Dapoksetyna

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki urologiczne; kod ATC G04BX14. Dapoksetyna jest silnym wybiórczym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), z IC50 1,12 nM; aktywność inhibitorową wykazuje też jej główny metabolit – demetylodapoksetyna.

Przedwczesny wytrysk (PE) u dorosłych mężczyzn w wieku 18–64 lat. Wskazany w leczeniu przedwczesnej ejakulacji u dorosłych mężczyzn w wieku od 18 do 64 lat. Kryteria kwalifikujące: czas wewnątrzpochwowego opóźnienia ejakulacji (IELT) krótszy niż dwie minuty; chroniczna lub nawracająca ejakulacja przy minimalnej stymulacji seksualnej lub krótko po penetracji, niezależnie od kontroli mężczyzny; znaczny niepokój osobisty lub interpersonalny jako konsekwencja przedwczesnej ejakulacji; słaba kontrola nad ejakulacją; przedwczesne ejakulacje podczas większości stosunków seksualnych w czasie ostatnich 6 miesięcy w wywiadzie. Wyłącznie jako terapia na żądanie: stosowany wyłącznie jako terapia na żądanie przed rozpoczęciem stosunku seksualnego. Nie powinno się przepisywać w celu opóźnienia ejakulacji u pacjentów, u których nie zdiagnozowano przedwczesnej ejakulacji.

Podanie doustne. Dorośli mężczyźni (18–64 lat): dawka początkowa 30 mg, przyjmowana w razie potrzeby 1–3 godz. przed aktywnością seksualną. Nie rozpoczyna się leczenia od dawki 60 mg; nie jest przeznaczony do stałego, codziennego stosowania. Przyjmowany wyłącznie przed planowanym stosunkiem seksualnym; nie częściej niż raz na 24 godz. Przy niewystarczającej odpowiedzi na 30 mg, o ile nie wystąpiły umiarkowane lub ciężkie zdarzenia niepożądane ani objawy poprzedzające omdlenie, dawkę można zwiększyć do maksymalnej zalecanej 60 mg, przyjmowanej w razie potrzeby ok. 1–3 godz. przed stosunkiem. Częstość i nasilenie zdarzeń niepożądanych są większe przy dawce 60 mg; w razie reakcji ortostatycznych po dawce początkowej nie zwiększa się dawki do 60 mg. Ocena kontynuacji: po pierwszych czterech tygodniach leczenia lub co najmniej po pierwszych 6 dawkach należy przeprowadzić indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Potrzebę kontynuacji oraz bilans korzyści i ryzyka ocenia się ponownie przynajmniej co sześć miesięcy. Pacjenci w podeszłym wieku: skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie zostały określone. Dzieci i młodzież: brak odpowiedniego zastosowania w tej populacji w leczeniu przedwczesnej ejakulacji. Zaburzenia czynności nerek: ostrożnie w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: przeciwwskazany w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa B i C wg skali Childa–Pugha). Wolni metabolizerzy CYP2D6 lub silne inhibitory CYP2D6: ostrożnie podczas zwiększania dawki do 60 mg u pacjentów z genotypem wolnych metabolizerów CYP2D6 lub leczonych silnymi inhibitorami CYP2D6. Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 przeciwwskazane; przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A4 ostrożnie, dawkę ograniczyć do 30 mg. Sposób podania: tabletki połykane w całości (unikanie gorzkiego smaku), popijane przynajmniej jedną pełną szklanką wody. Można przyjmować niezależnie od posiłku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - istotne zaburzenia serca: niewydolność serca II–IV wg NYHA, zaburzenia przewodzenia (blok przedsionkowo-komorowy, zespół chorego węzła zatokowego), istotna choroba niedokrwienna serca, istotna wada zastawkowa - omdlenia w wywiadzie - mania lub ciężka depresja w wywiadzie - jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO lub w ciągu 14 dni od ich odstawienia; MAO-I nie wcześniej niż po 7 dniach od odstawienia dapoksetyny - jednoczesne stosowanie tiorydazyny lub w ciągu 14 dni od jej odstawienia; tiorydazyna nie wcześniej niż po 7 dniach od odstawienia dapoksetyny - jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI, TLPD) oraz innych leków i preparatów ziołowych o działaniu serotoninergicznym (L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, lit, ziele dziurawca) lub w ciągu 14 dni od ich odstawienia - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, nefazodon, nelfinawir, atazanawir) - umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby - zaburzenia erekcji leczone inhibitorami PDE5 - wiek poniżej 18 lat Ostrożnie: - hipotonia ortostatyczna lub reakcje ortostatyczne w wywiadzie - czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych oraz anomalie budowy serca (zwężenie drogi odpływu lewej komory, wada zastawkowa, zwężenie tętnicy szyjnej, choroba wieńcowa) - jednoczesne stosowanie substancji psychoaktywnych o działaniu serotoninergicznym (ketamina, MDMA, LSD) z ryzykiem arytmii, hipertermii i zespołu serotoninowego - jednoczesne stosowanie substancji psychoaktywnych o działaniu uspokajającym (narkotyki, benzodiazepiny) - jednoczesne spożywanie alkoholu - jednoczesne stosowanie leków o działaniu wazodylatacyjnym (antagoniści receptora α-adrenergicznego, azotany) - jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 - silne inhibitory CYP2D6 oraz genotyp wolnych metabolizerów CYP2D6 - niestabilna epilepsja - kontrolowana epilepsja wymagająca ścisłego monitorowania - współistniejące zaburzenia psychiczne, w tym schizofrenia, oraz współistniejąca depresja - jednoczesne stosowanie leków wpływających na czynność płytek (atypowe leki przeciwpsychotyczne, fenotiazyny, kwas acetylosalicylowy, NLPZ, leki przeciwpłytkowe) lub przeciwkrzepliwych (warfaryna), a także krwawienia lub zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie - ciężkie zaburzenia czynności nerek (stosowanie niezalecane) - łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek - zwiększone ciśnienie śródgałkowe lub ryzyko jaskry z zamkniętym kątem przesączania - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Inhibitory MAO: skojarzenie SSRI z MAO-I grozi ciężkimi, niekiedy śmiertelnymi reakcjami – hipertermią, sztywnością, mioklonią, niestabilnością autonomicznego układu nerwowego z gwałtownymi wahaniami czynności życiowych, zmianami stanu psychicznego od skrajnego pobudzenia przez delirium po śpiączkę; reakcje te opisywano także u osób, które niedawno odstawiły SSRI i rozpoczęły MAO-I. Obserwowano również objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny. W badaniach na zwierzętach SSRI z MAO-I mogą działać synergistycznie, zwiększając ciśnienie krwi i wywołując pobudzenie behawioralne. Skojarzenie przeciwwskazane – nie stosować z MAO-I ani w ciągu 14 dni od ich odstawienia, a MAO-I nie stosować w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia dapoksetyną. Tiorydazyna: w monoterapii wydłuża odstęp QT, co wiąże się z ciężkimi komorowymi zaburzeniami rytmu serca. Hamowanie CYP2D6 przez dapoksetynę może hamować metabolizm tiorydazyny, zwiększając jej stężenie i dodatkowo wydłużając odstęp QT. Skojarzenie przeciwwskazane – nie stosować z tiorydazyną ani w ciągu 14 dni od jej odstawienia, a tiorydazyny nie stosować w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia dapoksetyną. Leki i preparaty serotoninergiczne: jednoczesne stosowanie substancji serotoninergicznych (MAO-I, L-tryptofan, tryptany, tramadol, linezolid, SSRI, SNRI, lit oraz ziele dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zespołu serotoninowego. Nie łączyć z innymi SSRI, MAO-I ani innymi lekami/preparatami serotoninergicznymi, ani w ciągu 14 dni od ich odstawienia; wymienionych leków nie stosować w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia dapoksetyną. Leki działające na OUN: stosowania z lekami działającymi na OUN (przeciwpadaczkowe, przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe, uspokajające i nasenne) nie oceniano rutynowo, dlatego wymagana jest ostrożność. Silne inhibitory CYP3A4: dapoksetyna metabolizowana głównie przez CYP2D6, CYP3A4 oraz monooksygenazę flawinową 1 (FMO1). Ketokonazol zwiększał Cmax i AUCinf dapoksetyny odpowiednio o 35% i 99%. Cmax czynnej frakcji może wzrosnąć o 25%, a jej AUC ulec podwojeniu podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Wzrost ten może być znaczny u osób bez czynnego CYP2D6, tj. wolnych metabolizerów CYP2D6 lub przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP2D6. Przeciwwskazane skojarzenie z silnymi inhibitorami CYP3A4 – ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, nefazodonem, nelfinawirem i atazanawirem. Sok grejpfrutowy jest silnym inhibitorem CYP3A4 – unikać przez 24 godziny przed przyjęciem. Umiarkowane inhibitory CYP3A4: erytromycyna, klarytromycyna, flukonazol, amprenawir, fosamprenawir, aprepitant, werapamil, diltiazem – mogą nasilać działanie dapoksetyny i demetylodapoksetyny, w szczególności u wolnych metabolizerów CYP2D6. Maksymalna dawka dapoksetyny 30 mg w skojarzeniu z tymi lekami. Dotyczy wszystkich pacjentów poza intensywnymi metabolizerami CYP2D6; u intensywnych metabolizerów CYP2D6 zaleca się dawkę maks. 30 mg przy silnych inhibitorach CYP3A4 oraz ostrożność przy dawce 60 mg z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Silne inhibitory CYP2D6: fluoksetyna (60 mg/dobę przez 7 dni) zwiększała Cmax i AUCinf dapoksetyny odpowiednio o 50% i 88%. Cmax czynnej frakcji rosło o ok. 50%, a AUC mogło ulec podwojeniu podczas stosowania silnych inhibitorów CYP2D6. Wzrost był zbliżony do wartości przewidywanych u wolnych metabolizerów, co może prowadzić do zwiększenia częstości i nasilenia zdarzeń niepożądanych zależnych od dawki. Inhibitory PDE5: nie stosować z inhibitorami PDE5 ze względu na możliwość obniżenia tolerancji ortostatycznej. Tadalafil nie wpływał na farmakokinetykę dapoksetyny; syldenafil powodował jedynie niewielkie zmiany (wzrost AUCinf o 22%, Cmax o 4%) bez znaczenia klinicznego. Skojarzenie może prowadzić do hipotonii ortostatycznej; nie określono skuteczności i bezpieczeństwa łącznego stosowania z inhibitorami PDE5 u pacjentów z jednoczesną przedwczesną ejakulacją i zaburzeniami erekcji. Antagoniści receptora α-adrenergicznego (tamsulosyna): dapoksetyna (30 lub 60 mg, jednorazowo lub wielokrotnie) nie wpływa na farmakokinetykę tamsulosyny ani na profil ortostatyczny. Zaleca się jednak ostrożność u osób przyjmujących antagonistów receptora α-adrenergicznego z uwagi na możliwe zmniejszenie tolerancji ortostatycznej. Leki metabolizowane przez CYP2D6: dapoksetyna zwiększała Cmax i AUCinf dezypraminy odpowiednio o 11% i 19% i może zwiększać stężenie w osoczu innych substratów CYP2D6, jednak znaczenie kliniczne jest niewielkie. Leki metabolizowane przez CYP3A4: dapoksetyna zmniejszała AUCinf midazolamu o ok. 20%; znaczenie kliniczne niewielkie u większości pacjentów, może być istotne u osób leczonych lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanym głównie przez CYP3A4. Substraty CYP2C19 i CYP2C9: dapoksetyna nie hamowała metabolizmu omeprazolu i nie wpływa na inne substraty CYP2C19; nie wpływała na farmakokinetykę ani farmakodynamikę glibenklamidu i innych substratów CYP2C9. Warfaryna i leki wpływające na krzepnięcie/czynność płytek: brak danych o wielokrotnym podawaniu warfaryny z dapoksetyną – ostrożność u przewlekle leczonych warfaryną. W badaniu dapoksetyna nie wpływała na farmakokinetykę ani farmakodynamikę (PT, INR) warfaryny; podczas stosowania SSRI obserwowano zaburzenia krwawienia. Etanol: etanol nie wpływał na farmakokinetykę dapoksetyny, lecz łącznie z nią nasilał senność i zmniejszał czujność; nasilone było też upośledzenie funkcji poznawczych. Skojarzenie zwiększa ryzyko i nasilenie działań niepożądanych – zawrotów głowy, senności, opóźnionych reakcji, zmiany oceny – oraz ryzyko neurokardiogennych działań niepożądanych, w tym omdleń i przypadkowych urazów; zalecane unikanie alkoholu.

Zależnie od dawki: nudności (11% i 22,2% odpowiednio w grupie przyjmującej 30 mg i 60 mg), zawroty głowy (5,8% i 10,9%), ból głowy (5,6% i 8,8%), biegunka (3,5% i 6,9%), bezsenność (2,1% i 3,9%) oraz zmęczenie (2% i 4,1%). Najczęstsze przyczyny przerwania leczenia: nudności (2,2%) oraz zawroty głowy (1,2%). Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy; nudności. Często: lęk, pobudzenie, niepokój, bezsenność, dziwne sny, zmniejszone libido; senność, zaburzenia uwagi, drżenie, parestezje; niewyraźne widzenie; szumy w uszach; nagłe zaczerwienienie twarzy; niedrożność zatok, ziewanie; biegunka, wymioty, zaparcia, ból brzucha, ból górnej części brzucha, niestrawność, wzdęcia, uczucie dyskomfortu w żołądku, uczucie dyskomfortu w brzuchu, suchość w jamie ustnej; nadmierne pocenie się; zaburzenia erekcji; zmęczenie, rozdrażnienie; zwiększenie ciśnienia krwi. Niezbyt często: depresja, nastrój depresyjny, nastrój euforyczny, zmiany nastroju, nerwowość, obojętność, apatia, stan splątania, dezorientacja, zaburzenia myślenia, wzmożona czujność i podniecenie, zaburzenia snu, trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocna, koszmary senne, zgrzytanie zębami, utrata libido, anorgazmia; omdlenia, omdlenia wazowagalne, ortostatyczne zawroty głowy, niepokój psychoruchowy, zaburzenia smaku, nadmierna senność, letarg, uspokojenie, zaburzenia świadomości; rozszerzenie źrenic, ból oka, zaburzenia widzenia; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; zahamowanie zatokowe, bradykardia zatokowa, tachykardia; niedociśnienie, nadciśnienie skurczowe, uderzenia gorąca; dyskomfort brzuszny, dyskomfort w nadbrzuszu; świąd, zimne poty; brak ejakulacji, parestezje męskich narządów płciowych, zaburzenia orgazmu u mężczyzn; osłabienie, uczucie gorąca, uczucie zdenerwowania, dziwne samopoczucie, uczucie upojenia alkoholowego; przyspieszenie rytmu serca, zwiększenie ciśnienia rozkurczowego, nasilenie hipotonii ortostatycznej. Rzadko: wysiłkowe zawroty głowy, nagłe zapadanie w sen; nagła potrzeba defekacji. Omdlenia i hipotonia ortostatyczna: w badaniach klinicznych stwierdzano omdlenia i niedociśnienie ortostatyczne. Omdlenia opisywano jako utratę przytomności z bradykardią lub zahamowaniem zatokowym, obserwowaną w badaniu holterowskim, i uznaje się je za związane ze stosowaniem substancji. Większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu pierwszej dawki lub była związana z procedurami badania (pobieranie krwi, ortostatyczne zmiany pozycji ciała, pomiary ciśnienia tętniczego); omdlenie często poprzedzały objawy zwiastunowe. Częstość omdleń i objawów zwiastunowych zależała od dawki – większa przy dawkach wyższych od zalecanych. Częstość omdleń wahała się od 0,06% (30 mg) do 0,23% (60 mg) w badaniach Fazy III kontrolowanych placebo, do 0,64% (dla wszystkich dawek) w badaniach Fazy I u zdrowych ochotników bez przedwczesnej ejakulacji. Objawy odstawienne: nagłe odstawienie przewlekle stosowanych SSRI powodowało zaburzenia nastroju, rozdrażnienie, pobudzenie, zawroty głowy, zaburzenia czucia (np. parestezje, w tym uczucie porażenia prądem elektrycznym), niepokój, splątanie, bóle głowy, letarg, niestabilność emocjonalną, bezsenność oraz hipomanię. Odnotowano nieznacznie większą częstość łagodnej lub umiarkowanej bezsenności oraz zawrotów głowy u pacjentów przestawionych na placebo po 62 dniach ciągłego stosowania.

Substancja nie jest przeznaczona do stosowania u kobiet. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność, przebieg ciąży oraz rozwój zarodka i płodu. Nie ustalono, czy dapoksetyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Wpływ niewielki lub umiarkowany. W badaniach klinicznych obserwowano zawroty głowy, zaburzenia koncentracji, omdlenia, niewyraźne widzenie oraz senność – z tego względu należy unikać sytuacji grożących urazem, w tym prowadzenia pojazdów i obsługi niebezpiecznych maszyn. Jednoczesne spożycie alkoholu może nasilać jego działanie neuropoznawcze oraz zwiększać ryzyko reakcji neurokardiogennych, w tym omdleń, a tym samym ryzyko przypadkowych urazów.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym, Cmax osiągane średnio po 1–2 godz. Biodostępność całkowita 42% (zakres 15–76%); proporcjonalny do dawki wzrost AUC i Cmax między dawkami 30 mg a 60 mg; przy dawkowaniu wielokrotnym AUC dapoksetyny i jej czynnego metabolitu demetylodapoksetyny (DED) rośnie o ok. 50% względem dawki pojedynczej. Posiłek wysokotłuszczowy nieznacznie obniża Cmax (o 10%), zwiększa AUC (o 12%) i opóźnia osiągnięcie stężenia maksymalnego, bez znaczenia klinicznego – możliwe podanie niezależnie od posiłków. Dystrybucja: dapoksetyna wiąże się z białkami osocza w >99%, DED w 98,5%; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 162 l. Metabolizm: intensywny, w wątrobie i nerkach, głównie przez CYP2D6, CYP3A4 oraz monooksygenazę flawinową (FMO1). Główne szlaki: N-oksydacja, N-demetylacja, hydroksylacja pierścienia naftylowego, glukuronizacja i siarczanowanie; występuje efekt pierwszego przejścia. Głównymi związkami krążącymi w osoczu są niezmieniona dapoksetyna oraz nieaktywny N-tlenek dapoksetyny. Demetylodapoksetyna i didemetylodapoksetyna stanowią <3% materiału związanego z dapoksetyną w osoczu. Aktywny metabolit DED wykazuje działanie porównywalne z dapoksetyną, a siła działania demetylodapoksetyny odpowiada ok. 50% aktywności dapoksetyny. Eliminacja: metabolity wydalane głównie z moczem w postaci sprzężonej; niezmienionej substancji czynnej nie wykrywa się w moczu. Początkowy okres półtrwania dapoksetyny ok. 1,5 godz. (stężenie <5% wartości szczytowej po 24 godz.), końcowy ok. 19 godz.; końcowy okres półtrwania DED ok. 19 godz. Zaburzenia czynności nerek: brak wyraźnej tendencji do wzrostu AUC przy pogarszaniu czynności nerek; w ciężkich zaburzeniach AUC ok. 2-krotnie większe niż przy prawidłowej czynności, choć dane ograniczone. Nie oceniano farmakokinetyki u pacjentów wymagających dializoterapii. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych – Cmax niezwiązanej dapoksetyny wzrasta o 28%, AUC bez zmian; Cmax i AUC czynnej frakcji obniżają się odpowiednio o 30% i 5%. W umiarkowanych – Cmax niezwiązanej dapoksetyny praktycznie bez zmian, AUC rośnie o 66%; AUC czynnej frakcji dwukrotnie większe. W ciężkich – Cmax niezwiązanej dapoksetyny spada o 42%, AUC rośnie o ok. 223%, z podobnymi zmianami czynnej frakcji. Polimorfizm CYP2D6: u wolnych metabolizerów CYP2D6 stężenia dapoksetyny i demetylodapoksetyny wyższe niż u intensywnych (dapoksetyna: Cmax +31%, AUC +36%; demetylodapoksetyna: Cmax +98%, AUC +161%). Frakcja czynna może wzrosnąć o ok. 46% (Cmax) i ok. 90% (AUC), co może zwiększać częstość zależnych od dawki działań niepożądanych. Szczególna ostrożność u wolnych metabolizerów CYP2D6 stosujących równocześnie umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A4. Podeszły wiek: nie stwierdzono istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych między zdrowymi starszymi a młodymi mężczyznami.