Cylostazol

Inhibitor fosfodiesterazy o działaniu przeciwpłytkowym i rozszerzającym naczynia; należy do leków przeciwzakrzepowych, inhibitorów agregacji płytek krwi (z wyłączeniem heparyny), kod ATC B01AC23. Hamowanie agregacji płytek: powoduje odwracalne zahamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne wobec szeregu czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalina); zahamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania przywrócenie agregacji następuje w ciągu 48–96 godzin, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia". Działanie naczyniowe: wykazuje działanie rozszerzające naczynia, potwierdzone w niewielkich badaniach u ludzi z pomiarem przepływu krwi w obrębie stawów skokowych za pomocą pletyzmografii tensometrycznej. Inne działania: in vitro hamuje proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i u ludzi oraz hamuje reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4. Wpływ na lipidy: po 12 tygodniach w dawce 100 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z placebo, zmniejsza stężenie triglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększa stężenie cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%).

Poprawa maksymalnego dystansu marszu bez bólu w chromaniu przestankowym u pacjentów bez bólu spoczynkowego i bez cech martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine'a). Lek drugiego wyboru – gdy modyfikacja stylu życia (zaprzestanie palenia, nadzorowane programy ćwiczeń) i inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.

Zalecana dawka to 100 mg dwa razy na dobę, rano i wieczorem. Przyjmowany 30 minut przed śniadaniem i wieczornym posiłkiem; przyjmowanie z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), co może wiązać się z większą częstością reakcji niepożądanych. Leczenie: rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w terapii chromania przestankowego; ponowna ocena stanu po 3 miesiącach w celu ewentualnego przerwania, jeżeli nie obserwuje się odpowiedniego efektu terapii lub złagodzenia objawów. Nie zastępuje modyfikacji stylu życia (przerwanie palenia tytoniu, ćwiczenia) ani interwencji farmakologicznych (leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe), które należy kontynuować w celu zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Interakcje wymagające redukcji dawki: u pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, np. niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy, lub leki silnie hamujące CYP2C19, np. omeprazol, zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę. Osoby w podeszłym wieku: brak szczególnych wymagań dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności. Zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny >25 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna; przy klirensie kreatyniny ≤25 ml/min stosowanie przeciwwskazane. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności modyfikacji dawki w łagodnej chorobie wątroby; brak danych oraz przeciwwskazanie do stosowania w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby - zastoinowa niewydolność serca - ciąża - skłonność do krwawień, np. czynne wrzody trawienne, przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze - częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa w wywiadzie, niezależnie od stosowanego leczenia - wydłużony odstęp QTc - ciężka tachyarytmia w wywiadzie - jednoczesne stosowanie co najmniej dwóch dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban, apiksaban) - niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy Ostrożnie: - zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń sercowych z powodu przyspieszenia rytmu serca, np. stabilna choroba niedokrwienna serca (konieczne staranne monitorowanie) - dodatkowe skurcze pochodzenia przedsionkowego lub komorowego oraz migotanie lub trzepotanie przedsionków - okres okołozabiegowy ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (w tym drobne zabiegi inwazyjne, jak ekstrakcja zęba) - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 i CYP2C19 (redukcja dawki do 50 mg dwa razy na dobę) - jednoczesne stosowanie leków obniżających ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addytywnej hipotensji z odruchową tachykardią - jednoczesne stosowanie innych leków hamujących agregację płytek

Metabolizm i inhibitory CYP: cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P-450, głównie CYP3A4 i CYP2C19, w mniejszym stopniu CYP1A2; dehydrometabolit, hamujący agregację płytek 4–7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie przy udziale CYP3A4, a 4'-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej jedną piątą siły cylostazolu – głównie przy udziale CYP2C19. Leki hamujące CYP3A4 (m.in. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać działania niepożądane cylostazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Poszczególne inhibitory: erytromycyna (inhibitor CYP3A4) zwiększa AUC cylostazolu o 72%, AUC dehydrometabolitu o 6% i 4'-trans-hydroksymetabolitu o 119%, co odpowiada wzrostowi całkowitej aktywności farmakologicznej o 34%; przy skojarzeniu z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) zalecana dawka to 50 mg dwa razy na dobę. Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) zwiększa AUC cylostazolu o 117%, zmniejsza AUC dehydrometabolitu o 15% i zwiększa AUC 4'-trans-hydroksymetabolitu o 87%, co odpowiada wzrostowi całkowitej aktywności farmakologicznej o 35%; przy skojarzeniu z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazolem) zaleca się dawkę 50 mg dwa razy na dobę. Diltiazem (słaby inhibitor CYP3A4) zwiększa AUC cylostazolu o 44%, AUC dehydrometabolitu o 4% i 4'-trans-hydroksymetabolitu o 43%, zwiększając całkowitą aktywność farmakologiczną o 19% – bez konieczności modyfikacji dawki. Omeprazol (inhibitor CYP2C19) zwiększa AUC cylostazolu o 22%, AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejsza AUC 4'-trans-hydroksymetabolitu o 36%, co odpowiada wzrostowi całkowitej aktywności farmakologicznej o 47%; przy jednoczesnym stosowaniu zalecana dawka to 50 mg dwa razy na dobę. Sok grejpfrutowy: pojedyncza dawka 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor jelitowego CYP3A4) nie wpływała znacząco na farmakokinetykę i nie wymaga modyfikacji dawki, choć większe ilości soku mogą mieć klinicznie istotny wpływ. Substraty CYP: cylostazol zwiększa AUC lowastatyny (czuły substrat CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%. Ostrożność zaleca się przy substratach CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu) oraz przy statynach metabolizowanych przez CYP3A4 (symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna). Induktory CYP: nie oceniano wpływu induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec) na farmakokinetykę; teoretycznie mogą zmieniać działanie przeciwpłytkowe, dlatego przy skojarzeniu konieczne jest uważne monitorowanie. Palenie tytoniu (induktor CYP1A2) zmniejszało stężenie cylostazolu w osoczu o 18%. Leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe: krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu wskazywało na zwiększenie o 23–25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA, przy czym nie stwierdzono wyraźnej tendencji do częstszych zdarzeń krwotocznych przy skojarzeniu cylostazolu z ASA w porównaniu z placebo i równoważnymi dawkami ASA. Jednoczesne stosowanie z klopidogrelem nie wpływało na liczbę płytek, PT ani APTT, a dołączenie cylostazolu do monoterapii klopidogrelem (która sama wydłużała czas krwawienia) nie miało znaczącego dodatkowego wpływu na czas krwawienia. W badaniu CASTLE obserwowano zwiększoną częstość krwotoków przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu, ASA i cylostazolu. Z warfaryną w badaniu z pojedynczą dawką nie obserwowano hamowania jej metabolizmu ani wpływu na parametry krzepliwości (PT, APTT, czas krwawienia), jednak zaleca się ostrożność i częste monitorowanie przy skojarzeniu z jakimkolwiek lekiem przeciwzakrzepowym w celu ograniczenia ryzyka krwawienia. Ostrożność zaleca się przy jednoczesnym stosowaniu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek, z rozważeniem okresowego monitorowania czasu krwawienia. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących jednocześnie co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe. Leki obniżające ciśnienie: ostrożność zaleca się przy skojarzeniu z jakimkolwiek lekiem obniżającym ciśnienie tętnicze z uwagi na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

Najczęstsze: ból głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów); zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, niekiedy ustępujące po zmniejszeniu dawki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – często: wybroczyny; niezbyt często: niedokrwistość; rzadko: wydłużony czas krwawienia, trombocytoza; częstość nieznana: skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna. Zaburzenia układu immunologicznego – niezbyt często: reakcja alergiczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – często: obrzęk (obwodowy, twarzy), brak łaknienia; niezbyt często: hiperglikemia, cukrzyca. Zaburzenia psychiczne – niezbyt często: stany lękowe; bezsenność, koszmary senne. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: ból głowy; często: zawroty głowy; częstość nieznana: niedowład, niedoczulica. Zaburzenia oka – częstość nieznana: zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika – częstość nieznana: szumy uszne. Zaburzenia serca – często: kołatanie serca, częstoskurcz, dusznica bolesna, arytmia, dodatkowe skurcze komorowe; niezbyt często: zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy, omdlenie. Zaburzenia naczyniowe – niezbyt często: krwotok w gałce ocznej, krwawienie z nosa, krwotok w przewodzie pokarmowym, krwotok nieokreślony, niedociśnienie ortostatyczne; częstość nieznana: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotok w mięśniach, krwotok w drogach oddechowych, krwotok w tkance podskórnej. Zaburzenia układu oddechowego – często: zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła; niezbyt często: duszność, zapalenie płuc, kaszel; częstość nieznana: śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: biegunka, nieprawidłowe stolce; często: nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcie z oddawaniem gazów, ból brzucha; niezbyt często: zapalenie błony śluzowej żołądka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – częstość nieznana: zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: wysypka, świąd; częstość nieznana: wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa–Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – niezbyt często: ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – rzadko: niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek; częstość nieznana: krwiomocz, częstomocz. Zaburzenia ogólne – często: ból w klatce piersiowej, astenia; niezbyt często: dreszcze, złe samopoczucie; częstość nieznana: gorączka, ból. Badania diagnostyczne – częstość nieznana: podwyższone stężenie kwasu moczowego, podwyższone stężenie mocznika we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi. Uwagi kliniczne: wzrost częstości kołatania serca i obrzęku obwodowego obserwowano po skojarzeniu cylostazolu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia wywołującymi odruchową tachykardię, np. dihydropirydynowymi blokerami kanału wapniowego. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u ≥3% pacjentów był ból głowy; inne częste przyczyny odstawienia to kołatanie serca i biegunka (oba u 1,1% pacjentów). Cylostazol per se może zwiększać ryzyko krwawienia, a ryzyko to może nasilać jednoczesne stosowanie innego leku o takim potencjale. Ryzyko krwawienia do gałki ocznej może być większe u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat obserwowano zwiększenie częstości biegunki i kołatania serca.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję; potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie w ciąży przeciwwskazane – nie wolno stosować w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – w badaniach na zwierzętach donoszono o przenikaniu cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na potencjalne szkodliwe działanie u nowonarodzonego dziecka karmionego piersią przez matkę poddawaną leczeniu, nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Płodność: cylostazol w sposób odwracalny wpływał na płodność samic myszy, ale nie wpływał na płodność u żadnych innych gatunków zwierząt; znaczenie kliniczne takiego działania jest nieznane.

Może powodować zawroty głowy, dlatego zaleca się ostrożność przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn.

Wchłanianie po podaniu doustnym; absorpcja zwiększa się przy jednoczesnym spożyciu posiłku o dużej zawartości tłuszczu. Po wielokrotnym podawaniu 100 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany w ciągu 4 dni. Farmakokinetyka nieliniowa: Cmax cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów wzrasta mniej niż proporcjonalnie wraz ze zwiększaniem dawek, natomiast AUC zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie ze wzrostem dawki. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w 95–98%, głównie z albuminami; dehydrometabolit i 4'-trans-hydroksymetabolit wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%. Metabolizm wątrobowy przez cytochrom P450: głównie CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19, a w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Brak dowodów na indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych przez cylostazol. Dwa istotne, aktywne metabolity: dehydrocylostazol i 4'-trans-hydroksycylostazol; dehydrometabolit wykazuje 4- do 7-krotnie silniejszą aktywność przeciwpłytkową niż związek macierzysty, a 4'-trans-hydroksymetabolit jedną piątą aktywności. Stężenia dehydrometabolitu i 4'-trans-hydroksymetabolitu w osoczu (wg AUC) wynoszą odpowiednio ~41% i ~12% stężeń cylostazolu. Eliminacja: pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Oba istotne metabolity mają podobne obserwowane okresy półtrwania. Eliminacja głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Wydalanie głównie z moczem (74%), pozostała część z kałem. Niezmienionego cylostazolu nie wykryto w moczu, a mniej niż 2% dawki wydalane jest w postaci dehydrocylostazolu; ok. 30% dawki wydalane w moczu jako 4'-trans-hydroksymetabolit, a żaden z pozostałych metabolitów nie przekracza 5% całkowitej wydalanej ilości. Wiek i płeć: nie wpływają znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% wyższa, a wartości Cmax i AUC odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Cmax i AUC dehydrometabolitu odpowiednio o 41% i 47% mniejsze w ciężkiej niewydolności nerek. Cmax i AUC 4'-trans-hydroksycylostazolu odpowiednio o 173% i 209% wyższe w ciężkiej niewydolności nerek. Przeciwwskazany przy klirensie kreatyniny <25 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby: brak danych u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, a z uwagi na znaczny metabolizm wątrobowy cylostazol jest przeciwwskazany w tej grupie.