Cyproteron

Antyandrogen; progestagen o właściwościach antyandrogennych. Kompetycyjne wypieranie androgenów z narządów docelowych; dodatkowo obniżenie stężenia androgenów wynikające z właściwości antygonadotropowych octanu cyproteronu. Kompetycyjne hamowanie wpływu androgenów na zależne od nich narządy docelowe, m.in. ochrona gruczołu krokowego przed działaniem androgenów pochodzących z gonad i (lub) kory nadnerczy. Działanie ośrodkowe: centralne działanie hamujące – działanie antygonadotropowe prowadzi do zmniejszenia syntezy testosteronu w jądrach, a przez to do obniżenia stężenia testosteronu we krwi. W skojarzeniu z agonistami GnRH: działanie antygonadotropowe uzyskiwane również przy kojarzeniu z agonistami GnRH; octan cyproteronu zmniejsza początkowy wzrost stężenia testosteronu wywoływany przez tę grupę substancji. Podczas dużych dawek obserwowano niekiedy niewielkie zwiększenie stężenia prolaktyny. U kobiet: korzystny wpływ na stany zależne od androgenów – patologiczny porost włosów w hirsutyzmie, łysienie androgenne oraz nasilenie czynności gruczołów łojowych w przebiegu trądziku i łojotoku. W leczeniu skojarzonym z estrogenem dochodzi do zahamowania czynności jajników. U mężczyzn: tłumienie popędu seksualnego i potencji oraz zahamowanie czynności gonad. Zmiany te są odwracalne po odstawieniu. Główny metabolit: 15β-hydroksycyproteron wykazuje aktywność antyandrogenną.

Kobiety: ciężkie objawy androgenizacji – nasilony hirsutyzm, androgenozależne łysienie typu męskiego, często współistniejące z ciężkim trądzikiem i (lub) łojotokiem. W ciężkiej androgenizacji dawka 50 mg jest wskazana, gdy leczenie preparatami o mniejszej zawartości cyproteronu lub innymi metodami nie przyniosło zadowalającego efektu. Mężczyźni: tłumienie popędu w dewiacjach seksualnych – dawka 50 mg, gdy inne metody uznano za nieodpowiednie. Ponadto leczenie antyandrogenowe w nieoperacyjnym raku gruczołu krokowego.

Droga podania: doustnie, po posiłkach, popijając niewielką ilością płynu. Podanie doustne; tabletki przyjmuje się po posiłkach, popijając niewielką ilością płynu. Kobiety w wieku rozrodczym: leczenie rozpoczyna się w pierwszym dniu cyklu, tj. pierwszym dniu krwawienia miesiączkowego. Pacjentki niemiesiączkujące mogą rozpocząć natychmiast – pierwszy dzień leczenia uznaje się wtedy za pierwszy dzień cyklu. Dawka dobowa: 100 mg (2 tabletki) jednorazowo, po posiłku, od 1. do 10. dnia cyklu, tj. przez 10 dni. Dodatkowo stosuje się produkt zawierający progestagen i estrogen, np. po 1 tabletce Diane-35 na dobę od 1. do 21. dnia cyklu, co zapewnia ochronę antykoncepcyjną i stabilizuje cykl. W terapii skojarzonej tabletki przyjmuje się codziennie o tej samej porze; po 21 dniach następuje 7-dniowa przerwa, w czasie której występuje krwawienie z odstawienia. Kolejny cykl terapii skojarzonej rozpoczyna się dokładnie po 4 tygodniach od początku pierwszego cyklu, w tym samym dniu tygodnia, niezależnie od tego, czy krwawienie ustało. Po poprawie klinicznej dawkę dobową można zmniejszyć do 1 lub 1/2 tabletki przez pierwszych 10 dni leczenia skojarzonego; niekiedy wystarcza sam progestagen z estrogenem. Kobiety po menopauzie lub po usunięciu macicy: możliwa monoterapia – przeciętnie od 1 do 1/2 tabletki na dobę przez 21 dni, następnie 7-dniowa przerwa. Pominięcie dawki: pominięcie dawki może obniżyć skuteczność terapeutyczną i wywołać krwawienia śródcykliczne; pominiętą tabletkę należy pominąć (bez dawki podwójnej), a następną przyjąć o zwykłej porze. Mężczyźni – maksymalna dawka dobowa 300 mg. Maksymalna dawka dobowa to 300 mg. Tłumienie popędu w dewiacjach seksualnych: początkowo 1 tabletka dwa razy na dobę; w razie potrzeby zwiększenie do 2 tabletek dwa razy na dobę lub nawet 2 tabletek trzy razy na dobę przez krótki czas. Czas leczenia ustala się indywidualnie; po uzyskaniu efektu podtrzymuje się go najmniejszą skuteczną dawką. Często wystarcza 1/2 tabletki dwa razy na dobę. Zmianę dawki lub przerwanie leczenia przeprowadza się stopniowo, zmniejszając dawkę dobową o 1, a najlepiej o 1/2 tabletki co kilka tygodni. Leczenie antyandrogenowe w nieoperacyjnym raku gruczołu krokowego: 2 tabletki od dwóch do trzech razy na dobę (200–300 mg). Nie należy przerywać leczenia ani zmniejszać dawki po uzyskaniu poprawy lub remisji. Ograniczenie początkowego wzrostu stężenia androgenów w terapii skojarzonej z agonistami GnRH: początkowo 2 tabletki dwa razy na dobę (200 mg) w monoterapii przez 5–7 dni, następnie 2 tabletki dwa razy na dobę (200 mg) przez 3–4 tygodnie w skojarzeniu z agonistą GnRH. Uderzenia gorąca u pacjentów poddawanych terapii skojarzonej analogami GnRH lub po orchidektomii: 1 do 3 tabletek na dobę (50–150 mg), ze stopniowym zwiększaniem do 2 tabletek trzy razy na dobę (300 mg) w razie potrzeby. Dzieci i młodzież: przeznaczony wyłącznie dla pacjentów po zakończeniu dojrzewania płciowego; nie zaleca się stosowania poniżej 18 lat z powodu braku danych o bezpieczeństwie i skuteczności; brak potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: brak danych wskazujących na potrzebę zmiany dawkowania. Niewydolność nerek: brak danych sugerujących potrzebę zmiany dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - choroby wątroby - zespół Dubina-Johnsona lub zespół Rotora - istniejące lub przebyte nowotwory wątroby - choroby wyniszczające - ciężka, przewlekła depresja - czynne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe - ciężka cukrzyca ze zmianami naczyniowymi - niedokrwistość sierpowatokrwinkowa - istniejący lub przebyty oponiak - ciąża - okres karmienia piersią - żółtaczka lub uporczywy świąd w przebiegu wcześniejszej ciąży - opryszczka ciężarnych w wywiadzie Ostrożnie: - ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby (żółtaczka, zapalenie i niewydolność wątroby, przypadki zgonu przy dawkach ≥100 mg, głównie w zaawansowanym raku gruczołu krokowego), zależne od dawki i zwykle po kilku miesiącach leczenia - kontrola czynności wątroby przed leczeniem, w regularnych odstępach oraz przy objawach hepatotoksyczności - ryzyko łagodnych i złośliwych nowotworów wątroby mogących prowadzić do zagrażającego życiu krwotoku do jamy brzusznej - ryzyko oponiaka rosnące wraz z dawką skumulowaną, głównie przy dawkach ≥25 mg i długotrwałym stosowaniu - przebyte żylne lub tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zawał serca, udar mózgu) oraz zaawansowana choroba nowotworowa - ocena bilansu korzyści i ryzyka u chorych z nieoperacyjnym rakiem gruczołu krokowego oraz przebytymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, niedokrwistością sierpowatokrwinkową lub ciężką cukrzycą ze zmianami naczyniowymi - ryzyko anemii u mężczyzn, wymagające regularnej kontroli liczby krwinek czerwonych - cukrzyca, z możliwością zmiany zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe - uczucie duszności przy dużych dawkach (związane z pobudzającym oddychanie działaniem progestagenów) - możliwość osłabienia czynności kory nadnerczy przy dużych dawkach, wymagająca regularnej kontroli

Metabolizowany głównie przez CYP3A4, przez co silne inhibitory tego izoenzymu – ketokonazol, itrakonazol, klotrymazol, rytonawir – mogą hamować jego metabolizm. Odwrotnie, induktory CYP3A4, m.in. ryfampicyna, fenytoina oraz produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), mogą obniżać stężenie octanu cyproteronu. W dużych dawkach hamuje izoenzymy CYP: na podstawie badań hamowania in vitro stwierdzono, że w dawce 3 razy po 100 mg na dobę może hamować CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 i 2D6. Statyny: przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów HMG-CoA (statyn) metabolizowanych głównie przez CYP3A4 z dużymi dawkami terapeutycznymi octanu cyproteronu może wzrastać ryzyko miopatii lub rabdomiolizy, gdyż podlegają temu samemu szlakowi metabolicznemu. Leki przeciwcukrzycowe: ze względu na wpływ na metabolizm węglowodanów zapotrzebowanie na doustne leki przeciwcukrzycowe oraz insulinę może ulec zmianie. Alkohol: ostrożnie – alkohol może zmniejszać skuteczność octanu cyproteronu, który jest nieskuteczny u przewlekłych alkoholików. Stosowany w skojarzeniu z etynyloestradiolem u kobiet – należy przewidywać interakcje analogiczne do złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Profil zależny od płci leczonego. U mężczyzn: cyproteron zmniejsza libido, hamuje spermatogenezę, redukuje objętość ejakulatu i powoduje niepłodność. Zahamowanie spermatogenezy pojawia się w ciągu kilku tygodni stosowania w wyniku działania antyandrogennego i antygonadotropowego, a stopniowy powrót spermatogenezy następuje w ciągu kilku miesięcy po zaprzestaniu stosowania. Azoospermia możliwa po ok. 8 tygodniach, z niewielką atrofią kanalików nasiennych; zmiany powoli odwracalne, a spermatogeneza zwykle wraca do wartości sprzed leczenia po ok. 3–5 miesiącach. Możliwe wytwarzanie nieprawidłowych plemników. Zaburzenia psychiczne: bardzo często spadek libido (mężczyźni), zaburzenia wzwodu (mężczyźni); często nastroje depresyjne (mężczyźni), niepokój ruchowy (przejściowo) (mężczyźni); u kobiet z częstością nieznaną spadek/wzrost libido, nastroje depresyjne, niepokój ruchowy (przejściowo). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała (mężczyźni); u kobiet z częstością nieznaną zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: bardzo często odwracalne zahamowanie spermatogenezy (mężczyźni); często ginekomastia (mężczyźni). Ginekomastia czasem połączona z tkliwością brodawek sutkowych, na ogół ustępująca po odstawieniu leku. U kobiet z częstością nieznaną zahamowanie owulacji, tkliwość piersi, plamienie miesiączkowe. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często zmęczenie (mężczyźni), uderzenia gorąca (mężczyźni), potliwość (mężczyźni); u kobiet z częstością nieznaną zmęczenie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często u mężczyzn, a u kobiet z częstością nieznaną toksyczne działanie na wątrobę, w tym żółtaczka, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby. Hepatotoksyczność, niekiedy zakończona zgonem, rozwija się zwykle po kilku miesiącach terapii dużymi dawkami. Chorzy z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby mogą być bardziej narażeni na rozwój hepatotoksyczności. Nowotwory wątroby: rzadko u mężczyzn, u kobiet z częstością nieznaną łagodne oraz złośliwe nowotwory wątroby. Łagodne oraz złośliwe nowotwory wątroby mogą prowadzić do krwotoku do jamy brzusznej. Zaburzenia naczyniowe: częstość nieznana – zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, dla których związek przyczynowy nie został ustalony. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko reakcje nadwrażliwości (mężczyźni), u kobiet z częstością nieznaną reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często wysypka (mężczyźni), u kobiet z częstością nieznaną wysypka. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często płytki oddech (mężczyźni), u kobiet z częstością nieznaną płytki oddech. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: częstość nieznana – anemia (mężczyźni). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: częstość nieznana – osteoporoza (mężczyźni). Długotrwały stan pozbawienia androgenów podczas stosowania może prowadzić do rozwoju osteoporozy u mężczyzn. Nowotwory łagodne i złośliwe: rzadko oponiaki. Zgłaszano występowanie oponiaków (pojedynczych i mnogich) w związku ze stosowaniem octanu cyproteronu. Narząd wzroku: opisano pojedyncze przypadki – obustronny zanik nerwu wzrokowego u starszego mężczyzny oraz zamknięcie żyły środkowej siatkówki u 28-letniej kobiety. Stosowanie skojarzone z etynyloestradiolem u kobiet: mogą wystąpić działania niepożądane typowe dla złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Przeciwwskazany w ciąży oraz w okresie karmienia piersią. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg octanu cyproteronu do mleka kobiecego przenika ok. 0,2% dawki.

Może wywoływać uczucie nadmiernego zmęczenia i zmniejszenie witalności oraz upośledzać zdolność koncentracji, co ma znaczenie u osób wykonujących prace wymagające znacznego skupienia uwagi, np. kierujących pojazdami lub obsługujących maszyny.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się całkowicie w szerokim zakresie dawek; całkowita biodostępność wynosi 88% dawki. Po podaniu 50 mg maksymalne stężenie w osoczu ok. 140 ng/ml osiągane po ok. 3 godzinach. Dystrybucja: związanie z białkami osocza ok. 96%, głównie z albuminami; terminalny okres półtrwania ok. 43 godz. Ok. 3,5–4% całkowitej dawki w postaci niezwiązanej. Wiązanie z białkami nieswoiste – zmiany stężenia SHBG nie wpływają na farmakokinetykę. Całkowity klirens 3,5 ± 1,5 ml/min/kg. Wobec długiego okresu półtrwania fazy dystrybucji i dobowego dawkowania możliwa kumulacja w surowicy ze współczynnikiem ok. 3 przy wielokrotnym podawaniu. Metabolizm: metabolizowany różnymi szlakami, m.in. przez hydroksylację i koniugację. Pierwsza faza przemian katalizowana przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Główny metabolit – 15β-hydroksycyproteron – wykazuje aktywność antyandrogenną. Wydalanie: część dawki wydalana w postaci niezmienionej z żółcią, większość w postaci metabolitów z moczem i żółcią w stosunku 3:7. Okres połowicznej eliminacji przez nerki i z żółcią ok. 1,9 doby; metabolity eliminowane z osocza z podobną szybkością (okres półtrwania 1,7 doby). Populacje szczególne: u mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono zmniejszenie klirensu wątrobowego, przypisywane związanej z wiekiem redukcją objętości wątroby.