Cyzatrakurium

Lek zwiotczający mięśnie szkieletowe działający obwodowo, o strukturze benzyloizochinolinowej; wywołuje blok niedepolaryzacyjny o średnio długim czasie działania. Jest to kompetycyjny bloker benzyloizochinolinowy – izomer R-cis,1′R-cis atrakurium, stanowiący ok. 15% mieszaniny 10 stereoizomerów tworzących atrakurium, przy czym cisatrakurium jest ok. 3-krotnie silniejsze od tej mieszaniny. Mechanizm: wiąże się z receptorami cholinergicznymi płytki motorycznej, antagonizując działanie acetylocholiny, czego rezultatem jest konkurencyjny blok przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Ogólnie kompetycyjne leki zwiotczające konkurują z acetylocholiną o receptory płytki nerwowo-mięśniowej, wywołując blok. Najpierw zwiotczeniu ulegają mięśnie wykonujące szybkie, precyzyjne ruchy, np. mięśnie twarzy, następnie mięśnie kończyn i tułowia, a jako ostatnia – przepona; porażenie jest odwracalne, a powrót czynności następuje w odwrotnej kolejności. Blok można łatwo odwrócić, stosując odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy, takie jak neostygmina lub edrofonium – przez zwiększenie stężenia acetylocholiny w obrębie płytki motorycznej. W przeciwieństwie do atrakurium cisatrakurium nie powoduje uwalniania histaminy i wiąże się z większą stabilnością sercowo-naczyniową. Potwierdzają to badania: w dawkach do 8 × ED95 włącznie nie wywołuje zależnego od dawki uwalniania histaminy. Atrakurium i jego izomer cisatrakurium w dawkach zalecanych nie wykazują istotnego działania wagolitycznego ani blokującego zwoje autonomiczne. Siła działania: ED95 (dawka znosząca 95% odpowiedzi skurczowej mięśnia przywodziciela kciuka na stymulację nerwu łokciowego) podczas znieczulenia złożonego z użyciem opioidu (tiopental+fentanyl+midazolam) wynosi 0,05 mg/kg mc., a u dzieci podczas znieczulania halotanem wynosi 0,04 mg/kg mc.

Zabiegi chirurgiczne i inne procedury u dorosłych oraz dzieci od 1. miesiąca życia. Intensywna terapia u dorosłych. Jako uzupełnienie znieczulenia ogólnego lub sedacji na Oddziale Intensywnej Terapii (OIT) w celu zwiotczenia mięśni szkieletowych oraz ułatwienia intubacji dotchawiczej i prowadzenia wentylacji kontrolowanej.

Wyłącznie do stosowania dożylnego, przez anestezjologa lub lekarza doświadczonego w stosowaniu leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe lub pod jego nadzorem, w warunkach umożliwiających intubację dotchawiczą, wentylację kontrolowaną i odpowiednie natlenienie krwi tętniczej. Zalecane monitorowanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego w celu indywidualnego doboru dawki. Postać do jednorazowego użycia u jednego pacjenta. Podanie w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. Dorośli – intubacja dotchawicza: dawka 0,15 mg/kg mc.; zapewnia dobre lub doskonałe warunki do intubacji po 120 sekundach od podania po indukcji znieczulenia propofolem. Większe dawki skracają czas do rozpoczęcia bloku. Znieczulenie enfluranem lub izofluranem może wydłużyć czas skutecznego klinicznie działania dawki początkowej nawet o 15%. Dorośli – podtrzymanie bloku: dawka podtrzymująca 0,03 mg/kg mc. podana podczas znieczulenia opioidami lub propofolem przedłuża klinicznie skuteczny blok o około 20 minut. Kolejne dawki podtrzymujące nie wydłużają czasu działania. Samoistne ustępowanie bloku niezależne od wielkości dawki; podczas znieczulenia opioidami lub propofolem mediana czasu ustępowania bloku od 25 do 75% i od 5 do 95% wynosi odpowiednio około 13 i 30 minut. Odwracanie bloku: blok łatwo odwracalny standardowymi dawkami inhibitorów acetylocholinoesterazy; po podaniu środka odwracającego w momencie powrotu średnio 10% odpowiedzi T1 średni czas ustępowania od 25% do 75% bloku oraz do pełnego ustąpienia klinicznych objawów bloku wynosi odpowiednio około 4 i 9 minut. Dzieci od 1 miesiąca do 12 lat – intubacja: dawka 0,15 mg/kg mc. podana w szybkim wstrzyknięciu trwającym 5–10 sekund; zapewnia dobre lub doskonałe warunki do intubacji po 120 sekundach. Nie badano intubacji u dzieci w klasie ASA III–IV. Ograniczone dane u dzieci poniżej 2 lat poddawanych długotrwałym lub rozległym zabiegom. Jeśli cisatrakurium nie jest wymagane do intubacji, można zastosować dawkę mniejszą niż 0,15 mg/kg mc. – u dzieci w wieku 2–12 lat opisano dawki 0,08 i 0,1 mg/kg mc. Podczas stosowania halotanu można oczekiwać przedłużenia klinicznie skutecznego działania o 20%; podobne przedłużenie spodziewane jest z innymi środkami z grupy chlorowcowanych fluorowcowodorów. Podawanie cisatrakurium po suksametonium nie było badane u dzieci i młodzieży. Podtrzymanie bloku u dzieci 2–12 lat: dawka 0,02 mg/kg mc. zapewnia około 9 minut dodatkowego klinicznie skutecznego bloku podczas znieczulenia halotanem. Kolejne dawki podtrzymujące nie wydłużają czasu działania. Dzieci poniżej 2 lat: brak wystarczających danych dla dokładnych zaleceń; bardzo ograniczone dane sugerują, że dawka podtrzymująca 0,03 mg/kg mc. podczas znieczulenia opioidami może przedłużać klinicznie skuteczny blok o 25 minut. Samoistne ustępowanie bloku u dzieci niezależne od dawki; podczas znieczulenia opioidami lub halotanem mediana czasu ustępowania bloku od 25 do 75% i od 5 do 95% wynosi odpowiednio około 11 i 28 minut. Odwracanie bloku u dzieci: po podaniu środka odwracającego w momencie powrotu średnio 13% odpowiedzi T1 średni czas ustępowania od 25% do 75% bloku oraz do pełnego ustąpienia klinicznych objawów bloku wynosi odpowiednio około 2 i 5 minut. Podanie we wlewie dożylnym (dorośli i dzieci 2–12 lat) w celu podtrzymania bloku. Po wystąpieniu objawów samoistnego ustępowania bloku zalecana początkowa szybkość infuzji 3 mikrogramy/kg mc./min (0,18 mg/kg mc./h) przywraca zahamowanie 89–99% odpowiedzi T1. Po ustabilizowaniu bloku szybkość infuzji od 1 do 2 mikrogramy/kg mc./min (od 0,06 do 0,12 mg/kg mc./godz.) jest zwykle wystarczająca u większości pacjentów. Podczas znieczulenia izofluranem lub enfluranem może być konieczne zmniejszenie szybkości infuzji nawet o 40%. Szybkość wlewu zależy od stężenia cisatrakurium w roztworze do infuzji oraz od masy ciała pacjenta. Ciągły wlew ze stałą szybkością nie powoduje narastania ani zmniejszania stopnia bloku. Samoistne ustępowanie bloku po zaprzestaniu infuzji przebiega z szybkością porównywalną do ustępowania po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym. Noworodki (poniżej 1 miesiąca): stosowanie nie jest zalecane z powodu braku badań w tej populacji. Podeszły wiek: bez zmiany dawkowania; właściwości farmakodynamiczne podobne jak u młodych dorosłych, choć początek działania może wystąpić nieco później. Zaburzenia czynności nerek: bez zmiany dawkowania; parametry farmakodynamiczne podobne jak przy prawidłowej czynności nerek, lecz początek działania może wystąpić nieco później. Zaburzenia czynności wątroby: w schyłkowych stadiach niewydolności wątroby bez zmiany dawkowania; parametry farmakodynamiczne podobne jak przy prawidłowej czynności wątroby, lecz początek działania może wystąpić nieco wcześniej. Choroby sercowo-naczyniowe: u pacjentów z poważnymi chorobami sercowo-naczyniowymi (klasy I–III wg NYHA) poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG) szybkie pojedyncze wstrzyknięcie (5–10 sekund) nie powodowało klinicznie istotnej zmiany parametrów sercowo-naczyniowych po żadnej z dawek do 0,4 mg/kg włącznie. Dane dla dawek powyżej 0,3 mg/kg mc. w tej populacji są ograniczone. Nie badano działania u dzieci poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Oddziały Intensywnej Terapii (OIT): u dorosłych pacjentów można podawać we wstrzyknięciach dożylnych i (lub) w postaci infuzji. Zalecana dawka początkowa we wlewie wynosi 3 mikrogramy/kg mc./min (0,18 mg/kg mc./h). Występują duże różnice osobnicze w koniecznej dawce, która może się zmieniać w czasie; w badaniach klinicznych szybkość infuzji wynosiła średnio 3 mikrogramy/kg mc./min (zakres 0,5–10,2 mikrogramy/kg mc./min; 0,03–0,6 mg/kg/h). Po długotrwałym (do 6 dni) wlewie mediana czasu samoistnego całkowitego powrotu przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wynosiła około 50 minut. Profil samoistnego powrotu po infuzji u pacjentów na OIT jest niezależny od czasu trwania wlewu. Niezgodności: nie mieszać w jednej strzykawce ani nie podawać tą samą igłą jednocześnie z propofolem w postaci emulsji do wstrzykiwań lub z roztworami zasadowymi, np. tiopentalem sodu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na atrakurium - nadwrażliwość na kwas benzenosulfonowy Ostrożnie: - nadwrażliwość na inne środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe w wywiadzie, z uwagi na częstą (>50%) nadwrażliwość krzyżową w obrębie grupy - miastenia lub inne zaburzenia przewodnictwa nerwowo-mięśniowego – znacznie większa wrażliwość na blok niedepolaryzacyjny, dawka początkowa nie większa niż 0,02 mg/kg mc. - ciężkie zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej i (lub) elektrolitowej, mogące zmieniać wrażliwość na blok nerwowo-mięśniowy - noworodki w wieku poniżej jednego miesiąca – brak danych o stosowaniu - zabiegi kardiochirurgiczne w warunkach indukowanej hipotermii (25–28°C) – spodziewane znaczne zmniejszenie szybkości infuzji potrzebnej do utrzymania zwiotczenia - oparzenia – możliwe skrócenie czasu działania i większe zapotrzebowanie na dawkę

Nasilenie bloku nerwowo-mięśniowego: wziewne środki znieczulające – enfluran, izofluran, halotan oraz ketamina, a także inne leki wywołujące niedepolaryzacyjny blok przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Antybiotyki – aminoglikozydy, polimyksyny, spektynomycyna, tetracykliny, linkomycyna, klindamycyna. Leki przeciwarytmiczne – propranolol, leki blokujące kanały wapniowe, lidokaina, prokainamid, chinidyna. Diuretyki – furosemid oraz prawdopodobnie tiazydy, mannitol, acetazolamid. Sole magnezu i sole litu; leki blokujące przewodnictwo w zwojach nerwowych – trimetafan, heksametonium. Osłabienie działania: wcześniejsze długotrwałe podawanie fenytoiny lub karbamazepiny. Inhibitory acetylocholinoesterazy stosowane w chorobie Alzheimera, np. donepezyl, mogą skracać czas trwania i zmniejszać nasilenie bloku wywołanego cisatrakurium. Suksametonium: podanie suksametonium w celu przedłużenia zwiotczenia wywołanego lekami powodującymi blok niedepolaryzacyjny może wywołać przedłużony i złożony blok, trudny do zniesienia antagonistami acetylocholinoesterazy. Natomiast uprzednie podanie suksametonium nie wpływa na czas trwania bloku niedepolaryzacyjnego wywołanego cisatrakurium podanym dożylnie ani nie wymaga zmiany szybkości infuzji. Ujawnienie/zaostrzenie miastenii: rzadko niektóre leki mogą zaostrzyć lub ujawnić ukrytą miastenię, a nawet wywołać zespół miasteniczny, zwiększając wrażliwość na leki wywołujące niedepolaryzacyjny blok; należą do nich różne antybiotyki, beta-adrenolityki (propranolol, oksprenolol), leki przeciwarytmiczne (prokainamid, chinidyna), leki przeciwreumatyczne (chlorochina, D-penicylamina), trimetafan, chlorpromazyna, steroidy, fenytoina i lit. Charakter interakcji klasy: liczne leki wpływają na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i mogą potęgować lub znosić blok wywołany zarówno przez blokery kompetycyjne, jak i depolaryzujące. Anestetyki wziewne: potęgują blok w sposób zależny od dawki, przy czym najsilniejsze działanie wykazują izofluran, enfluran, desfluran i sewofluran, słabsze halotan i cyklopropan. Aminoglikozydy: zmniejszają uwalnianie acetylocholiny i wrażliwość na nią, efekt można częściowo znieść wapniem, fampridyną lub inhibitorem cholinoesterazy; interakcja występuje przy większości dróg podania aminoglikozydu, dlatego wszystkie należy stosować ze szczególną ostrożnością śród- i pooperacyjnie. Linkozamidy: klindamycyna i linkomycyna mogą przedłużać blok, który bywa trudny do zniesienia wapniem lub inhibitorami cholinoesterazy. Polimyksyny: opisywano przedłużony bezdech po ich zastosowaniu z blokerem – blok jest trudny do zniesienia, wapń może być częściowo skuteczny, a neostygmina może go pogłębić. Blokery kanału wapniowego: diltiazem, nikardypina, nifedypina i werapamil nasilają blok kompetycyjny, który może być oporny na neostygminę i wymagać edrofonium. Sole magnezu: pozajelitowe sole magnezu pogłębiają i przedłużają blok, mogą wymagać zmniejszenia dawki blokera oraz stosowane wkrótce po ustąpieniu bloku prowadzić do rekuraryzacji. Anestetyki miejscowe: lidokaina ma pewne działanie blokujące płytkę nerwowo-mięśniową i może nasilać blok, w dużych dawkach zmniejszając uwalnianie acetylocholiny. Kortykosteroidy: opisywano antagonizm działania blokerów kompetycyjnych u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, przy czym interakcja może dotyczyć tylko leczenia długotrwałego. Inhibitory cholinoesterazy: antagonizują blok kompetycyjny i są stosowane klinicznie do jego znoszenia.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: bradykardia (często); hipotensja (często); zaczerwienienie skóry (niezbyt często). Ze strony układu oddechowego: skurcz oskrzeli (niezbyt często). Skóra: wysypka (niezbyt często). Reakcje nadwrażliwości: reakcja anafilaktyczna i wstrząs anafilaktyczny (bardzo rzadko). Po podaniu leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe obserwowano reakcje anafilaktyczne o różnym stopniu nasilenia, w tym wstrząs anafilaktyczny; bardzo rzadko notowano ciężkie reakcje anafilaktyczne u pacjentów otrzymujących cisatrakurium w skojarzeniu z jednym lub większą liczbą leków znieczulających. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo rzadko miopatia i osłabienie siły mięśniowej. Nieliczne doniesienia opisują u ciężko chorych pacjentów na oddziałach intensywnej terapii osłabienie siły mięśniowej i (lub) miopatię po przedłużonym podawaniu leków zwiotczających mięśnie szkieletowe; większość tych pacjentów otrzymywała równocześnie kortykosteroidy, a związku przyczynowego z cisatrakurium nie potwierdzono.

Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy są niewystarczające. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Nie należy stosować w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy cisatrakurium lub jego metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Jednak ze względu na krótki okres półtrwania nie jest spodziewany wpływ na dziecko karmione piersią, jeśli matka wznowi karmienie piersią po ustąpieniu działania substancji. Zalecane przerwanie karmienia piersią na czas leczenia i powstrzymanie się od następnego karmienia na czas odpowiadający pięciu okresom półtrwania cisatrakurium w fazie eliminacji, tj. około 3 godziny od przyjęcia ostatniej dawki lub zakończenia infuzji. Płodność: nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.

Cisatrakurium stosowany jest zawsze w skojarzeniu ze środkami wywołującymi znieczulenie ogólne, dlatego obowiązują środki ostrożności związane z wykonywaniem po takim znieczuleniu czynności wymagających koncentracji; należy postępować zgodnie z ogólnymi środkami ostrożności w postępowaniu po znieczuleniu ogólnym.

Rozkładany niezależnie od czynności narządów, głównie w reakcji eliminacji Hofmanna – nieenzymatycznym procesie chemicznym zachodzącym w fizjologicznym zakresie pH i temperatury, w którym powstają laudanozyna oraz monoczwartorzędowy metabolit akrylanowy; ten ostatni jest hydrolizowany przez nieswoiste esterazy osoczowe do monoczwartorzędowego alkoholu. Dodatkowo ulega hydrolizie estrowej przez nieswoiste esterazy osoczowe. Eliminacja samej cząsteczki jest w dużym stopniu niezależna od czynności narządów wewnętrznych, natomiast wątroba i nerki stanowią główne drogi eliminacji metabolitów. Metabolity nie wykazują aktywności blokowania przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Farmakokinetyka niezależna od dawki: właściwości oceniane modelem niekompartmentowym nie zależały od dawki w zakresie 0,1–0,2 mg/kg mc. (2–4 × ED95), co farmakokinetyka populacyjna potwierdziła do 0,4 mg/kg mc. (8 × ED95). Parametry u zdrowych dorosłych: klirens 4,7–5,7 ml/min/kg, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 121–161 ml/kg, okres półtrwania w fazie eliminacji 22–29 min. Główny metabolit – laudanozyna – jest bardziej lipofilny niż cisatrakurium i ma okres półtrwania ok. 3 godz.; wiązano go z pobudzeniem OUN w badaniach na zwierzętach, przy czym cisatrakurium może wiązać się z wytwarzaniem mniejszej ilości laudanozyny niż atrakurium. Podeszły wiek: brak klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych względem młodych dorosłych, a profil ustępowania bloku niedepolaryzacyjnego pozostaje niezmieniony. Niewydolność nerek i (lub) wątroby: u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub krańcową niewydolnością wątroby nie wykazano klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych względem zdrowych dorosłych, a profil ustępowania bloku niedepolaryzacyjnego jest niezmieniony. Z uwagi na niezależność obu szlaków degradacji od czynności nerek i wątroby nie zaleca się redukcji dawki u osób w podeszłym wieku ani z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Wlew dożylny: parametry farmakokinetyczne po podaniu w infuzji są podobne jak po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym, a profil ustępowania bloku po infuzji ciągłej nie zależy od czasu jej trwania. Pacjenci na OIT: parametry farmakokinetyczne u pacjentów otrzymujących długotrwałą infuzję są podobne do obserwowanych u zdrowych dorosłych, a profil ustępowania bloku niedepolaryzacyjnego nie zależy od czasu trwania infuzji. Natomiast u pacjentów na OIT z nieprawidłową czynnością nerek i (lub) wątroby stężenia metabolitów są większe, choć metabolity te nie biorą udziału w blokowaniu przewodnictwa nerwowo-mięśniowego.