Cytarabina

Analog nukleozydu pirymidynowego; antymetabolit przeciwnowotworowy z grupy analogów pirymidyn. Działanie swoiste dla fazy S cyklu komórkowego. Wewnątrzkomórkowo przekształcana w czynny metabolit – trifosforan 5’-cytarabiny (ara-CTP). Mechanizm nie w pełni poznany; działanie ara-CTP polega głównie na hamowaniu aktywności polimerazy DNA. Hamuje syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego. Wg badań in vitro podstawowym mechanizmem jest hamowanie syntezy deoksycytydyny przez ara-CTP, przy czym pewną rolę w działaniu cytostatycznym i cytobójczym może odgrywać hamowanie kinaz cytydylowych oraz wbudowywanie cytarabiny w cząsteczki kwasów nukleinowych. Efekt cytotoksyczny może wiązać się z wbudowywaniem w strukturę DNA i RNA. Działa cytotoksycznie na szereg proliferujących komórek ssaków. Wykazuje ponadto właściwości przeciwwirusowe i immunosupresyjne. Duże dawki mogą przełamywać oporność komórek białaczkowych nieodpowiadających na dawki konwencjonalne; za oporność odpowiada m.in. zwiększenie ilości substratu oraz zwiększenie wewnątrzkomórkowej puli ara-CTP (dodatnia korelacja retencji ara-CTP z odsetkiem komórek w fazie S).

Cząsteczka o działaniu przeciwnowotworowym, stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Główne wskazanie to indukcja i podtrzymanie remisji w ostrej białaczce szpikowej, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Skuteczna także w innych białaczkach – ostrej białaczce limfoblastycznej oraz przewlekłej białaczce szpikowej w fazie blastycznej. Znajduje zastosowanie w leczeniu początkowym i podtrzymującym nacieków białaczkowych w ośrodkowym układzie nerwowym oraz złośliwych chłoniaków nieziarniczych. Podanie dokanałowe: w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami (metotreksat, sól sodowa bursztynianu hydrokortyzonu) w zapobieganiu i leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych. Obejmuje to profilaktykę i leczenie zajęcia OUN. Leczenie dużymi dawkami: opornych na leczenie chłoniaków nieziarniczych, opornych ostrych białaczek szpikowych i limfoblastycznych oraz przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej. W dużych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii, skuteczna w źle rokującej białaczce, białaczce opornej na leczenie oraz w zaostrzeniach (nawrotach) ostrej białaczki. Ponadto: poprawę uzyskiwano u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym leczonych w terapii skojarzonej. Rzadko skuteczna u pacjentów z guzami litymi.

Droga podania: dożylna (wlew lub wstrzyknięcie), podskórna, dokanałowa; postać 20 mg/ml roztworu do wstrzykiwań/infuzji przeznaczona jest także do podawania domięśniowego. Doustnie nieaktywna. Dobór schematu zależny od schematu leczenia. Możliwe stosowanie w monoterapii lub jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi, a czasami z kortykosteroidami. Sposób podania: szybkie wlewy dożylne są lepiej tolerowane niż ciągłe wlewy dożylne w tej samej dawce. Wstrzyknięcie podskórne jest ogólnie dobrze tolerowane i może być zalecane w leczeniu podtrzymującym. Indukcja remisji (dorośli): Zwykle 100–200 mg/m² pc. na dobę, w większości przypadków w ciągłej infuzji dożylnej lub w szybkiej infuzji podawanej przez 5 do 10 dni. W ostrej białaczce nielimfocytarnej w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zwykle 100 mg/m² pc. na dobę w ciągłym wlewie dożylnym (dni 1.–7.) lub 100 mg/m² pc. dożylnie co 12 godzin (dni 1.–7.). Podawano 100–200 mg/m²/24 h w ciągłym wlewie przez 5–7 dni, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatykami, w tym z antracykliną; dodatkowe cykle w odstępach 2–4 tygodni, do remisji lub niedopuszczalnej toksyczności. Dawkowanie wg masy ciała (indukcja, leczenie ciągłe): zwykle 2 mg/kg mc. na dobę w szybkim wstrzyknięciu dożylnym, codziennie przez dziesięć dni; jeśli po dziesięciu dniach nie wystąpi odpowiedź terapeutyczna lub toksyczność, dawkę można zwiększyć do 4 mg/kg mc. na dobę, do momentu wystąpienia widocznej odpowiedzi terapeutycznej lub toksyczności, która może wystąpić u niemal wszystkich pacjentów. Alternatywnie 0,5–1 mg/kg mc. na dobę we wlewie 1–24-godzinnym przez dziesięć dni, następnie 2 mg/kg mc. na dobę aż do toksyczności; leczenie kontynuować do remisji lub toksyczności. Leczenie okresowe: dawki dożylne 3–5 mg/kg mc. na dobę przez pięć kolejnych dni; cykl można powtórzyć po 2–9 dniach odpoczynku, następnie powtarzać do odpowiedzi terapeutycznej lub toksyczności. Czas trwania i przerwy: leczenie może trwać do 7 dni, po czym 7–9-dniowa przerwa, aż do uzyskania remisji w szpiku; kolejne cykle do remisji lub wystąpienia działań toksycznych; alternatywnie kontynuacja aż do hipoplazji szpiku uznawanej za próg tolerancji. Przed powtórzeniem cyklu przerwa 14 dni, najlepiej do normalizacji obrazu szpiku. Poprawa stanu szpiku następuje w ciągu 7–64 dni (średnio 28 dni) po rozpoczęciu leczenia. Leczenie podtrzymujące remisję: Zwykle 70–200 mg/m² pc. na dobę w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym przez 5 dni co 4 tygodnie lub raz na tydzień. Wg masy ciała: 1 mg/kg mc. dożylnie lub podskórnie raz lub dwa razy w tygodniu. Ponadto: 100–200 mg/m² pc. w ciągłym wlewie przez 5 dni w odstępach miesięcznych, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Podanie podskórne: zwykle 20–100 mg/m² pc. w zależności od wskazania i zastosowanego schematu leczenia. Chłoniaki nieziarnicze (dorośli): chemioterapia skojarzona wg schematów, np. w schemacie PROMACE-CYTABOM 300 mg/m² pc. na dobę 8. dnia cyklu leczenia. Chłoniaki nieziarnicze (dzieci): dawkowanie zależne od stopnia zaawansowania i typu histologicznego, w różnych protokołach i dawkach. 150 mg/m² pc. w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 12 godzin w 4. i 5. dniu terapii („część A”/„część AA”, łącznie 4 infuzje dożylne), w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (protokoły BMF dla chłoniaka z komórek B w stadium II i III lub w stadium IV). 75 mg/m² pc. w dniach 31.–34., 38.–41., 45.–48. oraz 52.–55. terapii indukcyjnej, w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (protokół BMF dla chłoniaków nie-B-komórkowych w stadium I i II). W ostrej białaczce limfatycznej i chłoniaku nieziarniczym u dzieci dawkowanie zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Leczenie dużymi dawkami: Zwykle 1 g do 3 g/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, co 12 godzin przez 4 do 6 dni. Od 2 g/m² pc. do 3 g/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym od 1 do 3 godzin, co 12 godzin przez 2–6 dni, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub w monoterapii. Co 12 godzin przez 2–6 dni (łącznie 12 dawek na cykl); nie należy przekraczać całkowitej dawki leczniczej 36 g/m² pc. Częstość cykli zależy od reakcji na leczenie oraz toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. W leczeniu dużymi dawkami stosować wyłącznie rozcieńczalniki niezawierające konserwantów. Białaczka z zajęciem OUN – podanie dokanałowe: Dokanałowo zalecane stężenie 20 mg/ml. Zwykle 5–30 mg/m² pc. co 2 do 7 dni. Najczęściej 30 mg/m² pc. co 4 dni do uzyskania normalizacji wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego, po czym następuje jeden dodatkowy kurs leczenia; schemat zależy od rodzaju i stopnia ciężkości objawów ze strony OUN oraz od odpowiedzi na wcześniejsze leczenie. Wstrzyknięcie powinno przebiegać powoli. Do rozcieńczania roztworu dokanałowego stosować wyłącznie 0,9% roztwór sodu chlorku bez konserwantów. Schemat skojarzony dokanałowy (dzieci): cytarabina z solą sodową bursztynianu hydrokortyzonu i metotreksatem, w profilaktyce nowo rozpoznanej ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci oraz w leczeniu białaczki z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych; profilaktyka zapobiega zajęciu OUN i zapewnia częstość wyleczeń i przeżywalność podobne jak przy napromienianiu OUN z dokanałowym metotreksatem. Cytarabina 30 mg/m² pc., sól sodowa bursztynianu hydrokortyzonu 15 mg/m² pc., metotreksat 15 mg/m² pc. (maksymalna pojedyncza dawka metotreksatu 15 mg/m² pc.); u dzieci i młodzieży dawkowanie metotreksatu zależnie od wieku, a nie powierzchni ciała. Dokanałowe uwagi bezpieczeństwa: podanie dokanałowe może powodować objawy toksyczności ogólnej wymagające starannego monitorowania układu krwiotwórczego; może być konieczna modyfikacja leczenia przeciwbiałaczkowego. Podanie dokanałowe i dożylne w odstępie kilku dni zwiększa ryzyko toksycznego wpływu na szpik; w chorobie zagrażającej życiu jednoczesne stosowanie obu dróg pozostawia się decyzji lekarza prowadzącego. W ogniskach nacieków białaczkowych w OUN podanie dokanałowe może być nieskuteczne – korzystniejsza jest radioterapia. Dzieci i młodzież: dzieci tolerują większe dawki niż dorośli – w podanym przedziale dzieci powinny otrzymywać dawkę większą, a dorośli mniejszą. Dawkowanie u dzieci i młodzieży zbliżone do zalecanego u dorosłych. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, podawać w możliwie najmniejszej dawce; należy zmniejszyć dawkę. Cytarabinę można usunąć hemodializą, dlatego nie należy jej podawać bezpośrednio przed lub po dializie. Pacjenci w podeszłym wieku: powyżej 60 lat duże dawki tylko po dokonaniu starannej oceny stosunku ryzyka do korzyści. Brak danych sugerujących, że zmiana dawkowania jest uzasadniona, jednak pacjenci w podeszłym wieku nie tolerują toksyczności leku tak dobrze jak młodsi – należy zwrócić szczególną uwagę na wywołaną lekiem leukopenię, małopłytkowość i niedokrwistość oraz wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające, gdy jest to wskazane. Przygotowanie roztworu: do infuzji dodaje się do 0,9% roztworu sodu chlorku lub 5% roztworu glukozy. Może być rozcieńczany jałową wodą do wstrzykiwań, roztworem glukozy do infuzji dożylnej lub roztworem chlorku sodu do infuzji. W terapii dużymi dawkami nie stosować rozpuszczalników zawierających alkohol benzylowy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niedokrwistość, leukopenia lub małopłytkowość o niezłośliwej etiologii (np. aplazja szpiku kostnego), o ile korzyści nie przeważają nad ryzykiem - zwyrodnieniowe i toksyczne encefalopatie, zwłaszcza po zastosowaniu metotreksatu lub napromienianiu jonizującym - ostre lub ciężkie zakażenia - ciąża, dopuszczalne wyłącznie ze ścisłych wskazań po rozważeniu korzyści dla matki wobec potencjalnego zagrożenia dla płodu Ostrożnie: - silne hamowanie czynności szpiku kostnego zależne od dawki i schematu, ze szczególną ostrożnością przy rozpoczynaniu leczenia u pacjentów z wcześniejszą polekową supresją szpiku - niedawna radioterapia lub uprzednie stosowanie innych leków cytotoksycznych - zaburzenia czynności wątroby, ze stosowaniem zmniejszonych dawek - zaburzenia czynności nerek lub wątroby, z uwagi na większe ryzyko toksyczności OUN po dużych dawkach - wcześniejsze leczenie wpływające na OUN, np. chemioterapia dokanałowa lub radioterapia, ze względu na większe ryzyko działań na OUN - choroba wrzodowa lub niedawny zabieg chirurgiczny, z ryzykiem krwotoku i koniecznością przetoczenia płytek krwi - ryzyko hiperurykemii w wyniku rozpadu komórek nowotworowych; profilaktyka hiperurykemii konieczna przy dużej liczbie komórek blastycznych lub dużej masie guza (chłoniaki nieziarnicze) - unikanie szczepień żywymi szczepionkami z powodu immunosupresji i ryzyka ciężkich lub śmiertelnych zakażeń - jednoczesne przetaczanie granulocytów, ze względu na ryzyko ciężkiej niewydolności oddechowej - długotrwałe leczenie, z uwagi na wykazane u zwierząt działanie mutagenne i rakotwórcze - wiek rozrodczy, konieczność skutecznej antykoncepcji u obu płci w trakcie i przez pewien czas po leczeniu - niemowlęta, u których nie ustalono bezpieczeństwa stosowania

Leki cytotoksyczne/mielosupresyjne i radioterapia: jednoczesne podawanie z innymi produktami cytotoksycznymi może prowadzić do nasilenia toksyczności, a w szczególności toksycznego działania na szpik kostny. Skojarzenie z innymi produktami onkolitycznymi, mielosupresyjnymi lub z radioterapią może niekiedy zmniejszyć ich działanie immunosupresyjne; może okazać się konieczna modyfikacja dawkowania. Antybiotyki cytotoksyczne: w przypadku jednoczesnego stosowania cytarabiny i idarubicyny może wystąpić zwiększona toksyczność. Metotreksat: cytarabina podawana dożylnie razem z metotreksatem podawanym dokanałowo może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, takich jak ból głowy, porażenie, śpiączka i zdarzenia przypominające udar. Istnieją dowody na występowanie interakcji farmakodynamicznej pomiędzy metotreksatem i cytarabiną, która prowadzi do encefalopatii. Flucytozyna (5-fluorocytozyna): nie należy stosować jednocześnie cytarabiny z 5-fluorocytozyną, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności 5-fluorocytozyny. Cytarabina może antagonizować przeciwgrzybicze działanie flucytozyny, prawdopodobnie w wyniku konkurencyjnego hamowania wychwytu flucytozyny przez grzyby. Glikozydy nasercowe (digoksyna): wchłanianie w przewodzie pokarmowym po doustnym podaniu digoksyny w postaci tabletek może być znacząco zmniejszone u pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii skojarzonej zawierające cytarabinę, prawdopodobnie w wyniku przejściowego uszkodzenia błony śluzowej jelit, wywołanego środkami cytotoksycznymi. U pacjentów otrzymujących beta-acetylodigoksynę i chemioterapię zawierającą cyklofosfamid, winkrystynę i prednizolon (zarówno z dodatkiem cytarabiny lub prokarbazyny, jak i bez nich) obserwowano odwracalne zmniejszenie stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym i nerkowego wydalania glikozydu. Stacjonarne stężenie digitoksyny w osoczu nie ulegało zmianom. Kontrolowanie stężenia digoksyny w osoczu może być wskazane u pacjentów otrzymujących chemioterapię o podobnym składzie; alternatywnie można zastosować digitoksynę. Gentamycyna: badania in vitro wskazują, że cytarabina może antagonizować działanie gentamycyny wobec Klebsiella pneumoniae. Brak szybkiej odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów zakażonych K. pneumoniae leczonych cytarabiną i gentamycyną może wskazywać na potrzebę ponownej oceny leczenia przeciwbakteryjnego. Inne: ostrą postać zapalenia trzustki opisywano u pacjentów otrzymujących cytarabinę, którzy wcześniej otrzymywali terapię asparaginazą. Podanie cytarabiny po fludarabinie zwiększa około pięciokrotnie wewnątrzkomórkowe stężenia cytarabiny w komórkach białaczkowych, poprawiając odsetek odpowiedzi klinicznych.

Toksyczność cytarabiny jest zależna od dawki i schematu leczenia. Do najczęstszych działań należą objawy ze strony przewodu pokarmowego; cytarabina wywiera także toksyczne działanie na szpik kostny (mielosupresja) oraz powoduje zaburzenia hematologiczne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: cytarabina hamuje czynność szpiku kostnego, dlatego może powodować niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, megaloblastozę i zmniejszenie liczby retykulocytów. Bardzo często występują zahamowanie czynności szpiku i retikulocytopenia; często małopłytkowość, niedokrwistość, niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia. Zahamowanie leukopoezy ma charakter dwufazowy: po 5 dniach ciągłego wlewu dożylnego lub doraźnych wstrzyknięć w dawce 50–600 mg/m² pc. zahamowanie powstawania białych krwinek przebiega dwufazowo – początkowo następuje zmniejszenie liczby krwinek białych rozpoczynające się w ciągu pierwszych 24 godzin, z maksymalnym zmniejszeniem po 7–9 dniach. Następnie dochodzi do krótkotrwałego zwiększenia liczby krwinek białych z maksimum około 12. dnia, po czym drugie, większe zmniejszenie osiąga najwyższą wartość po 15–24 dniach, a w ciągu kolejnych 10 dni liczba krwinek białych szybko rośnie. Zahamowanie produkcji płytek krwi obserwuje się po 5 dniach, z maksymalnym zmniejszeniem ich liczby pomiędzy 12. a 15. dniem. Częstość nieznana: neutropenia, gorączka neutropeniczna. Zakażenia: bardzo często posocznica, zapalenie płuc, zakażenie; częstość nieznana zapalenie tkanki łącznej w miejscu podania, ropień wątroby. Zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, pasożytnicze lub saprofityczne w dowolnym miejscu organizmu mogą być związane ze stosowaniem cytarabiny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w dawkach wpływających na odporność komórkową lub humoralną; zakażenia mogą być łagodne lub ciężkie, czasami prowadzące do zgonu. Zaburzenia układu immunologicznego: częstość nieznana – reakcja anafilaktyczna, obrzęk alergiczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często jadłowstręt oraz hiperurykemia wtórna do rozpadu komórek nowotworowych. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często neuropatia obwodowa; częstość nieznana neurotoksyczność, zapalenie nerwów, zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia oka: bardzo często zapalenie spojówek (leczenie dużymi dawkami); często odwracalne krwotoczne zapalenie spojówek (światłowstręt, odczucie pieczenia, zaburzenia widzenia, wzmożone łzawienie) oraz zapalenie rogówki. Zaburzenia serca: niezbyt często zapalenie osierdzia i ból w klatce piersiowej; bardzo rzadko zaburzenia rytmu serca; częstość nieznana bradykardia zatokowa. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często duszność, ból gardła oraz zespół nagłych zaburzeń oddechowych prowadzących do odmy płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: często zaburzenia połykania, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie lub owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) odbytu, zapalenie błon śluzowych; niezbyt często zapalenie przełyku, owrzodzenia przełyku, odma pęcherzykowa jelit, martwicze zapalenie okrężnicy, zapalenie otrzewnej, perforacja w obrębie przewodu pokarmowego; bardzo rzadko zapalenie trzustki. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są mniejsze, jeśli cytarabina jest podawana we wlewie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często nieprawidłowa czynność wątroby; częstość nieznana żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka; często odwracalne działania niepożądane na skórę, takie jak rumień, zmiany pęcherzowe, pokrzywka, zapalenie naczyń, łysienie; niezbyt często zmiana soczewicowata, piegi, owrzodzenia skóry, świąd, piekący ból dłoni i podeszew stóp; bardzo rzadko neutrofilowe zapalenie ekrynowych gruczołów potowych; częstość nieznana zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej, neutrofilowe ropne zapalenie gruczołów potowych oraz rumień małżowiny usznej („Ara-C ears”). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często ból mięśni i ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często zaburzenia czynności nerek i zatrzymanie moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często gorączka oraz zakrzepowe zapalenie żył w miejscu podania. Zespół cytarabinowy (Ara-C): charakteryzuje się gorączką, bólami mięśniowymi, bólem kości, incydentalnymi bólami w klatce piersiowej, wysypką, zapaleniem spojówek oraz złym samopoczuciem. Występuje zwykle w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Wykazano korzystne działanie profilaktyczne i lecznicze kortykosteroidów; jeśli ze względu na nasilenie objawów konieczne jest leczenie, należy rozważyć podawanie kortykosteroidów oraz przerwanie leczenia cytarabiną. Ponadto zgłaszano brak miesiączki i brak plemników. Działania niepożądane związane ze stosowaniem dużych dawek, różne od obserwowanych po dawkach konwencjonalnych – toksyczność hematologiczna: znacząca pancytopenia, która może utrzymywać się przez 15–25 dni, z cięższą aplazją szpiku kostnego niż obserwowana po zastosowaniu konwencjonalnych dawek. Zaburzenia układu nerwowego po dużych dawkach: duże dawki cytarabiny wywoływały u 3–37% pacjentów zaburzenia czynności mózgu lub móżdżku, obejmujące zmiany osobowości, zaburzenia uwagi, dyzartrię, ataksję, drżenie, oczopląs, ból głowy, splątanie, senność, zawroty głowy, śpiączkę, drgawki itd. Częstość takich działań u pacjentów w podeszłym wieku (>55 lat) może być większa; innymi sprzyjającymi czynnikami są zaburzenia czynności wątroby i nerek, wcześniejsze leczenie wpływające na czynność OUN (np. radioterapia) i nadużywanie alkoholu. Zaburzenia czynności OUN są w większości przypadków odwracalne. Do zaburzeń dołączają również obwodowe neuropatie ruchowe i czuciowe. Działanie toksyczne na rogówkę i spojówki po dużych dawkach: opisywano odwracalne uszkodzenie rogówki i krwotoczne zapalenie spojówek, którym można zapobiec lub złagodzić przebieg podając krople do oczu z glikokortykosteroidami. Zaburzenia żołądka i jelit po dużych dawkach: możliwe są cięższe reakcje, zwłaszcza po zastosowaniu cytarabiny w dużych dawkach, w tym perforacja lub martwica z niedrożnością jelit i zapaleniem otrzewnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych po dużych dawkach: obserwowano uszkodzenie wątroby z nasiloną hiperbilirubinemią i hepatomegalią, zespół Budda-Chiariego (zakrzepica żył wątrobowych) i zapalenie trzustki. Notowano także ropnie wątroby. Zaburzenia układu oddechowego po dużych dawkach: mogą rozwinąć się kliniczne objawy obrzęku płuc i (lub) ostrej niewydolności oddechowej (zwłaszcza po dużych dawkach), prawdopodobnie na skutek uszkodzenia błony pęcherzykowo-włośniczkowej; częstość trudna do oceny (wg danych literaturowych 10–26%), ponieważ pacjenci zwykle byli w nawrocie choroby. Rozlane śródmiąższowe zapalenie płuc bez wyraźnej przyczyny, które mogło być związane z cytarabiną, zgłaszano u pacjentów leczonych eksperymentalnymi średnimi dawkami cytarabiny (1 g/m² pc.) z innymi środkami chemioterapeutycznymi i bez nich (meta-AMSA, daunorubicyna, VP-16). W eksperymentalnej terapii wysokimi dawkami cytarabiny w leczeniu nawracającej białaczki zgłoszono zespół nagłej niewydolności oddechowej, szybko przechodzący w obrzęk płuc i radiologicznie widoczną kardiomegalię, ze skutkiem śmiertelnym. Inne: po leczeniu cytarabiną zgłaszano kardiomiopatię z następującą po niej śmiercią oraz rabdomiolizę. Opisano jeden przypadek anafilaksji, która wystąpiła bezpośrednio po dożylnym podaniu cytarabiny i spowodowała zatrzymanie czynności serca i płuc wymagające zastosowania resuscytacji. Po podaniu dokanałowym: najczęstszymi reakcjami są nudności, wymioty i gorączka; mają one charakter łagodny i samoograniczający się. Zgłaszano także zahamowanie czynności szpiku kostnego, sporadycznie ciężkie działanie toksyczne na rdzeń kręgowy prowadzące nawet do porażenia czterokończynowego i paraliżu, encefalopatię prowadzącą do martwicy, utratę wzroku i inne pojedyncze objawy neurotoksyczności. Obserwowano martwiczą leukoencefalopatię oraz mielopatię powodującą paraplegię lub tetraplegię. Zgłaszano również ból głowy, gorączkę i (lub) inne objawy zapalenia pajęczynówki. Ryzyko toksycznego wpływu na OUN wzrasta, jeśli cytarabinę podaje się dokanałowo, gdy leczenie dokanałowe jest połączone z innymi terapiami o toksycznym działaniu na OUN (radioterapia, duże dawki innych leków lub dokanałowe podanie metotreksatu), a także gdy cytarabinę podaje się dokanałowo z niewielkimi przerwami lub w dawkach większych niż 30 mg/m² pc.

Działanie teratogenne wykazano w badaniach na niektórych gatunkach zwierząt; u niektórych gatunków zwierząt wykazano też działanie rakotwórcze. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Stosowanie w ciąży lub u kobiet mogących zajść w ciążę dopuszczalne wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku korzyści dla matki do potencjalnego ryzyka dla płodu; produkt można podać kobietom w ciąży lub będącym w wieku rozrodczym wyłącznie po starannym rozważeniu stosunku potencjalnych korzyści do potencjalnego zagrożenia dla matki i płodu. Ze względu na możliwość wystąpienia wad rozwojowych wywołanych leczeniem cytotoksycznym, zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, pacjentkę należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz zasadności utrzymania ciąży. Wg dostępnych danych ryzyko zależy od trymestru: rozpoczęcie leczenia w drugim lub trzecim trymestrze ciąży wiąże się z określonym, lecz znacznie mniejszym ryzykiem uszkodzeń płodu. Choć kobiety leczone przez wszystkie trzy trymestry ciąży rodziły zdrowe niemowlęta, zaleca się prowadzenie obserwacji tych dzieci. Opisywano wady wrodzone, zwłaszcza przy narażeniu płodu w pierwszym trymestrze: donoszono o wadach wrodzonych, zwłaszcza gdy płód był narażony na działanie cytarabiny w pierwszym trymestrze ciąży; należały do nich wady kończyn górnych i dolnych oraz zniekształcenia kończyn i ucha. Część kobiet narażonych podczas ciąży (w monoterapii lub w skojarzeniu) rodziła zdrowe niemowlęta, z których niektóre były wcześniakami lub miały niską masę urodzeniową. Niektóre ze zdrowych niemowląt obserwowano później (do wieku od sześciu tygodni do siedmiu lat), nie stwierdzając nieprawidłowości; jedno niemowlę zmarło w dziewięćdziesiątym dniu życia z powodu nieżytu żołądkowo-jelitowego. U dzieci narażonych in utero opisywano także powikłania hematologiczne i inne: pancytopenię, leukopenię, niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia elektrolitowe, przemijającą eozynofilię, zwiększone stężenie IgM, gorączkę, posocznicę oraz zgony w okresie noworodkowym, przy czym część niemowląt była wcześniakami. U części kobiet otrzymujących cytarabinę przerwano ciążę; część płodów była zdrowa, natomiast u innych obserwowano powiększenie śledziony i zaburzenia chromosomalne – trisomię – w tkance kosmówkowej. Ogólna zasada: z reguły nie należy stosować u kobiet w ciąży ani karmiących piersią. Laktacja: przeciwwskazany – nie jest jasne, czy cytarabina przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią noworodków należy zdecydować o przerwaniu karmienia lub przerwaniu leczenia; należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią na okres leczenia i przez co najmniej tydzień po podaniu ostatniej dawki, czy przerwać stosowanie produktu, biorąc pod uwagę korzyści z leczenia dla matki. Nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Antykoncepcja i płodność: ze względu na potencjalną genotoksyczność pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, zaleca się wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki. Mutagenne działanie cytarabiny może prowadzić do uszkodzenia chromosomów w plemnikach. Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność; u pacjentów leczonych cytarabiną, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami alkilującymi, możliwe jest zahamowanie czynności gonad prowadzące do braku miesiączki lub braku plemników w nasieniu. Zależność od dawki i czasu leczenia oraz odwracalność opisywana jest różnie: wg jednych danych działania te wiążą się z dawką i długością terapii i mogą być odwracalne, natomiast wg innych występowanie tych działań związane jest z wielkością dawki i długością leczenia, a same działania mogą być nieodwracalne.

Cytarabina nie wpływa bezpośrednio na sprawność psychoruchową. Pacjenci otrzymujący chemioterapię mogą mieć jednak ograniczoną zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn i należy odradzić im podejmowanie tego typu zajęć. Prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn powinni unikać zwłaszcza pacjenci, u których wystąpią wymioty, zawroty głowy lub zaburzenia widzenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym nieskuteczna wskutek szybkiego metabolizmu; z przewodu pokarmowego wchłania się mniej niż 20% dawki doustnej. Po podaniu podskórnym maksymalne stężenie w osoczu uzyskiwane jest po około 20–60 minutach, a przy porównywalnych dawkach jest ono znacznie niższe niż wartości osiągane po podaniu dożylnym. W ciągłej infuzji dożylnej uzyskuje się praktycznie stałe stężenia leku w osoczu. Przy stosowaniu dużych dawek maksymalne stężenie w surowicy jest 200 razy większe w porównaniu ze stężeniem podczas stosowania dawek konwencjonalnych. Znaczna zmienność międzyosobnicza stężeń w surowicy przy identycznej dawce; większe stężenia leku w surowicy dają większe szanse na remisję hematologiczną. Dystrybucja: objętość dystrybucji wynosi 0,7 l/kg. Wiązanie z białkami osocza jest małe (13,3%) w stężeniach 0,005–1 mg/l, przy czym odsetek związanego leku był niezależny od stężenia w podanym zakresie. Przez barierę krew–mózg po podaniu dożylnym przenika tylko w ograniczonym zakresie, dlatego w profilaktyce i leczeniu białaczki z zajęciem OUN podawana dokanałowo; podanie dokanałowe powoduje bardzo małe stężenie w osoczu. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym po dożylnym wlewie dużej dawki 1–3 g/m² pc. wynosi około 100–300 nanogramów/ml. Cytarabina przenika przez łożysko. Metabolizm: przekształcana szybko przez kinazę dezoksycytydyny i inne nukleotydazy w postać aktywną (5’-trifosforan cytarabiny) w drodze fosforylacji w białaczkowych komórkach blastycznych oraz w zdrowych komórkach szpiku kostnego. Dezaminacja do nieaktywnego arabinozydu urydyny (1-beta-D-arabinofuranozylouracyl) przez deaminazę cytydyny zachodzi głównie w wątrobie, a w mniejszym stopniu także w innych tkankach i we krwi; wg innych danych dezaminacja do arabinofuranozylouracylu zachodzi w wątrobie i w nerkach, przy czym metabolizm jest szybki, głównie w wątrobie i być może w nerkach. Równowaga między aktywnością kinazy i deaminazy może stanowić ważny czynnik określający wrażliwość lub oporność komórek na cytarabinę. Eliminacja: po szybkiej infuzji dożylnej przebiega dwufazowo – po fazie dystrybucji o okresie półtrwania około 10 minut następuje faza eliminacji z okresem półtrwania od 1 do 3 godzin. Po 24 godzinach około 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu, z czego 90% wydalone w postaci nieaktywnego metabolitu, a 10% w postaci niezmienionej; wg innych danych po podaniu dożylnym jedynie 5,8% dawki ulega wydaleniu z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 12–24 godzin, a 90% dawki jako produkt dezaminacji. Po podaniu pojedynczych dużych dawek dożylnych u większości pacjentów w ciągu 15 minut stężenie we krwi zmniejsza się do wartości nieoznaczalnych, a u niektórych nie wykrywa się go już po 5 minutach od wstrzyknięcia. Klirens nerkowy jest wolniejszy przy stosowaniu dużych dawek w porównaniu z dawkami konwencjonalnymi. Ze względu na małą aktywność deaminazy cytarabiny w płynie mózgowo-rdzeniowym okres półtrwania w OUN w fazie eliminacji wynosi 3 do 3,5 godziny. Po podaniu dokanałowym postaci liposomalnej obserwowano okres półtrwania w fazie eliminacji 100–263 godzin. Niewydolność wątroby: należy podawać ostrożnie pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby; może być konieczne zmniejszenie dawki. Monitorowanie: poza częstą kontrolą liczby leukocytów i płytek należy oznaczać stężenie kwasu moczowego we krwi z uwagi na ryzyko hiperurykemii wtórnej do rozpadu komórek nowotworowych, a czynność nerek i wątroby okresowo oceniać.