Cyzapryd

Podstawiony benzamid o właściwościach prokinetycznych; stymuluje motorykę przewodu pokarmowego, agonista receptorów serotoninowych 5-HT4. Mechanizm wiąże się głównie z nasileniem fizjologicznego uwalniania acetylocholiny ze splotów nerwowych błony mięśniowej jelita. Efekty na poszczególne odcinki przewodu pokarmowego: pobudza perystaltykę przełyku (u zdrowych oraz w refluksie żołądkowo-przełykowym), zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku, poprawiając jego opróżnianie; zwiększa kurczliwość żołądka i dwunastnicy oraz poprawia ich opróżnianie; poprawia perystaltykę jelit i przyspiesza pasaż treści przez jelito cienkie i grube. Przyspiesza opróżnianie żołądka i skraca czas pasażu jama ustna–kątnica; nasila perystaltykę okrężnicy, skracając czas pasażu okrężniczego. Charakterystyka receptorowa: nie pobudza receptorów muskarynowych i nikotynowych, nie hamuje aktywności acetylocholinoesterazy, a w dawkach terapeutycznych nie blokuje receptorów dopaminergicznych. Brak działania antydopaminergicznego (odmiennie niż spokrewniony chemicznie metoklopramid) i bezpośredniej aktywności parasympatykomimetycznej; nie wpływa na uwalnianie prolaktyny ani na wydzielanie żołądkowe. Wobec braku bezpośredniego działania cholinomimetycznego nie zwiększa podstawowego ani indukowanego pentagastryną wydzielania kwasu żołądkowego; z powodu małego powinowactwa do receptorów dopaminergicznych rzadko zwiększa stężenie prolaktyny. Początek działania: około 30–60 min po podaniu doustnym.

Dorośli: leczenie ostrego i ciężkiego zaostrzenia objawowego przewlekłego idiopatycznego lub występującego w przebiegu cukrzycy opóźnienia opróżniania żołądka (gastroparesis), gdy inne metody leczenia są nieskuteczne.

Podanie doustne. Podawany na 15 minut przed posiłkiem, popijany płynem; przy konieczności podania czwartej dawki – przed spoczynkiem. Dorośli: 10 mg trzy do czterech razy na dobę. Nie przekraczać 40 mg/dobę. Wyłącznie leczenie krótkotrwałe. Postać tabletek przeznaczona tylko dla dorosłych. Leczenie rozpoczynane w warunkach szpitalnych i ściśle monitorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu ostrego i ciężkiego zaostrzenia objawowego przewlekłego idiopatycznego lub występującego w przebiegu cukrzycy opóźnienia opróżniania żołądka (gastroparesis). Nie popijać sokiem grejpfrutowym. Osoby w podeszłym wieku: mimo większego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym (umiarkowane wydłużenie okresu półtrwania) dawki terapeutyczne pozostają zbliżone do stosowanych u młodszych pacjentów. Niewydolność nerek lub wątroby: zmniejszenie dawki dobowej o połowę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne przyjmowanie doustnie lub pozajelitowo silnych inhibitorów CYP3A4 (przeciwgrzybiczych pochodnych azolowych, makrolidów, inhibitorów proteaz HIV, nefazodonu) - jednoczesne stosowanie leków wywołujących torsade de pointes i (lub) wydłużających odstęp QT - hipokaliemia lub hipomagnezemia - istotna klinicznie bradykardia - inne istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca - niewyrównana niewydolność krążenia - wrodzone wydłużenie odstępu QT lub jego występowanie w wywiadzie rodzinnym - odstęp QT dłuższy niż 450 ms - stany, w których pobudzenie motoryki przewodu pokarmowego jest niebezpieczne (niedrożność organiczna) Ostrożnie: - choroba serca w wywiadzie (komorowe zaburzenia rytmu, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, zaburzenia czynności węzła zatokowego, choroba niedokrwienna serca, niewydolność krążenia) - nagła śmierć w wywiadzie rodzinnym - niewydolność wątroby lub nerek (zmniejszenie dawki dobowej o połowę) - ciężkie choroby płuc i niewydolność oddechowa - czynniki predysponujące do zaburzeń równowagi elektrolitowej, w tym stosowanie diuretyków wywołujących hipokaliemię oraz doraźne leczenie insuliną - wymioty i (lub) przewlekła biegunka - jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych

Metabolizm przez CYP3A4 stanowi podstawę najgroźniejszych interakcji – jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących CYP3A4 zwiększa stężenie cyzaprydu w surowicy, prowadząc do wydłużenia odstępu QT oraz ciężkich zaburzeń rytmu serca: częstoskurczu komorowego, migotania komór, torsades de pointes. Z tego powodu przeciwwskazane jest łączenie z: azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (ketokonazol, itrakonazol, mikonazol, flukonazol); antybiotykami makrolidowymi (azytromycyna, erytromycyna, klarytromycyna, troleandomycyna); inhibitorami proteaz HIV (rytonawir, indynawir jako silne, sakwinawir jako słaby inhibitor); nefazodonem. Przeciwwskazane jest także łączenie z lekami wydłużającymi odstęp QT i (lub) wywołującymi torsades de pointes: lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid, prokainamid) i klasy III (amiodaron, sotalol); beperydylem; halofantryną; niektórymi chinolonami (sparfloksacyna, grepafloksacyna, gatyfloksacyna, moksyfloksacyna); trój- i czteropierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (amitryptylina, maprotylina); winkaminą; neuroleptykami (fenotiazyny, pimozyd, sertyndol, haloperydol, droperydol, sultopryd); zyprazydonem; difemanilem; niektórymi lekami przeciwhistaminowymi (astemizol, terfenadyna). Podczas leczenia nie zaleca się wielokrotnego spożywania soku grejpfrutowego z powodu możliwego zwiększenia biodostępności cyzaprydu. Interakcje wymagające ostrożności: z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. acenokumarol) – jednoczesne leczenie może nasilić działanie przeciwzakrzepowe i zwiększać ryzyko krwotoku; zaleca się częstsze kontrolowanie wskaźnika protrombinowego i INR oraz dostosowanie dawki leku przeciwzakrzepowego w trakcie leczenia i do 8 dni po jego zakończeniu. Może wystąpić przemijające nasilenie działania sedatywnego diazepamu wskutek zwiększenia szybkości jego wchłaniania. Cymetydyna nieznacznie zwiększa biodostępność cyzaprydu, bez znaczenia klinicznego. Cyzapryd wpływa na farmakokinetykę digoksyny i propranololu. Wynika z farmakologii: leki przeciwmuskarynowe i prawdopodobnie opioidowe leki przeciwbólowe mogą antagonizować działanie cyzaprydu na przewód pokarmowy. Zwiększając motorykę jelit, cyzapryd może modyfikować wchłanianie innych leków – zmniejszać wchłanianie z żołądka lub nasilać z jelita cienkiego. Leki takie jak diuretyki oszczędzające potas lub insulina w stanach ostrych mogą zaburzać równowagę elektrolitową, zwiększając ryzyko zaburzeń rytmu.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe stanowią najczęstsze działania niepożądane; często (od 1/100 do 1/10) występują przemijające kurcze brzucha, burczenie w brzuchu i biegunka. Biegunkę zgłaszano u ok. 2–4% pacjentów jako najczęstsze działanie niepożądane; do względnie częstych należały też ból głowy, ból brzucha, nudności i wymioty oraz zaparcia, każde u ok. 1–1,5% chorych. Niezbyt często (od 1/1000 do 1/100): reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i świąd, oraz łagodne, przemijające bóle lub zawroty głowy; zależne od dawki częste oddawanie moczu. Bardzo rzadko (poniżej 1/10 000): pojedyncze przypadki drgawek i objawy pozapiramidowe; przemijające przypadki ginekomastii i mlekotoku, czasem z hiperprolaktynemią; przemijające zaburzenia czynności wątroby z cholestazą lub bez; skurcz oskrzeli. Zaburzenia rytmu serca: notowano wydłużenie odstępu QT oraz ciężkie, niekiedy śmiertelne komorowe zaburzenia rytmu, w tym częstoskurcz komorowy typu „torsades de pointes”, częstoskurcz komorowy i migotanie komór. W większości przypadków działania te wystąpiły u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki, w tym inhibitory CYP3A4, i (lub) z chorobą serca w wywiadzie albo czynnikami ryzyka zaburzeń rytmu. Zaburzenia układu moczowego: obok częstości i nietrzymania moczu opisywano pojedyncze przypadki zapalenia pęcherza, trudności w oddawaniu moczu i zatrzymania moczu, głównie u kobiet i przeważnie u osób w podeszłym wieku.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność ani działania embriotoksycznego czy teratogennego. W badaniach licznej populacji ludzi cyzapryd nie zwiększał częstości występowania wad u płodu. Mimo to w okresie ciąży, zwłaszcza w I trymestrze, przed zastosowaniem należy rozważyć spodziewane korzyści wobec potencjalnego ryzyka. Przenikanie do mleka jest minimalne, jednak karmienie piersią podczas stosowania nie jest zalecane.

Nie wpływa na funkcje psychomotoryczne; nie działa uspokajająco ani nie wywołuje senności.

Po podaniu doustnym wchłania się szybko i całkowicie, z biodostępnością bezwzględną 40–50%, ograniczaną przez nasilony metabolizm jelitowy oraz efekt pierwszego przejścia w wątrobie. Maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1–2 godzin; biodostępność większa przy przyjęciu na 15 minut przed posiłkiem. Wiązanie z białkami osocza ok. 97,5–98%. Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 10 godzin. Metabolizm: głównie z udziałem CYP3A4, w drodze utleniającej N-dealkilacji oraz aromatycznej hydroksylacji. Głównym metabolitem jest norcyzapryd. Ponad 90% dawki wydalane w postaci metabolitów z moczem i kałem, w zbliżonych proporcjach. Niewielka ilość przenika do mleka kobiecego. Kinetyka: liniowa w zakresie dawek 5–20 mg; przy dawkach wielokrotnych kumulacja i metabolizm nie ulegają zmianie. Niewydolność nerek: nie wpływa na parametry kinetyczne, z wyjątkiem kumulacji norcyzaprydu. Jeśli niewydolność nerek nie jest uznana za przeciwwskazanie, zaleca się zmniejszenie dawki. Niewydolność wątroby: okres półtrwania może ulec wydłużeniu, bez zmiany biodostępności. Zalecana dawka o połowę mniejsza od zwykłej, z dalszym dostosowaniem zależnie od odpowiedzi klinicznej. Podeszły wiek: stężenie w stanie stacjonarnym ogólnie zwiększone (umiarkowany wzrost biodostępności), jednak dawki terapeutyczne zbliżone do stosowanych u osób młodszych.