Dakarbazyna

Cytostatyk alkilujący, niespecyficzny wobec fazy cyklu komórkowego; działa jako środek alkilujący po aktywacji metabolicznej w wątrobie. Działanie przeciwnowotworowe wynika z hamowania wzrostu komórek niezależnie od fazy cyklu komórkowego oraz blokowania syntezy DNA. Sama dakarbazyna nie wykazuje działania przeciwnowotworowego; dopiero w wyniku demetylacji mikrosomalnej ulega szybkiej przemianie do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu i kationu metylowego, który odpowiada za działanie alkilujące. Aktywacja przebiega z udziałem izoenzymów cytochromu P450 CYP1A2 i CYP2E1 (i prawdopodobnie CYP1A1 w tkankach) do aktywnego metabolitu MTIC, który spontanicznie rozkłada się do głównego metabolitu AIC. Może wpływać także na szereg innych mechanizmów cytostatycznych.

Przerzutowy czerniak złośliwy. W chemioterapii skojarzonej: zaawansowana choroba Hodgkina; zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych (z wyjątkiem międzybłoniaka i mięsaka Kaposiego).

Dakarbazyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie z zakresu onkologii lub hematologii. Droga podania: dożylnie. Dawki do 200 mg/m² można podawać w wolnej iniekcji dożylnej. Większe dawki (od 200 do 850 mg/m²) należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 15 do 30 minut. Czerniak złośliwy przerzutowy – monoterapia: w iniekcji dożylnej w dawkach od 200 do 250 mg/m² powierzchni ciała/dobę przez 5 dni w odstępach 3-tygodniowych. Zamiast iniekcji dożylnej (bolusa), dakarbazynę można podać w krótkiej infuzji (w ciągu 15 do 30 minut). Możliwy również schemat 850 mg/m² p.c. w 1. dobie, a następnie podawany co 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Choroba Hodgkina – w skojarzeniu (schemat ABVD): dożylnie w dawce dobowej 375 mg/m² p.c. w odstępach 15-dniowych w skojarzeniu z doksorubicyną, bleomycyną i winblastyną. W chorobie zaawansowanej zwykle zalecane jest 6 cykli chemioterapii skojarzonej ABVD. Mięsak tkanek miękkich u dorosłych – w skojarzeniu (schemat ADIC): dożylnie w dawkach dobowych 250 mg/m² p.c. przez 1–5 dni w odstępach 3-tygodniowych w skojarzeniu z doksorubicyną. Czas trwania leczenia – ustalany indywidualnie, uwzględniając rodzaj choroby i stopień jej zaawansowania, zastosowane leczenie skojarzone oraz odpowiedź na dakarbazynę i występujące u chorego działania niepożądane. W czerniaku przerzutowym i zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich czas trwania leczenia zależy od skuteczności i tolerancji u danego pacjenta. Monitorowanie: podczas leczenia należy często kontrolować liczbę krwinek, a także czynność wątroby i nerek. Ponieważ ciężkie reakcje żołądkowo-jelitowe są częste, zaleca się stosowanie środków przeciwwymiotnych i podtrzymujących. Z uwagi na możliwość występowania ciężkich zaburzeń żołądkowo-jelitowych i hematologicznych, przed każdym cyklem leczenia należy dokładnie przeanalizować stosunek korzyści do ryzyka. Niewydolność nerek i (lub) wątroby: izolowana łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek lub wątroby zwykle nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek i wątroby wydłuża się czas wydalania dakarbazyny; obecnie brak jest zatwierdzonych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki. Podeszły wiek: z uwagi na niewystarczającą liczbę danych, brak jest zaleceń dotyczących stosowania u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 15 lat; brak jest zaleceń dotyczących stosowania w tej populacji. Sposób podania – uwagi praktyczne: przed podaniem zaleca się skontrolowanie drożności żyły przez przepłukanie jej 5 do 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% glukozy; te same roztwory należy zastosować po zakończeniu wlewu w celu wypłukania pozostałości z rurek infuzyjnych. Roztwory o stężeniu 100 mg i 200 mg odtworzone samą wodą do wstrzykiwań, bez dalszego rozcieńczenia, są hipoosmolarne (ok. 100 mOsmol/kg), dlatego należy je podawać w powolnej iniekcji dożylnej (np. trwającej ponad 1 minutę), a nie w postaci bolusa. Substancja jest światłoczuła – po odtworzeniu roztwór należy odpowiednio zabezpieczyć przed światłem (również podczas podawania – należy stosować światłoodporny zestaw infuzyjny). W razie wynaczynienia, ponieważ powoduje ono miejscowy ból i uszkodzenie tkanek, należy natychmiast przerwać podawanie, a pozostałą część dawki podać do innej żyły.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i karmienie piersią - leukopenia i (lub) małopłytkowość - ciężka choroba wątroby lub nerek - choroba wenookluzyjna wątroby (przeciwwskazanie do dalszego leczenia) - jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce - jednoczesne stosowanie fotemustyny Ostrożnie: - długotrwałe leczenie z ryzykiem skumulowanej toksyczności szpikowej wymagającej monitorowania morfologii - wystąpienie objawów zaburzeń czynności wątroby lub nerek albo nadwrażliwości (natychmiastowe przerwanie leczenia) - jednoczesne stosowanie fenytoiny (ryzyko drgawek wskutek zmniejszonego wchłaniania) - żywe lub atenuowane szczepionki u pacjentów z upośledzoną odpornością - jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych i alkoholu - dzieci i młodzież

Nasilenie mielotoksyczności przy wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniu uszkadzającym szpik – cytostatyki, napromienianie. Metabolizm wątrobowy przez cytochrom P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1) – należy uwzględnić w przypadku równoczesnego stosowania innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te same enzymy wątrobowe. Metoksypsoralen – możliwe nasilenie jego działania ze względu na działanie fotouczulające. Szczepionki: jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej; ponadto należy unikać jednoczesnego podawania żywych (lub atenuowanych żywych) szczepionek z uwagi na ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu choroby układowej – większe u pacjentów, u których choroba już wcześniej zmniejszyła odporność. Gdy dostępna, zaleca się szczepionkę inaktywowaną. Doustne leki przeciwzakrzepowe – w chorobach nowotworowych zwiększa się ryzyko zakrzepicy, a zatem częste jest ich jednoczesne stosowanie; wskazane częstsze monitorowanie INR z uwagi na dużą zmienność międzyosobniczą parametrów krzepliwości oraz potencjalne interakcje między lekami przeciwkrzepliwymi a cytostatykami. Fenytoina – jednoczesne stosowanie może zmniejszać jej wchłanianie z przewodu pokarmowego i zwiększać skłonność pacjenta do drgawek. Cyklosporyna (a w niektórych przypadkach takrolimus) – jednoczesne podawanie wymaga starannego rozważenia, ponieważ leki te mogą nadmiernie zaburzać odporność i wywoływać zaburzenia limfoproliferacyjne. Fotemustyna – jednoczesne stosowanie może powodować ostrą toksyczność płucną (zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych); skojarzenia nie wolno stosować. Dakarbazynę można podać dopiero po upływie co najmniej tygodnia od podania fotemustyny.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zmiany liczby krwinek – niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość – są częste, zależne od dawki i występują z opóźnieniem (wartości minimalne niejednokrotnie pojawiają się dopiero po 3–4 tygodniach). Nadir liczby białych krwinek zwykle występuje 21–25 dni po dawce. Rzadko: pancytopenia i agranulocytoza. Zaburzenia żołądka i jelit: brak łaknienia, nudności i wymioty są częste i znacznie nasilone; występują początkowo u ponad 90% chorych, jednak po powtarzanych dawkach może rozwinąć się tolerancja. Rzadko: biegunka. Zaburzenia ogólne i objawy grypopodobne (niezbyt często): objawy grypopodobne z uczuciem wyczerpania, dreszczami, gorączką i bólami mięśniowymi obserwowano sporadycznie podczas podawania dakarbazyny lub często w ciągu kilku dni po podaniu; mogą one powracać w trakcie kolejnej infuzji. Zaburzenia układu nerwowego (rzadko): bóle głowy, zaburzenia widzenia, dezorientacja, ospałość i drgawki; parestezje i nagłe zaczerwienienie skóry twarzy mogą pojawić się wkrótce po iniekcji. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często – wypadanie włosów, przebarwienia i nadwrażliwość skóry na światło; rzadko – skórne reakcje alergiczne w postaci rumienia, wysypki plamisto-grudkowej lub pokrzywki. Zaburzenia układu immunologicznego (rzadko): rzadkie doniesienia o reakcjach anafilaktycznych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (rzadko): martwica wątroby spowodowana niedrożnością żył wewnątrzwątrobowych (chorobą wenookluzyjną wątroby) po podaniu w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, występująca przeważnie podczas drugiego cyklu leczenia; do objawów zalicza się gorączkę, eozynofilię, bóle brzucha, powiększenie wątroby, żółtaczkę i wstrząs, z szybkim pogorszeniem stanu chorego w ciągu kilku godzin lub dni. Ponadto zakrzepica żył wątrobowych, martwica i rozległy krwotok; opisywano też martwicę bez odczynu zapalnego, ziarniniakowe zapalenie wątroby oraz ostre toksyczne zapalenie wątroby podczas pierwszego cyklu leczenia. Opisano przypadki śmiertelne, co wymaga częstego monitorowania wielkości wątroby, parametrów czynnościowych oraz liczby krwinek (zwłaszcza granulocytów kwasochłonnych). Badania diagnostyczne (rzadko): zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (m.in. fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT) i zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Zaburzenia nerek i dróg moczowych (rzadko): zaburzenia czynności nerek. Reakcje w miejscu podania: podrażnienie w miejscu podania i niektóre ogólnoustrojowe działania niepożądane uważane są za skutek tworzenia się produktów fotodegradacji; nieumyślne wstrzyknięcie poza żyłę może spowodować miejscowy ból i martwicę.

Przeciwwskazana w ciąży; w badaniach na zwierzętach działa mutagennie, teratogennie i rakotwórczo. Zakłada się, że również u ludzi zwiększa ryzyko wad wrodzonych. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Przeciwwskazana w okresie karmienia piersią.

Ze względu na działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz zdolność wywoływania nudności i wymiotów, dakarbazyna może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu dożylnym ulega szybkiej dystrybucji w tkankach; wiązanie z białkami osocza wynosi 5%. Objętość dystrybucji większa niż zawartość wody ustrojowej, co sugeruje gromadzenie w niektórych tkankach, prawdopodobnie głównie w wątrobie. Przenika przez barierę krew–mózg w ograniczonym stopniu – stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi ok. 14% stężenia w osoczu. Kinetyka osoczowa dwufazowa: okres półtrwania w fazie początkowej (dystrybucji) ok. 20 minut, w fazie końcowej 0,5–3,5 godziny. Metabolizm: substancja sama nieaktywna; w wątrobie z udziałem cytochromu P450 powstają N-demetylowane reaktywne formy HMMTIC i MTIC, katalizowane przez CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1; MTIC ulega dalszym przemianom do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC). Metabolizowana głównie w wątrobie, zarówno przez hydroksylację, jak i demetylację. Eliminacja: ok. 20–50% wydalane w postaci niezmienionej w procesie wydzielania w kanalikach nerkowych. Zalecana ostrożność w zaburzeniach czynności wątroby i nerek, z rozważeniem zmniejszenia dawki.