowej 0,5 mg. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 18 lat; brak danych, nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyty obrzęk naczynioruchowy po leczeniu inhibitorami ACE - wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy - drugi i trzeci trymestr ciąży - jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) - jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem, w tym rozpoczynanie leczenia wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem Ostrożnie: - stany z aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron, np. nadciśnienie nerkowo-naczyniowe, hipoperfuzja nerek, niedobór sodu lub płynów, wcześniejsze leczenie lekami rozszerzającymi naczynia - ciężka niewydolność serca - dusznica bolesna lub choroba mózgowo-naczyniowa - podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu - nefropatia cukrzycowa przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II - zaburzenia czynności nerek wymagające dostosowania dawki do klirensu kreatyniny - zwężenie tętnicy nerkowej z ryzykiem niewydolności nerek, w tym ostrej - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie niezwiązany ze stosowaniem inhibitorów ACE - rasa czarna z uwagi na większe ryzyko obrzęku naczynioruchowego - jednoczesne stosowanie racekadotrylu, inhibitorów mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyny z uwagi na ryzyko obrzęku naczynioruchowego - hemodializa z użyciem wysokoprzepływowych błon dializacyjnych (np. AN 69) z uwagi na reakcje anafilaktyczne - afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu z uwagi na reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu - leczenie odczulające, np. jadem os lub pszczół, z uwagi na reakcje anafilaktyczne - zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych - marskość wątroby bez wodobrzusza - wodobrzusze - choroby krwi, ryzyko małopłytkowości, neutropenii i agranulocytozy, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek, chorobami układowymi tkanki łącznej naczyń lub leczonych immunosupresyjnie - ryzyko hiperkaliemii u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub przyjmujących suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym, ko-trimoksazol, antagonistów aldosteronu lub blokery receptora angiotensyny - cukrzyca leczona doustnymi lekami hipoglikemizującymi lub insuliną z uwagi na ryzyko nasilenia hipoglikemii - zabiegi chirurgiczne i znieczulenie środkami o działaniu obniżającym ciśnienie tętnicze - zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (zwężenie zastawki mitralnej, zwężenie aorty, kardiomiopatia przerostowa)

Podwójna blokada RAA: jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa częstość niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią; jednoczesne stosowanie z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek. Ryzyko obrzęku naczynioruchowego: skojarzenie z sakubitrylem z walsartanem jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego; jednoczesne stosowanie z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyną może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Lit: podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE zgłaszano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i objawy toksyczności; diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć ryzyko toksyczności litu oraz nasilić już istniejące ryzyko wynikające z inhibitorów ACE. Skojarzenie z litem nie jest zalecane, a jeśli okaże się konieczne, należy uważnie obserwować stężenia litu w surowicy. Hiperkaliemia: mimo że stężenie potasu zwykle utrzymuje się w normie, u części pacjentów może wystąpić hiperkaliemia, a leki moczopędne oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego jego zwiększenia. ostrożność również przy jednoczesnym podawaniu leków zwiększających stężenie potasu, takich jak ko-trimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem), gdyż trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas; leczenie skojarzone nie jest zalecane. hiperkaliemia może wystąpić także przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny – zalecana kontrola stężenia potasu; podobnie przy jednoczesnym stosowaniu heparyny – zalecana kontrola stężenia potasu. Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe): rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących wcześniej duże dawki leków moczopędnych może spowodować hipowolemię i niedociśnienie; ryzyko można zmniejszyć, odstawiając diuretyk, zwiększając podaż płynów i soli lub rozpoczynając leczenie od małych dawek. Inne leki przeciwnadciśnieniowe: w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi można oczekiwać sumowania się działania. Leki obniżające ciśnienie: jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i przeciwpsychotycznych może powodować dalsze obniżenie ciśnienia krwi. NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy ≥3 g/dobę: jednoczesne stosowanie z NLPZ (kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2, nieselektywne NLPZ) może osłabiać działanie hipotensyjne; może również zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, oraz zwiększenia stężenia potasu, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącym zaburzeniem czynności nerek – skojarzenie należy stosować ostrożnie, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Sympatykomimetyki: mogą osłabiać hipotensyjne działanie inhibitorów ACE. Leki przeciwcukrzycowe: jednoczesne podawanie z insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi może nasilać działanie hipoglikemizujące z ryzykiem hipoglikemii, bardziej prawdopodobnym w pierwszych tygodniach leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Złoto: u pacjentów leczonych złotem we wstrzyknięciach (tiojabłczan sodowy złota) rzadko zgłaszano reakcje przypominające objawy poazotanowe (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty, niedociśnienie). Bez istotnych interakcji: nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z digoksyną, azotanami, lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny i inhibitorami receptora H2.

Do najczęstszych działań przypisywanych inhibitorom ACE należą kaszel, wysypka skórna i zaburzenie czynności nerek; kaszel występuje częściej u kobiet oraz u osób niepalących. Często: ból głowy; zawroty głowy; kaszel; nudności; zmęczenie. Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, mogący obejmować twarz, wargi, język, krtań lub przewód pokarmowy; zaburzenia smaku; niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, częstoskurcz, kołatanie serca; niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne; duszności, skurcz oskrzeli, nieżyt nosa; suchość błony śluzowej jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zmniejszony apetyt, biegunka, wymioty; wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa; skurcze mięśni, ból mięśni, ból stawów; impotencja; nadmierna potliwość, nagłe zaczerwienienie twarzy, osłabienie, zaburzenia snu. Rzadko: neutropenia, agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość; anafilaksja; zespół toczniopodobny, którego objawy mogą obejmować zapalenie naczyń, ból mięśni, ból stawów/zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych, podwyższone OB, eozynofilię i leukocytozę; niedokrwienie mózgu, przemijający napad niedokrwienny, udar niedokrwienny, neuropatia obwodowa; zawał mięśnia sercowego, arytmia; śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok; zapalenie języka, zapalenie trzustki; nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych (aminotransferaz, bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotranspeptydazy) oraz cholestatyczne zapalenie wątroby z martwicą lub bez; ze strony skóry łuszczycowe zapalenie skóry, zaostrzenie łuszczycy, liszaj płaski, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (toksyczne martwicze oddzielanie naskórka), pemfigoid pęcherzowy, pęcherzyca, mięsak Kaposiego, zapalenie naczyń/plamica, reakcje uczulenia na światło, łysienie, oddzielanie się paznokcia od łożyska; ze strony nerek zaburzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hiperkaliemia, hiponatremia, białkomocz, zespół nerczycowy, zapalenie nerek; ginekomastia. Uwagi kliniczne: niedociśnienie i niedociśnienie ortostatyczne mogą pojawić się podczas rozpoczynania leczenia lub zwiększania dawki, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka; objawy niedociśnienia mogą obejmować omdlenia, osłabienie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia. Zaburzenie czynności nerek i ostra niewydolność nerek występują najczęściej u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, zwężeniem tętnicy nerkowej, wcześniejszymi zaburzeniami nerek lub zmniejszeniem objętości płynów krążących. Hiperkaliemia występuje najczęściej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek oraz przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas lub suplementy potasu. Zdarzenia niedokrwienia mózgu, przemijającego napadu niedokrwiennego i udaru niedokrwiennego mogą być związane z niedociśnieniem u pacjentów z chorobą mózgowo-naczyniową jako chorobą zasadniczą, a niedokrwienie mięśnia sercowego może być związane z niedociśnieniem u pacjentów z niedokrwienną chorobą serca jako chorobą zasadniczą. Zdarzenia niepożądane na tyle ciężkie, by przerwać leczenie, są przyczyną odstawienia u mniej niż 5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE.

I trymestr: ograniczone – stosowanie nie jest zalecane; dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności nie są jednoznaczne, nie można jednak wykluczyć niewielkiego wzrostu tego ryzyka. U kobiet planujących zajście w ciążę należy zastosować inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży, chyba że kontynuacja leczenia inhibitorem ACE jest konieczna. W przypadku rozpoznania ciąży leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby wdrożyć leczenie alternatywne. II i III trymestr: stosowanie przeciwwskazane. Ekspozycja w drugim i trzecim trymestrze wywołuje u ludzi działanie fetotoksyczne (zaburzenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczne u noworodków (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). Po narażeniu od drugiego trymestru zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE należy dokładnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Laktacja: ograniczone – ze względu na brak danych dotyczących stosowania w okresie laktacji nie jest zalecane u kobiet karmiących piersią; zaleca się leczenie alternatywne o ustalonym profilu bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia noworodków i wcześniaków.

Na początku leczenia mogą wystąpić zawroty głowy oraz zmęczenie, co należy uwzględnić podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Prolek; ulega szybkiemu przekształceniu w wątrobie do czynnego metabolitu – cylazaprylatu, którego biodostępność wynosi ok. 60%. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Posiłek bezpośrednio przed przyjęciem w niewielkim stopniu opóźnia i zmniejsza wchłanianie, bez znaczenia klinicznego. Maksymalne stężenie w surowicy w ciągu dwóch godzin po podaniu, wprost proporcjonalne do dawki. Eliminacja: cylazaprylat wydalany w postaci niezmienionej przez nerki, z efektywnym okresem półtrwania dziewięć godzin przy dawkowaniu raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek: stężenie cylazaprylatu w surowicy większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek, ponieważ wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny maleje klirens leku. Przy klirensie kreatyniny 10–40 ml/min dawka początkowa 500 µg raz na dobę, a dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 2,5 mg raz na dobę. Należy unikać stosowania przy klirensie kreatyniny poniżej 10 ml/min. W całkowitej niewydolności nerek lek nie jest wydalany, a hemodializa zmniejsza stężenie cylazaprylu i cylazaprylatu w surowicy w ograniczonym stopniu. U pacjentów dializowanych podawanie w dniach bez dializy, z dostosowaniem dawki do odpowiedzi. Podeszły wiek: przy czynności nerek odpowiedniej do wieku stężenie cylazaprylatu w surowicy może być większe do 40%, a klirens mniejszy o 20% niż u osób młodszych. Zaburzenia czynności wątroby: w marskości wątroby obserwowano zwiększone stężenia w osoczu oraz zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy, bardziej nasilone dla cylazaprylu niż dla cylazaprylatu. Przewlekła niewydolność serca: klirens cylazaprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, dlatego dostosowanie dawki nie powinno być konieczne w stopniu większym niż w zaburzeniach czynności nerek.