Dabigatran

Bezpośredni inhibitor trombiny; lek przeciwzakrzepowy. Dabigatran eteksylanu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego; po podaniu doustnym szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu. Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną oraz agregację płytek indukowaną trombiną. Działanie farmakodynamiczne: badania na zwierzętach in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym wobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy. Na podstawie badań klinicznych fazy II istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym. Powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i aPTT. ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny. Badanie aPTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego, ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do dokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniu dabigatranu w osoczu.

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego. Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (TIA); wiek ≥75 lat; niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych. Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat.

Postać: kapsułki twarde do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być stosowane u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. Postać granulatu powlekanego może być stosowana u dzieci w wieku poniżej 12 lat od momentu, gdy dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, a postać proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu doustnego należy stosować wyłącznie u dzieci w wieku poniżej 1 roku. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki; dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie masy ciała i wieku dziecka. Prewencja pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych. Rozpoczęcie leczenia w dniu operacji 1–4 godziny po zakończeniu operacji dawką jedna kapsułka 110 mg dabigatranu eteksylanu; dawka podtrzymująca, począwszy od pierwszego dnia po operacji, 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 110 mg; okres stosowania dawki podtrzymującej 10 dni po endoprotezoplastyce stawu kolanowego oraz 28–35 dni po endoprotezoplastyce stawu biodrowego. Zmniejszenie dawki: jedna kapsułka 75 mg dabigatranu eteksylanu, następnie 150 mg raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 75 mg – u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30–50 mL/minutę), otrzymujących jednocześnie werapamil, amiodaron, chinidynę oraz w wieku 75 lat lub starszych. Dawka 75 mg nie jest dostępna w każdym preparacie, dlatego w takim przypadku należy stosować inne produkty lecznicze zawierające dabigatran eteksylan w dawce 75 mg. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę. Przy braku zapewnionej hemostazy rozpoczęcie leczenia należy odroczyć; jeśli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu operacji, należy je rozpocząć od podawania 2 kapsułek raz na dobę. Stosowanie u dzieci i młodzieży w tym wskazaniu nie jest właściwe. Prewencja udarów i zatorowości systemowej w NVAF (SPAF) oraz leczenie ZŻG i ZP i prewencja ich nawrotów u dorosłych. Dawka 300 mg dabigatranu eteksylanu przyjmowane jako jedna kapsułka 150 mg, dwa razy na dobę; w leczeniu ZŻG i ZP po leczeniu pozajelitowym lekiem przeciwzakrzepowym przez co najmniej 5 dni. Zalecane zmniejszenie dawki: dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana jako jedna kapsułka 110 mg dwa razy na dobę u pacjentów w wieku ≥80 lat oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil. Zmniejszenie dawki do rozważenia – dobową dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 300 mg lub 220 mg należy ustalić na podstawie indywidualnej oceny ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia – u pacjentów w wieku 75–80 lat, z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30–50 mL/minutę), z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym oraz u innych pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Czas leczenia. W SPAF leczenie należy kontynuować długotrwale. W ZŻG/ZP czas leczenia należy dostosować indywidualnie po starannej ocenie stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia; krótki czas trwania leczenia (co najmniej 3 miesiące) przy przejściowych czynnikach ryzyka (niedawna operacja, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższy czas trwania leczenia przy stałych czynnikach ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP. Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży. Leczenie ŻChZZ rozpoczyna się po leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni, a profilaktykę nawrotu ŻChZZ po wcześniejszej terapii. Kapsułki przyjmuje się dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z odstępem między dawkami jak najbardziej zbliżonym do 12 godzin. Dawka zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą dawkowania i w trakcie leczenia jest dostosowywana do masy ciała i wieku. Dla masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dawki pojedyncze wymagające połączenia kapsułek: 300 mg – dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg; 260 mg – jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg; 220 mg – dwie kapsułki 110 mg; 185 mg – jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg; 150 mg – jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg. Szczególne grupy pacjentów. Zaburzenia czynności nerek: leczenie dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50 – ≤80 mL/minutę). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30–50 mL/minutę) zalecana dawka również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę, jednak u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne. Leczenie dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży z obniżonym eGFR. Inhibitory P-glikoproteiny: dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny; zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, przy czym dabigatran eteksylan i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie. Pacjenci z ryzykiem krwawienia: wymagają ścisłego monitorowania klinicznego w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. Badanie krzepliwości może być pomocne w identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran; w takim przypadku zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia leczenie należy przerwać. U osób z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym można rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego. Masa ciała i płeć: doświadczenie kliniczne u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce jest bardzo ograniczone; modyfikacja dawkowania nie jest konieczna, lecz zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od płci. Kardiowersja i PCI: pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawani PCI ze stentowaniem mogą być leczeni dabigatranem eteksylanem w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi po osiągnięciu hemostazy. Pominięcie dawki: zapomnianą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką; jeśli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć zapomnianą dawkę; nigdy nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Leczenia nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem. Zmiana leczenia. Z dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: zaleca się odczekanie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na podawany pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ, natomiast w pozostałych wskazaniach zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zmianą dabigatranu eteksylanu na podawany pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy. Z pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego na dabigatran: pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć na 0–2 godziny przed planowanym terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. podawaną dożylnie heparyną niefrakcjonowaną). Z dabigatranu na antagonistę witaminy K: pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu. Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na INR, INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni; do tego czasu wartości INR należy interpretować z ostrożnością. Z VKA na dabigatran: należy przerwać podawanie VKA, a podawanie dabigatranu eteksylanu można rozpocząć, gdy wskaźnik INR osiągnie odpowiednią wartość. Sposób podawania: kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku, połykać w całości popijając szklanką wody; nie należy ich otwierać, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności nerek u dorosłych (CrCL <30 ml/min) - eGFR <50 ml/min/1,73 m² u dzieci i młodzieży - czynne, istotnie klinicznie krwawienie - stany będące istotnym czynnikiem ryzyka dużego krwawienia, m.in. czynne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe o wysokim ryzyku krwawienia, niedawny uraz lub zabieg chirurgiczny mózgu bądź rdzenia kręgowego, niedawny zabieg okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki oraz istotne nieprawidłowości naczyniowe rdzenia lub mózgu - jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych (heparyna niefrakcjonowana, heparyny drobnocząsteczkowe, pochodne heparyny, doustne antykoagulanty), poza szczególnymi okolicznościami - zaburzenia lub choroby wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp: ketokonazolu podawanego układowo, cyklosporyny, itrakonazolu, dronedaronu oraz leku złożonego glekaprewir/pibrentaswir - stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego Ostrożnie: - choroby związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub jednoczesne stosowanie leków hamujących agregację płytek - osoby w podeszłym wieku (≥75 lat) leczone dawką 150 mg dwa razy na dobę - umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych (CrCL 30–50 ml/min) - jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (amiodaronu, werapamilu, chinidyny, tikagreloru) - jednoczesne stosowanie ASA, klopidogrelu, NLPZ, a także zapalenie przełyku, zapalenie żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy - jednoczesne stosowanie leków z grupy SSRI lub SNRI oraz innych produktów zaburzających hemostazę - wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia, małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek, niedawna biopsja lub duży uraz, bakteryjne zapalenie wsierdzia - dzieci i młodzież z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu lub ropniem wewnątrzczaszkowym - ostra niewydolność nerek wymagająca odstawienia leku - pacjenci poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym - urazowe lub wielokrotne nakłucie oraz długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego przy znieczuleniu rdzeniowym/zewnątrzoponowym - zwiększona ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy aktywność enzymów wątrobowych - jednoczesne stosowanie induktorów P-gp, których należy unikać - zakrzepica w wywiadzie z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym, zwłaszcza z potrójnym wynikiem dodatnim - wcześniejszy zawał mięśnia sercowego oraz wiek ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową - pacjenci z grupy dużego ryzyka zgonu w następstwie zabiegu chirurgicznego i z wewnętrznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych - zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej, gdzie stosowanie nie jest zalecane - pacjenci z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową - dzieci i młodzież z chorobą jelita cienkiego, w której wchłanianie może być zaburzone

Dabigatran jest substratem transportera błonowego P-gp, dlatego jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp zwiększa stężenie osoczowe dabigatranu. Przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości, a niekiedy konieczne jest zmniejszenie dawki. Interakcje z inhibitorami P-gp – jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: ketokonazol zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg raz na dobę; dronedaron powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny po pojedynczej dawce 400 mg. W przypadku itrakonazolu i cyklosporyny na podstawie badań in vitro można spodziewać się efektu podobnego jak dla ketokonazolu. Glekaprewir z pibrentaswirem – jednoczesne stosowanie zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia; nie jest zalecane. Interakcje wymagające ostrożności: takrolimus – in vitro wykazuje hamujący wpływ na P-gp zbliżony do itrakonazolu i cyklosporyny, przy czym ograniczone dane kliniczne (ewerolimus) wskazują, że hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory. Werapamil – zwiększa Cmax i AUC dabigatranu, a zakres zmian zależy od momentu podania i postaci farmaceutycznej; największy wzrost obserwowano po pierwszej dawce postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (Cmax ok. 2,8-krotnie, AUC ok. 2,5-krotnie), natomiast efekt był mniejszy po postaci o przedłużonym uwalnianiu (Cmax ok. 1,9-krotnie, AUC ok. 1,7-krotnie) i po dawkach wielokrotnych (Cmax ok. 1,6-krotnie, AUC ok. 1,5-krotnie); przy podaniu werapamilu 2 godziny po dabigatranie nie stwierdzono istotnych interakcji. Amiodaron – zwiększa AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie, a ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu interakcja może utrzymywać się przez kilka tygodni po jego odstawieniu. Chinidyna – zwiększa AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio odpowiednio około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie. Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax. Tikagrelor – po pojedynczej dawce 75 mg dabigatranu z dawką nasycającą 180 mg tikagreloru AUC i Cmax wzrastały odpowiednio 1,73- i 1,95-krotnie, a po wielokrotnym podaniu 90 mg dwa razy na dobę odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie; podanie dawki nasycającej tikagreloru 2 godziny po dabigatranie zmniejszało ten wzrost. Pozakonazol – w pewnym stopniu hamuje P-gp, lecz nie był badany klinicznie; zaleca się ostrożność. Induktory P-gp – należy unikać jednoczesnego stosowania (np. ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina, fenytoina), ponieważ zmniejszają stężenie dabigatranu; ryfampicyna 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyła największe stężenie i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Inhibitory proteazy (np. rytonawir) – wpływają na P-gp jako inhibitor lub induktor; ich stosowanie nie było badane i nie jest zalecane. Digoksyna (substrat P-gp) – nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran. Leki przeciwzakrzepowe i hamujące agregację płytek – brak lub ograniczone doświadczenie, a ryzyko krwawienia wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z: niefrakcjonowanymi heparynami, heparynami niskocząsteczkowymi i pochodnymi heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), lekami trombolitycznymi, antagonistami witaminy K, rywaroksabanem lub innymi doustnymi antykoagulantami, a także lekami hamującymi agregację płytek – antagonistami receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyną, prasugrelem, tikagrelorem, dekstranem i sulfinpirazonem. W badaniu RE-LY jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zwiększało częstość dużych krwawień średnio 2,5-krotnie, głównie przy zmianie leku przeciwzakrzepowego na inny, a leki przeciwpłytkowe, ASA lub klopidogrel średnio podwajały ryzyko dużych krwawień. Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków. NLPZ – w krótkotrwałym leczeniu bólu nie zwiększały ryzyka krwawienia, natomiast przy stosowaniu przewlekłym (RE-LY) zwiększały ryzyko krwawienia o około 50%. Klopidogrel – skojarzone podawanie nie wydłużało dodatkowo czasu krzepnięcia metodą kapilarową ani istotnie nie zmieniało parametrów farmakokinetycznych i krzepliwości względem monoterapii, ale po dawce nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30–40%. Kwas acetylosalicylowy – skojarzenie z dabigatranem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% przy dawce ASA odpowiednio 81 mg i 325 mg. Heparyny niskocząsteczkowe (enoksaparyna) – nie badano skojarzonego stosowania; po zmianie z 3-dniowego leczenia enoksaparyną 40 mg podskórnie raz na dobę ekspozycja na dabigatran (po 24 godzinach) była nieco niższa niż po samym dabigatranie. SSRI i SNRI – zwiększały ryzyko krwawienia w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach. Pantoprazol – zmniejszał AUC dabigatranu o około 30%, jednak jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie wpływało na skuteczność dabigatranu. Ranitydyna – nie wywierała istotnego klinicznie wpływu na wchłanianie dabigatranu. Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez cytochrom P450 i nie wpływały in vitro na enzymy tego układu, więc nie należy oczekiwać interakcji związanych z tym mechanizmem.

Dominującym i najczęstszym powikłaniem są krwawienia. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią się w zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. W trakcie długotrwałego leczenia w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Zgłaszano też znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość – często (profilaktyka udaru u pacjentów z migotaniem przedsionków), niezbyt często (pierwotna profilaktyka ŻChZZ po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP); spadek stężenia hemoglobiny – często (po alloplastyce), niezbyt często (migotanie przedsionków), częstość nieznana (leczenie/prewencja ZŻG/ZP); małopłytkowość – rzadko (po alloplastyce oraz w leczeniu/prewencji ZŻG/ZP), niezbyt często (migotanie przedsionków); spadek hematokrytu – niezbyt często (po alloplastyce), rzadko (migotanie przedsionków), częstość nieznana (leczenie/prewencja ZŻG/ZP); neutropenia i agranulocytoza – częstość nieznana we wszystkich wskazaniach. W okresie porejestracyjnym agranulocytoza i neutropenia były zgłaszane bardzo rzadko; ponieważ działania są zgłaszane w populacji o nieokreślonej wielkości, nie jest możliwe wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy i 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość na lek – niezbyt często we wszystkich wskazaniach; wysypka i świąd – rzadko (po alloplastyce), niezbyt często (migotanie przedsionków oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP); reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka – rzadko we wszystkich wskazaniach; skurcz oskrzeli – częstość nieznana we wszystkich wskazaniach. Zaburzenia układu nerwowego: krwotok wewnątrzczaszkowy – rzadko (po alloplastyce oraz w leczeniu/prewencji ZŻG/ZP), niezbyt często (migotanie przedsionków). Zaburzenia naczyniowe: krwiak – niezbyt często we wszystkich wskazaniach; krwotok – rzadko (po alloplastyce), niezbyt często (migotanie przedsionków oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP); krwotok z rany – niezbyt często (po alloplastyce). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: krwawienie z nosa – niezbyt często (po alloplastyce), często (migotanie przedsionków oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP); krwioplucie – rzadko (po alloplastyce), niezbyt często (migotanie przedsionków oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP). Zaburzenia żołądka i jelit: krwotok do przewodu pokarmowego – niezbyt często (po alloplastyce), często (migotanie przedsionków oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP); ból brzucha – rzadko (po alloplastyce), często (migotanie przedsionków), niezbyt często (leczenie/prewencja ZŻG/ZP); biegunka – niezbyt często (po alloplastyce), często (migotanie przedsionków), niezbyt często (leczenie/prewencja ZŻG/ZP); niestrawność – rzadko (po alloplastyce), często (migotanie przedsionków oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP); nudności – niezbyt często (po alloplastyce), często (migotanie przedsionków), niezbyt często (leczenie/prewencja ZŻG/ZP); krwotok z odbytnicy – niezbyt często (po alloplastyce i w migotaniu przedsionków), często (leczenie/prewencja ZŻG/ZP); krwotok z żylaków odbytu – niezbyt często we wszystkich wskazaniach; wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku, zapalenie żołądka i przełyku oraz refluks żołądkowo-przełykowy – rzadko (po alloplastyce), niezbyt często (migotanie przedsionków oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP); wymioty – niezbyt często we wszystkich wskazaniach; dysfagia – rzadko (po alloplastyce oraz w leczeniu/prewencji ZŻG/ZP), niezbyt często (migotanie przedsionków). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: nieprawidłowa czynność wątroby lub nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby – często (po alloplastyce), niezbyt często (migotanie przedsionków oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP); wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej – niezbyt często we wszystkich wskazaniach; wzrost aktywności enzymów wątrobowych – niezbyt często (po alloplastyce oraz w leczeniu/prewencji ZŻG/ZP), rzadko (migotanie przedsionków); hiperbilirubinemia – niezbyt często (po alloplastyce), rzadko (migotanie przedsionków), częstość nieznana (leczenie/prewencja ZŻG/ZP). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: krwotok do skóry – niezbyt często (po alloplastyce), często (migotanie przedsionków oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP); łysienie – częstość nieznana we wszystkich wskazaniach. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: krwiak wewnątrzstawowy – niezbyt często (po alloplastyce oraz w leczeniu/prewencji ZŻG/ZP), rzadko (migotanie przedsionków). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz – niezbyt często (po alloplastyce), często (migotanie przedsionków oraz leczenie/prewencja ZŻG/ZP). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: krwotok w miejscu wstrzyknięcia oraz w miejscu cewnikowania – rzadko we wszystkich wskazaniach; krwisty wyciek – rzadko (po alloplastyce). Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: krwotok urazowy – niezbyt często (po alloplastyce oraz w leczeniu/prewencji ZŻG/ZP), rzadko (migotanie przedsionków); krwotok w miejscu nacięcia – rzadko we wszystkich wskazaniach; krwiak po zabiegu, krwotok po zabiegu, wyciek po zabiegu i wydzielina z rany – niezbyt często (po alloplastyce); niedokrwistość pooperacyjna – rzadko (po alloplastyce). Procedury medyczne i chirurgiczne: drenaż rany i drenaż po zabiegu – rzadko (po alloplastyce). U dzieci i młodzieży oczekuje się, że profil bezpieczeństwa będzie taki sam jak u osób dorosłych, a działania niepożądane wystąpiły łącznie u 26% leczonych z powodu ŻChZZ i w ramach profilaktyki nawrotu ŻChZZ. W tej populacji u 7 pacjentów (2,1%) wystąpiło duże krwawienie, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotne krwawienie, inne niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) niewielkie krwawienie. W profilu pediatrycznym z częstością często występowały m.in. niedokrwistość, małopłytkowość, wysypka, pokrzywka, krwiak, krwawienie z nosa, biegunka, niestrawność, nudności, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, wzrost aktywności enzymów wątrobowych oraz łysienie.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem. Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone, w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość; potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: brak danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Na czas leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po podaniu dawki 70 mg/kg masy ciała (stanowiącej 5-krotność całkowitej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic; nie stwierdzono wpływu na płodność u samców. W dawkach toksycznych dla matek (odpowiadających 5- do 10-krotnie większej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i przeżywalności zarodka/płodu, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodu. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów po podaniu dawek toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca 4-krotnie większej ekspozycji osoczowej niż ekspozycja u pacjentów).

Dabigatran nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu (czynnej postaci leku w osoczu); główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi ok. 6,5%. Cmax osiągane w ciągu 0,5–2,0 h po podaniu. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną, wydłuża jednak czas do Cmax o 2 godziny. Cmax i AUC proporcjonalne do dawki. Wchłanianie pooperacyjne: względnie powolne w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, z jednostajnym przebiegiem stężeń bez wyraźnych wartości maksymalnych; Cmax w ciągu 6 h od podania wskutek znieczulenia ogólnego, porażenia mięśniówki przewodu pokarmowego i skutków zabiegu. Spowolnienie i opóźnienie wchłaniania dotyczy zwykle wyłącznie dnia operacji; w kolejnych dniach wchłanianie szybkie, z Cmax w ciągu 2 h. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza małe (34–35%), niezależne od stężenia; objętość dystrybucji 60–70 L, przekracza całkowitą ilość wody w organizmie – umiarkowana dystrybucja tkankowa. Metabolizm i wydalanie: po podaniu dożylnym znakowanego radioaktywnie dabigatranu wydalanie głównie z moczem (85%), z kałem 6%; odzysk radioaktywności całkowitej 88–94% w ciągu 168 h. Dabigatran ulega sprzęganiu z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów; cztery izomery pozycyjne (1-O, 2-O, 3-O, 4-O), każdy <10% całkowitego stężenia; ślady innych metabolitów wykrywalne tylko metodami o wysokiej czułości. Wydalanie przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością ok. 100 mL/min, odpowiednio do przesączania kłębuszkowego. Eliminacja: stężenia w osoczu maleją dwuwykładniczo; średni okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych osób w podeszłym wieku 11 h, po podaniu wielokrotnym ok. 12–14 h; niezależny od dawki. Okres półtrwania wydłuża się w zaburzeniach czynności nerek. Interakcje farmakokinetyczne: badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450; potwierdzono in vivo brak interakcji z atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9). Dabigatran jest natomiast substratem transportera efflux P-glikoproteiny i mogą wystąpić interakcje z lekami wpływającymi na jej czynność; jednoczesne stosowanie z chinidyną jest przeciwwskazane, a dawkę należy zmniejszyć u pacjentów otrzymujących amiodaron. Niewydolność nerek: ekspozycja (AUC) po podaniu doustnym ok. 2,7-krotnie większa u dorosłych z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30–50 mL/min) niż u osób bez niewydolności. U osób z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10–30 mL/min) AUC ok. 6-krotnie większe, a okres półtrwania ok. 2-krotnie dłuższy. Okres półtrwania całkowitego dabigatranu w zależności od CrCL: ≥80 mL/min – 13,4 h; >50–≤80 – 15,3 h; >30–≤50 – 18,4 h; ≤30 – 27,2 h. Substancja przeciwwskazana, gdy klirens kreatyniny wynosi <30 mL/min; ostrożnie w zaburzeniach czynności nerek. Przy CrCL 30–50 mL/min stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było ok. 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 mL/min. Usuwalność w dializie: badano u 7 dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków; 4-godzinna dializa (przepływ dializatu 700 mL/min, przepływ krwi 200 lub 350–390 mL/min) usuwała odpowiednio 50–60% dabigatranu. Ilość usunięta jest proporcjonalna do przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Działanie przeciwzakrzepowe zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia; dializa nie wpływa na stosunek PK/PD. Podeszły wiek: badania fazy I wykazały zwiększenie AUC o 40–60% i Cmax o ponad 25% w porównaniu z młodszymi pacjentami. W badaniu RE-LY stężenia minimalne wyższe o ok. 31% u pacjentów w wieku ≥75 lat. Zaburzenia czynności wątroby: u 12 dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitej ekspozycji względem grupy kontrolnej. Masa ciała: stężenia minimalne o ok. 20% niższe u pacjentów o masie >100 kg w porównaniu z 50–100 kg. Płeć: w prewencji pierwotnej ŻChZZ u kobiet ekspozycja całkowita ok. 40–50% większa, bez potrzeby modyfikacji dawki; w migotaniu przedsionków stężenie minimalne średnio o 30% wyższe, bez potrzeby modyfikacji dawki. Pochodzenie etniczne: brak klinicznie znaczących różnic farmakokinetycznych i farmakodynamicznych między rasami. Dzieci i młodzież: doustne podawanie zgodnie z algorytmem protokołu prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP.