Danikopan

Grupa: leki immunosupresyjne – inhibitory dopełniacza (kod ATC L04AJ09). Mechanizm: danikopan wiąże się odwracalnie z czynnikiem D dopełniacza (FD) i działa jako selektywny inhibitor jego funkcji. Zahamowanie FD selektywnie blokuje aktywację alternatywnego szlaku dopełniacza (AP), co zapobiega wytwarzaniu licznych efektorów, w tym fragmentów C3. Pozostałe szlaki – klasyczny i lektynowy – pozostają czynne. Efekt w PNH: zahamowanie AP blokuje odkładanie fragmentów C3 na krwinkach czerwonych, które jest kluczową przyczyną hemolizy zewnątrznaczyniowej (EVH), mogącej stać się istotna klinicznie u małej podgrupy pacjentów z PNH leczonych inhibitorem C5. Farmakodynamika: obniża stężenie Bb w osoczu (produktu rozszczepienia czynnika B przez FD) oraz zmniejsza odkładanie fragmentów C3 na krążących krwinkach czerwonych. Pojedyncze dawki doustne 400 mg, 800 mg i 1200 mg nie wydłużały odstępu QTc, bez istotnych nieprawidłowości w EKG.

Nocna napadowa hemoglobinuria (PNH) u dorosłych – jako terapia dodana do rawulizumabu lub ekulizumabu, u chorych z resztkową (utrzymującą się) niedokrwistością hemolityczną.

Doustnie, z jedzeniem – posiłkiem lub przekąską. Zalecana dawka początkowa to 150 mg trzy razy na dobę, w odstępie około 8 godzin (± 2 godziny). Dawkę można zwiększyć do 200 mg trzy razy na dobę po co najmniej 4 tygodniach leczenia, w zależności od odpowiedzi klinicznej. Pominięcie dawki: przyjąć jak najszybciej, chyba że zbliża się pora kolejnej dawki – wtedy dawkę pominiętą pominąć i wrócić do planowego schematu; nie przyjmować jednocześnie 2 lub więcej dawek. Odstawianie stopniowe w ciągu 6 dni ze względu na możliwość zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) po zaprzestaniu leczenia; schemat dawkowania 100 mg: 100 mg dwa razy na dobę przez 3 dni, a następnie 100 mg raz na dobę przez 3 dni; schemat 150 mg: 100 mg trzy razy na dobę przez 3 dni, a następnie 50 mg trzy razy na dobę przez 3 dni; schemat 200 mg: 100 mg trzy razy na dobę przez 3 dni, a następnie 100 mg dwa razy na dobę przez 3 dni. Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie u pacjentów w wieku ≥65 lat jest jednak ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w postaci łagodnej (eGFR ≥60). Dzieci i młodzież <18 lat: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności; dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nieleczone zakażenie meningokokowe (Neisseria meningitidis) w chwili rozpoczynania terapii - brak aktualnego szczepienia przeciw meningokokom, o ile przez 2 tygodnie po szczepieniu nie zastosuje się profilaktycznej antybiotykoterapii Ostrożnie: - stosowanie w monoterapii – dopuszczalne wyłącznie jako terapia dodana do rawulizumabu lub ekulizumabu - czynne zakażenia ogólnoustrojowe, z uwagi na zwiększoną podatność na ciężkie zakażenia wynikającą z blokady alternatywnego szlaku dopełniacza - ciężkie zaburzenia czynności nerek przy zwiększeniu dawki do 150 mg trzy razy na dobę, ze spodziewaną większą ekspozycją i koniecznością monitorowania - ryzyko zwiększenia aktywności ALT, z zaleceniem oznaczenia enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia - nie zaleca się stosowania przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Danikopan jest łagodnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp); jednoczesne podanie feksofenadyny (substratu P-gp) z danikopanem zwiększało jej C max ok. 1,42-krotnie, a AUC ok. 1,62-krotnie. Ostrożność może być wymagana przy równoczesnym stosowaniu substratów P-gp, m.in. dabigatranu, digoksyny, edoksabanu, feksofenadyny, takrolimusu. Jest również inhibitorem białka BCRP; łączne podanie rozuwastatyny (substratu BCRP) z danikopanem zwiększało C max rozuwastatyny ok. 3,29-krotnie, a AUC ok. 2,25-krotnie. Ostrożność może być konieczna podczas jednoczesnego podawania substratów BCRP, takich jak rozuwastatyna i sulfasalazyna.

Bardzo często: gorączka (28,1%), ból głowy (25,0%) oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (11,5%); przy czym pod pojęciem zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mieszczą się zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: bóle kończyn. Wątroba: w 12-tygodniowym okresie kontrolowanym nieprawidłowości laboratoryjne związane ze zwiększeniem aktywności ALT obserwowano u 14,0% pacjentów. Zwiększenie ALT >3 × GGN i ≤5 × GGN wystąpiło u 8,8% pacjentów, a >5 × GGN i ≤10 × GGN u 5,3% pacjentów. U żadnego pacjenta nie występowały objawy, a wszystkie przypadki podwyższenia były przemijające. Niektóre przypadki podwyższenia wystąpiły w kontekście hemolizy.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet ciężarnych; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w terapeutycznie istotnych dawkach. Dla ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie danikopanu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią; karmienia nie należy rozpoczynać wcześniej niż 3 dni po zakończeniu leczenia. Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach na zwierzętach stwierdzono potencjalny wpływ na płodność i zdolności rozrodcze u samców.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym, średni czas do maksymalnego stężenia ok. 3 h. W zakresie dawek 200–800 mg Cmax wzrasta mniej niż proporcjonalnie do dawki, prawdopodobnie z powodu ograniczenia wchłaniania związanego z rozpuszczalnością. Pokarm: posiłek wysokotłuszczowy zwiększa AUC o ok. 25% i Cmax o ok. 93% względem stanu na czczo; mediana Tmax porównywalna po posiłku i na czczo (odpowiednio ok. 3,0 i 2,5 h). Transportery: wysoce przepuszczalny substrat glikoproteiny P (P-gp) in vitro, o niskim współczynniku wypływu; wypływ P-gp z przewodu pokarmowego nie wpływa na ekspozycję po podaniu doustnym. Nie jest substratem BCRP, OATP1B1 ani OATP1B3. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (91,5–94,3%), dystrybucja głównie w osoczu, stosunek AUC0-∞ krew pełna/osocze 0,545; stężenie w osoczu zmniejsza się dwufazowo po Tmax. Pozorna objętość dystrybucji dla osoby 75 kg: Vc/F 168 l, Vp/F 234 l (łącznie 402 l) – umiarkowana dystrybucja do tkanek obwodowych. Metabolizm: rozległy (96%) po podaniu doustnym, na drodze utleniania, redukcji i hydrolizy, z hydrolizą amidową jako główną drogą eliminacji; udział CYP minimalny. Eliminacja: głównie z kałem (ok. 69% dawki), z moczem ok. 25%. Szacunkowy średni t½ ok. 7,91 h (populacja PNH z klinicznie istotną EVH). Wydalanie nerkowe nie jest główną drogą usuwania, nawet przy prawidłowej czynności nerek. Populacje szczególne: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki ze względu na płeć, wiek lub rasę. Zaburzenia czynności nerek: przy ciężkich zaburzeniach (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) AUC wzrasta o ok. 50% względem prawidłowej czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: brak istotnej różnicy w ekspozycji przy umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Childa-Pugha) względem prawidłowej czynności wątroby; nie badano w ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Childa-Pugha).