Dalteparyna

Heparyna drobnocząsteczkowa o właściwościach przeciwzakrzepowych; sól sodowa heparyny drobnocząsteczkowej otrzymywana przez depolimeryzację heparyny ze śluzówki jelita świńskiego kwasem azotawym, o średniej masie cząsteczkowej ok. 6000. Aktywność anty-Xa 110–210 j./mg, stosunek aktywności anty-Xa do anty-IIa w zakresie 1,9–3,2. Mechanizm: działanie przeciwzakrzepowe zależy od nasilenia hamującego wpływu antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Silniej hamuje aktywność czynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). W porównaniu z heparyną słabiej wpływa na czynność płytek krwi i ich adhezję, przez co w mniejszym stopniu oddziałuje na pierwotną hemostazę. Część właściwości przeciwzakrzepowych wiąże się prawdopodobnie z wpływem na ścianę naczyń oraz układ fibrynolizy.

Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich. Niestabilna choroba wieńcowa – dławica piersiowa spoczynkowa, zawał mięśnia sercowego bez załamka Q. Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Zapobieganie krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym – podczas hemodializy i hemofiltracji w przebiegu ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek. Profilaktyka przeciwzakrzepowa związana z zabiegami chirurgicznymi. Profilaktyka przeciwzakrzepowa u pacjentów unieruchomionych z przyczyn medycznych: z zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA lub ostrą niewydolnością oddechową, z ostrym zakażeniem, ostrą chorobą reumatyczną lub ostrą chorobą zapalną jelit, przy co najmniej jednym dodatkowym czynniku ryzyka zakrzepicy żył głębokich (wiek powyżej 75 lat, otyłość, choroba nowotworowa, przebyta zakrzepica żył głębokich). Dzieci i młodzież: leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca.

Podanie podskórne, dożylne lub pozaustrojowe w obiegu dializacyjnym. Nie należy podawać domięśniowo. We wszystkich wskazaniach podawana podskórnie, z wyjątkiem zapobiegania krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy i hemofiltracji, gdzie podaje się ją dożylnie lub do linii tętniczej dializatora. Leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich (dorośli): podskórnie w jednej lub dwóch dawkach na dobę. 200 j.m./kg mc. podskórnie raz na dobę; monitorowanie działania przeciwzakrzepowego niekonieczne; maks. dawka dobowa 18 000 j.m. Alternatywnie 100 j.m./kg mc. podskórnie dwa razy na dobę. W trakcie terapii można rozpocząć równoczesne podawanie antagonistów witaminy K; podawanie prowadzi się do zmniejszenia stężenia czynników kompleksu protrombiny (II, VII, IX, X) do wartości terapeutycznych, zwykle po ok. 5 dniach skojarzonego leczenia. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę krew pobiera się w chwili maksymalnego stężenia w osoczu (po 3–4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego); zalecane maksymalne stężenia w osoczu 0,5–1,0 j.m. anty-Xa/ml. Zapobieganie krzepnięciu w krążeniu pozaustrojowym (hemodializa, hemofiltracja w ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek): podawana do linii tętniczej urządzenia dializującego lub dożylnie. - Przewlekła niewydolność nerek bez zwiększonego ryzyka krwawienia: zwykle niewielkie zmiany dostosowujące dawkę, u większości nie jest wymagane częste monitorowanie aktywności anty-Xa. - Zabieg do 4 godzin: na początku pojedynczy bolus dożylny lub do linii tętniczej krążenia pozaustrojowego, dawka początkowa 5 000 j.m.; alternatywnie niższa dawka początkowa, gdy klinicznie wskazane. Dawkę można dostosowywać z sesji na sesję, zwiększając lub zmniejszając stopniowo o 500 lub 1000 j.m. Alternatywnie bolus dożylny 30–40 j.m./kg mc., następnie wlew dożylny 10–15 j.m./kg mc. na godzinę. - Zabieg ponad 4 godziny: jednorazowy bolus dożylny 30–40 j.m./kg mc., następnie wlew dożylny 10–15 j.m./kg mc. na godzinę. - Ostra niewydolność nerek lub zwiększone ryzyko krwawienia: bolus dożylny 5–10 j.m./kg mc., następnie wlew dożylny 4–5 j.m./kg mc. na godzinę; pacjenci mogą wymagać monitorowania anty-Xa, docelowe stężenie 0,2–0,4 j.m./ml. Profilaktyka przeciwzakrzepowa okołooperacyjna: podanie podskórne; monitorowanie działania przeciwzakrzepowego na ogół niekonieczne. Przy monitorowaniu krew pobiera się w chwili maksymalnego stężenia (po 3–4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego); zalecane dawki na ogół dają maksymalną aktywność w osoczu 0,1–0,4 j.m. anty-Xa/ml. Chirurgia ogólna: - ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych: 2 500 j.m. podskórnie na 2 godz. przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie każdego ranka po zabiegu do uruchomienia pacjenta (zwykle 5–7 dni lub dłużej). - dodatkowe czynniki ryzyka (np. choroba nowotworowa), do uruchomienia pacjenta (zwykle 5–7 dni lub dłużej): rozpoczęcie w dniu poprzedzającym zabieg – 5 000 j.m. podskórnie wieczorem przed zabiegiem, po zabiegu 5 000 j.m. podskórnie co wieczór; lub rozpoczęcie w dniu zabiegu – 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godz. przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie 8–12 godz. później, nie wcześniej niż 4 godz. po zakończeniu zabiegu, następnie od następnego dnia 5 000 j.m. podskórnie codziennie rano. Zabieg ortopedyczny (np. wymiana stawu biodrowego), przez okres do 5 tygodni po zabiegu: - 5 000 j.m. podskórnie wieczorem przed zabiegiem, po zabiegu 5 000 j.m. podskórnie co wieczór; lub - 2 500 j.m. podskórnie w ciągu 2 godz. przed zabiegiem oraz 2 500 j.m. podskórnie 8–12 godz. później, nie wcześniej niż 4 godz. po zakończeniu, od następnego dnia 5 000 j.m. podskórnie codziennie; lub - 2 500 j.m. podskórnie 4–8 godz. po zabiegu, nie wcześniej niż 4 godz. po zakończeniu, od następnego dnia 5 000 j.m. podskórnie codziennie. Profilaktyka ostrej zakrzepicy żył głębokich u pacjentów unieruchomionych z przyczyn medycznych: 5 000 j.m. raz na dobę, do końca okresu unieruchomienia, do 14 dni lub dłużej. U pacjentów ze znacząco zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, czasowo unieruchomionych z powodu ciężkiej choroby (niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie zakażenie) – do momentu całkowitego uruchomienia pacjenta; okres zależny od stanu pacjenta, zwykle 14 dni. Niestabilna choroba wieńcowa (niestabilna dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): 120 j.m./kg mc. podskórnie co 12 godz., do maks. 10 000 j.m. na 12 godz. Leczenie do stabilizacji stanu klinicznego (zwykle co najmniej 6 dni) lub dłużej; następnie leczenie stałą dawką do zabiegu rewaskularyzacji; nie dłużej niż 45 dni. Dawka zależna od płci i masy ciała: kobiety o masie <80 kg i mężczyźni <70 kg – 5 000 j.m. podskórnie co 12 godz.; kobiety ≥80 kg i mężczyźni ≥70 kg – 7 500 j.m. podskórnie co 12 godz. Zaleca się równoczesne podawanie kwasu acetylosalicylowego 75–325 mg na dobę. Krew pobiera się w chwili maksymalnego stężenia (po 3–4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego); zalecane maksymalne aktywności w osoczu 0,5–1,0 j.m. anty-Xa/ml. Przewlekłe leczenie objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (proksymalna zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) w celu zmniejszenia nawrotów u pacjentów z chorobami nowotworowymi: - miesiąc 1 (pierwsze 30 dni): 200 j.m./kg mc. raz na dobę podskórnie, całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 18 000 j.m.; - miesiące 2–6: ok. 150 j.m./kg mc. raz na dobę podskórnie. Redukcja dawki w małopłytkowości indukowanej chemioterapią – średnia redukcja 17–33% w zależności od masy ciała, do dawek zredukowanych od 5 000 j.m. do 15 000 j.m. Niewydolność nerek: przy znacznej niewydolności definiowanej jako stężenie kreatyniny przekraczające 3-krotność górnej granicy normy dawkę dostosowuje się tak, aby utrzymać stężenie terapeutyczne anty-Xa na poziomie 1 j.m./ml (zakres 0,5–1,5 j.m./ml), mierzone 4–6 godz. po wstrzyknięciu. Oznaczenie anty-Xa powtarzać po 3–4 iniekcjach w ponownie dobranej dawce; schemat dostosowania powtarzać do osiągnięcia wartości terapeutycznej. Dzieci i młodzież – leczenie objawowej ŻChZZ w wieku od 1 miesiąca i starsze. U dzieci w wieku poniżej 3 lat stosuje się postacie niezawierające alkoholu benzylowego. Dawka początkowa zależnie od wieku, dwa razy na dobę: od 1 miesiąca do <2 lat – 150 j.m./kg mc.; od 2 do <8 lat – 125 j.m./kg mc.; od 8 do <18 lat – 100 j.m./kg mc. Wstępny pomiar anty-Xa po pierwszej, drugiej lub trzeciej dawce; próbki pobierać 4 godz. po podaniu. Dawkę dostosowywać stopniowo o 25 j.m./kg mc. do docelowego stężenia anty-Xa 0,5–1 j.m./ml; oznaczać po każdym dostosowaniu; dawkę podtrzymującą ustalać indywidualnie na podstawie dawki pozwalającej osiągnąć docelowe stężenie anty-Xa oznaczone 4 godz. po podaniu. Przy niskiej i zmiennej fizjologicznej czynności nerek, np. u noworodków, wskazane ścisłe monitorowanie anty-Xa. Podanie u dzieci podskórnie pod kątem 45°–90°, najlepiej do tkanki podskórnej przednio-bocznej lub tylno-bocznej ściany brzucha lub bocznej części uda. Uwagi ogólne: różne heparyny drobnocząsteczkowe nie muszą być równoważne – różnią się sposobem wytwarzania, ciężarem cząsteczkowym, deklarowaną aktywnością i działaniem farmakologicznym, dlatego nie należy zastępować jednej heparyny inną. Wstrzyknięcie podskórne w przednią lub boczną ścianę brzucha lub boczną stronę uda; igłę wprowadza się prostopadle do długiej osi ciała do fałdu skóry, wstrzyknięcie wykonuje powoli.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne heparyny drobnocząsteczkowe lub heparynę niefrakcjonowaną - potwierdzona lub podejrzewana małopłytkowość poheparynowa o podłożu immunologicznym - czynne krwawienie, np. z przewodu pokarmowego lub naczyń mózgowych - ciężkie zaburzenia krzepnięcia - ostre lub podostre bakteryjne zapalenie wsierdzia - niedawno przebyte urazy lub zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, oczu lub uszu - stosowanie dużych dawek u pacjentów poddawanych znieczuleniu podpajęczynówkowemu lub zewnątrzoponowemu, bądź innym zabiegom wymagającym nakłucia lędźwiowego Ostrożnie: - małopłytkowość - zaburzenia czynności płytek krwi - ciężka niewydolność wątroby lub nerek - nieleczone lub oporne na leczenie nadciśnienie tętnicze - retinopatia nadciśnieniowa lub cukrzycowa - niedawno przebyty zabieg chirurgiczny lub inne stany zwiększające ryzyko krwotoku przy stosowaniu dużych dawek - znieczulenie rdzeniowe lub nakłucie lędźwiowe ze względu na ryzyko krwiaka nadoponowego lub podpajęczynówkowego z możliwym trwałym porażeniem - ryzyko hiperkaliemii u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, wcześniejszą kwasicą metaboliczną, hiperkaliemią lub przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas - podeszły wiek, zwłaszcza osiemdziesiąt lat i starsi, z uwagi na zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych przy dawkach terapeutycznych - nadwrażliwość na lateks z powodu obecności naturalnej gumy w osłonce igły - protezy zastawek serca, gdyż stosowanie w zapobieganiu zakrzepicy na zastawkach nie jest zalecane - zatorowość płucna współistniejąca z zaburzeniami krążenia, obniżonym ciśnieniem tętniczym lub wstrząsem - podanie domięśniowe (niedopuszczalne)

Nasilenie działania przeciwzakrzepowego dalteparyny w skojarzeniu z substancjami wpływającymi na hemostazę: inne leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwpłytkowe, leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, NLPZ, antagoniści receptora GP IIb/IIIa, antagoniści witaminy K oraz dekstran. Działanie przeciwzakrzepowe nasilają również leki cytostatyczne, sulfinpirazon, probenecyd i kwas etakrynowy. Szczególna ostrożność przy łączeniu z NLPZ lub dużymi dawkami kwasu acetylosalicylowego u chorych z niewydolnością nerek – NLPZ oraz kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwbólowych/przeciwzapalnych zmniejszają produkcję rozszerzających naczynia prostaglandyn, a przez to przepływ nerkowy krwi i wydalanie nerkowe. Osłabienie skuteczności: jednoczesne stosowanie z andeksanetem alfa (rekombinowanym zmodyfikowanym ludzkim czynnikiem krzepnięcia Xa stosowanym do odwracania działania apiksabanu lub rywaroksabanu), który wiąże się z antytrombiną III związaną z heparyną i może zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny. Zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego możliwe także z lekami przeciwhistaminowymi, produktami zawierającymi naparstnicę, tetracyklinami i kwasem askorbinowym. Nie można wykluczyć interakcji wykazanych dla heparyny – z dożylnie podawaną nitrogliceryną, penicyliną w dużej dawce, chininą i nikotyną.

Działania niepożądane obserwowano u ok. 3% pacjentów leczonych profilaktycznie. Ryzyko krwawienia zależy od dawki; większość krwawień ma nasilenie łagodne do umiarkowanego, jednak zgłaszano ciężkie krwawienia, w kilku przypadkach prowadzące do zgonu. Zaburzenia krwi: często – łagodna trombocytopenia (typu I), zwykle odwracalna podczas leczenia; z częstością nieznaną – immunologiczna małopłytkowość indukowana heparyną (typu II), z towarzyszącymi powikłaniami zakrzepowymi lub bez. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często – nadwrażliwość; z częstością nieznaną – reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu: często – hiperkaliemia; heparyny mogą wywoływać hipoaldosteronizm, co może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Klinicznie znacząca hiperkaliemia może wystąpić szczególnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i cukrzycą. Zaburzenia układu nerwowego: z częstością nieznaną – krwawienia wewnątrzczaszkowe, niektóre prowadzące do zgonu. Zaburzenia naczyniowe: często – krwotok. Zaburzenia żołądka i jelit: z częstością nieznaną – krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej, niektóre prowadzące do zgonu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry: rzadko – martwica skóry, przemijające łysienie; z częstością nieznaną – wysypka. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często – krwiak podskórny w miejscu podania oraz ból w miejscu podania. Urazy i powikłania po zabiegach: z częstością nieznaną – krwiak podpajęczynówkowy lub nadoponowy. Długotrwałe stosowanie: przewlekłe stosowanie heparyny wiąże się z ryzykiem osteoporozy; ryzyka tego nie można wykluczyć, mimo że nie obserwowano go przy stosowaniu dalteparyny. Dzieci i młodzież: częstość, rodzaj i stopień ciężkości działań niepożądanych są prawdopodobnie takie same jak u dorosłych; nie ustalono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania.

Nie przenika przez łożysko. Obszerne dane u kobiet w ciąży (>1 000 narażonych) nie wskazują na działanie teratogenne ani szkodliwe dla płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości teratogennych ani toksycznych dla płodu. Może być stosowana w ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Dane z ponad 2 000 przypadków; w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną mniejsza tendencja do krwawień oraz mniejsze ryzyko złamań osteoporotycznych. W ostatnim trymestrze okres półtrwania aktywności anty-Xa 4–5 h. Znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu – bezwzględnie przeciwwskazane u kobiet leczonych dużymi dawkami leków przeciwzakrzepowych. Ostrożnie przy zwiększonym ryzyku krwotoku, m.in. w okresie okołoporodowym. Odnotowano niepowodzenia terapeutyczne u ciężarnych z protezami zastawek serca otrzymujących pełne dawki heparyny drobnocząsteczkowej; stosowanie w tej populacji nie było odpowiednio przebadane. Laktacja: ograniczone – niewielkie ilości przenikają do mleka kobiecego. W badaniu z udziałem 15 kobiet (3.–5. dzień laktacji, 2–3 h po podaniu podskórnym) stężenie anty-Xa w mleku wynosiło 2–8% stężenia w osoczu, stosunek mleko/osocze <0,025–0,224. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Płodność: brak dowodów na wpływ na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach brak wpływu na płodność, kopulację oraz rozwój około- i poporodowy.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym niemal całkowite, biodostępność ok. 87%; całkowita dostępność biologiczna mierzona aktywnością anty-Xa u zdrowych ochotników 87 ± 6%. Szczytowa aktywność w osoczu osiągana po ok. 4 godz. Kinetyka nieliniowa: zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. prowadzi do proporcjonalnego wzrostu AUC aktywności anty-Xa o ok. jedną trzecią. Dystrybucja: objętość dystrybucji aktywności anty-Xa 40–60 ml/kg. Okres półtrwania: po podaniu dożylnym (dawki 40 i 60 j.m./kg) średnie końcowe okresy półtrwania odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godz.; dłuższy po podaniu podskórnym (3–5 godz.), prawdopodobnie z powodu opóźnionego wchłaniania. Wydalanie: przede wszystkim nerkowe, przy czym aktywność biologiczna wydalanych tą drogą fragmentów nie jest dobrze scharakteryzowana; w moczu wykrywa się mniej niż 5% aktywności anty-Xa. Klirens osoczowy aktywności anty-Xa u zdrowych ochotników po pojedynczych dawkach dożylnych 30 i 120 j.m./kg w bolusie wynosił odpowiednio 24,6 ± 5,4 i 15,6 ± 2,4 ml/h/kg. Niewydolność nerek: okres półtrwania wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po pojedynczej dawce dożylnej 5 000 j.m. wynosił 5,7 ± 2,0 godz., znacznie dłużej niż u zdrowych ochotników; można oczekiwać większej kumulacji w organizmie. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę opisano modelem jednokompartmentowym z liniowym wchłanianiem i eliminacją; po korekcji na masę ciała klirens (CL/F) zmniejsza się z wiekiem, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym pozostaje zbliżona, a okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się wraz z wiekiem.