Danazol

Syntetyczny steroid, pochodna etinylotestosteronu; antygonadotropina zaliczana do grupy hormonów płciowych i modulatorów układu płciowego. Hamuje oś przysadkowo-jajnikową poprzez zmniejszenie uwalniania gonadotropin z przysadki; wykazuje słabą aktywność androgenną. Powinowactwo receptorowe: największe do receptorów androgenowych, mniejsze do progesteronowych, najmniejsze do estrogenowych; jako słaby androgen uczestniczy w reakcjach antyandrogennych, progestagennych, antyprogestagennych, estrogennych i antyestrogennych. Hamowanie steroidogenezy: blokowanie enzymów steroidogenezy hormonów płciowych – dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej, dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej, 17-hydroksylazy, 17,20-liazy, 11β-hydroksylazy, 21-hydroksylazy oraz enzymów rozszczepiających łańcuch boczny cholesterolu; alternatywnie hamowanie akumulacji cyklicznego AMP indukowanej przez gonadotropiny w warstwie ziarnistej pęcherzyka Graafa i w komórkach ciałka żółtego. Wpływ na gonadotropiny: hamowanie śródcyklicznego wydzielania FSH i LH oraz zmiany stężenia LH; możliwa redukcja średniego stężenia gonadotropin w osoczu po menopauzie. Wpływ na białka osocza: zwiększenie stężenia protrombiny, plazminogenu, antytrombiny III, alfa-2-makroglobulin, inhibitora esterazy C1 i erytropoetyny oraz zmniejszenie stężenia fibrynogenu i globulin wiążących hormony tarczycy i hormony płciowe. Zwiększa stężenie wolnej frakcji testosteronu. Odwracalność: hamujący wpływ na oś podwzgórze–przysadka–gonady jest odwracalny, a aktywność cykliczna powraca do normy po 60–90 dniach od zakończenia leczenia.

Endometrioza – łagodzenie objawów oraz zmniejszanie ognisk endometriozy; w skojarzeniu z leczeniem operacyjnym lub w monoterapii, gdy inne metody są nieskuteczne. Dysplazja włóknisto-torbielowata sutka – objawowe leczenie nasilonego bólu i tkliwości uciskowej, jedynie po nieskuteczności lub braku wskazań do innego leczenia.

Podanie doustne; leczenie prowadzone w sposób ciągły, nieprzerwany. Dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od ciężkości stanu i odpowiedzi na leczenie, a po uzyskaniu zadowalającej reakcji można ją zmniejszyć. Kobiety w wieku rozrodczym: rozpoczęcie leczenia pierwszego dnia miesiączki, aby uniknąć narażenia płodu. Endometrioza: 200–800 mg/dobę przez 3 do 6 miesięcy. Zwiększenie dawki, jednak nie powyżej 800 mg/dobę, gdy prawidłowe cykliczne krwawienie utrzymuje się po 2 miesiącach oraz w ciężkich przypadkach. Dysplazja włóknisto-torbielowata gruczołu sutkowego: dawka początkowa 300 mg/dobę, leczenie zwykle trwa 3 do 6 miesięcy. Podeszły wiek: stosowanie niezalecane. Dzieci: stosowanie niezalecane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych o nieznanej przyczynie - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, nerek lub serca - porfiria - okres ciąży - okres karmienia piersią - zaburzenia zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obecnie lub w wywiadzie Ostrożnie: - choroby wątroby lub nerek - nadciśnienie lub inne zaburzenia układu sercowo-naczyniowego - stany, które mogą być pogorszone przez retencję płynów - cukrzyca - czerwienica - padaczka - zaburzenia gospodarki lipidowej - objawowe lub stałe reakcje wirylizujące w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie steroidami płciowymi - migrena - obecna lub podejrzewana choroba nowotworowa

Leki przeciwdrgawkowe: wpływ na stężenie karbamazepiny w osoczu oraz na reakcję pacjenta na danazol i na fenytoinę; podobnych interakcji spodziewa się z fenobarbitalem. Hamowanie metabolizmu wątrobowego – danazol może hamować wątrobowy metabolizm szeregu leków, w tym karbamazepiny, cyklosporyny i prawdopodobnie takrolimusu. Cyklosporyna i takrolimus: wzrost ich stężeń w osoczu z nasileniem toksycznego działania na nerki. Opisano przypadek śmiertelnej ostrej niewydolności wątroby z masywną martwicą wśródzrazikową przypisany danazolowi u pacjenta przyjmującego jednocześnie cyklosporynę. Doustne leki przeciwzakrzepowe: nasilenie działania warfaryny. Leki przeciwcukrzycowe: możliwa oporność na insulinę. Leki przeciwnadciśnieniowe: osłabienie ich działania, prawdopodobnie z powodu retencji płynów. Leki przeciwmigrenowe: możliwe wywołanie migreny oraz osłabienie działania leków przeciwmigrenowych. Hormony płciowe (steroidy): możliwe interakcje przy jednoczesnym stosowaniu z innymi hormonami płciowymi. Alfakalcydol: możliwy wzrost odpowiedzi wapniowej w pierwotnej niedoczynności przytarczyc – konieczne zmniejszenie dawki; wprowadzenie danazolu zmniejszało zapotrzebowanie podtrzymujące na alfakalcydol. Statyny: rabdomiolizę przypisywano jednoczesnemu stosowaniu danazolu ze statynami. Badania laboratoryjne: zafałszowanie wyników oznaczeń testosteronu i białek osocza.

Działanie androgenizujące: zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, trądzik oraz łojotok; hirsutyzm, utrata włosów, zmiana barwy głosu, mogąca objawiać się chrypką, bólem gardła, chwiejnością lub obniżeniem głosu. Rzadko: przerost łechtaczki, zatrzymywanie płynów. U mężczyzn: zaburzenia spermatogenezy. Zaburzenia endokrynne i miesiączkowe: zaburzenia miesiączkowania – plamienie, zmiana długości cyklu, brak miesiączki; cykliczne krwawienia i owulacja powracają zwykle po 60–90 dniach od chwili odstawienia leku; czasami występuje wtórny brak miesiączki. Wskutek zmniejszenia stężenia estrogenów: zaczerwienienie twarzy, suchość pochwy, zmiany libido, podrażnienie oraz zmniejszenie piersi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: u pacjentów z cukrzycą może wzrosnąć oporność na insulinę; u pacjentów niechorujących na cukrzycę również notowano objawową hipoglikemię, co objawiało się zwiększeniem stężenia glukagonu w osoczu. Oprócz zwiększenia stężenia insuliny w osoczu może również powodować łagodne upośledzenie tolerancji glukozy. Obserwowano wzrost aktywności syntetazy kwasu aminolewulinowego (ALA), zmniejszenie stężenia globulin wiążących T4 z jednoczesnym wzrostem wiązania T3, co zachodzi bez zaburzeń w wydzielaniu hormonów przez tarczycę; stężenie wolnej lewotyroksyny pozostaje niezmienione. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka grudkowo-plamkowa, wybroczynowa, rumieniowata lub przyjmująca postać pokrzywki, która może występować razem z obrzękiem twarzy; może temu towarzyszyć gorączka. Rzadko: nadwrażliwość na słońce. Ponadto: rumieniowe guzki zapalne, zmiany w pigmentacji skóry, złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle grzbietu, skurcze mięśni (które mogą być ciężkie), drżenie mięśni, drgania pęczkowe mięśni, bóle kończyn oraz bóle i obrzęki stawów; możliwe zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. Zaburzenia serca: kołatanie serca, tachykardia, zawał serca. Zaburzenia naczyń: nadciśnienie, zakrzepica zatoki strzałkowej, naczyń mózgowych, tętnic. Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie, problemy z ogniskowaniem, nietolerancja soczewek kontaktowych, wada refrakcji wymagająca korekty. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zwiększenie liczby czerwonych krwinek oraz liczby płytek, eozynofilia, leukopenia, trombocytopenia, plamica; możliwa odwracalna czerwienica. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: sporadyczne zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu, rzadko żółtaczka cholestatyczna oraz gruczolaki wątroby; u pacjentów przyjmujących produkt długotrwale bardzo rzadko występowała plamica wątrobowa oraz nowotwór złośliwy wątroby. Zaburzenia układu nerwowego: sporadycznie zespół cieśni nadgarstka (możliwy skutek zatrzymywania płynów), migrena, łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe; danazol może nasilać objawy padaczki, a także zwiększać jej ryzyko u osób predysponowanych. Zaburzenia psychiczne: niestabilność emocjonalna, niepokój, depresja, nerwowość, zawroty głowy, mdłości, bóle głowy, znużenie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko krwiomocz u pacjentów z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym długo przyjmujących produkt. Badania diagnostyczne: przemijające zmiany w ilości lipoprotein – zwiększenie stężenia cholesterolu LDL, zmniejszenie stężenia cholesterolu MDL, wpływ na wszystkie podfrakcje, spadek apolipoprotein AI oraz AII. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: śródmiąższowe zapalenie płuc, ból w klatce piersiowej. Zaburzenia żołądka i jelit: ból w nadbrzuszu, zapalenie trzustki.

Wchłania się z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie we krwi około 50–80 ng/ml osiągane po 2–3 h od podania. Silnie lipofilny; jednoczesne przyjęcie z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu 3-krotnie zwiększa biodostępność w porównaniu z podaniem na czczo, gdyż pokarm stymuluje przepływ żółci, co ułatwia rozpuszczanie i wchłanianie tego silnie lipofilnego związku. Metabolizowany w wątrobie. Okres półtrwania w fazie eliminacji 3–6 h po dawce jednorazowej, wydłużony do około 26 h po podaniu wielokrotnym. Głównymi metabolitami są etysteron, 2-hydroksymetyloetysteron i 17-hydroksymetyloetysteron, jednak żaden z nich nie wykazuje działania hamującego przysadkę. Danazol i jego metabolity mogą podlegać krążeniu jelitowo-wątrobowemu; metabolity wydalane są z moczem i kałem. Dane o drogach wydalania są ograniczone – u małp w ciągu 96 h wykrywano 36% dawki radioaktywnej w moczu i 48% w kale. Ostrożność w zaburzeniach czynności wątroby i nerek: stosować ostrożnie w stanach, które mogą ulegać nasileniu wskutek zatrzymania płynów, m.in. w zaburzeniach sercowo-naczyniowych, wątrobowych i nerkowych; unikać przy znacznej dysfunkcji. Jak w przypadku innych związków 17α-alkilowanych występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, którą należy monitorować w trakcie leczenia.