Dapson

Sulfon; lek przeciwprątkowy stosowany w leczeniu trądu. Aktywny wobec szerokiego zakresu bakterii i niektórych pierwotniaków, głównie wykorzystywany ze względu na działanie przeciwko Mycobacterium leprae. Zwykle działa bakteriostatycznie na M. leprae, choć może mieć również słabe działanie bakteriobójcze; aktywny także wobec Plasmodium i Pneumocystis jirovecii. Chemicznie pochodna aniliny, w której dwie grupy anilinowe są połączone grupą sulfonową. Wykazuje właściwości przeciwbakteryjne oraz, niezależnie, przeciwzapalne. Mechanizm przeciwbakteryjny: działa wobec bakterii i pierwotniaków analogicznie do sulfonamidów, hamując syntezę kwasu dihydrofoliowego przez konkurencyjne wypieranie kwasu para-aminobenzoesowego z miejsca wiązania syntazy dihydropteroatu. Hamowanie syntezy kwasu foliowego nie jest jednak uznawane za mechanizm działania wobec M. leprae. W przypadku pierwotniaków zakłada się co najmniej dwa punkty uchwytu: powstawanie analogu kwasu dihydropterynowego (dapson włączany zamiast kwasu p-aminobenzoesowego) oraz hamowanie syntazy dihydropteronianowej; procesy te mogą zaburzać także reduktazę dihydrofolianową katalizującą konwersję kwasu dihydrofoliowego do tetrahydrofoliowego, a następcza utrata kwasu tetrahydrofoliowego prowadzi do zahamowania syntezy RNA i DNA. Podobnie jak przy sulfonamidach, aktywność przeciwbakteryjna jest hamowana przez kwas p-aminobenzoesowy. Spektrum: wysoce skuteczny wobec Mycobacterium leprae (minimalne stężenie hamujące w zakresie nanogramów); skuteczny również wobec bakterii gruźlicy i paciorkowców. Znacząco nasila działanie izoniazydu i protionamidu, co umożliwia zmniejszenie dawki, zwłaszcza protionamidu. Skuteczny także wobec Pneumocystis jiroveci i patogenu malarii. Mechanizm przeciwzapalny (niezależny od działania przeciwdrobnoustrojowego): cytotoksyczne hamowanie aktywnego łańcucha mieloperoksydaza-nadtlenek wodoru-halogen oraz „wybuchu oddechowego”. Opisano ponadto hamowanie reakcji Arthusa, zmniejszenie odpowiedzi limfocytów na fitohemaglutyninę, hamowanie wiązania dopełniacza drogą alternatywną, hamowanie kilku lizosomalnych układów enzymatycznych oraz hamowanie wiązania leukotrienu B4 z jego swoistymi receptorami. Może również usuwać reaktywne pośrednie formy tlenu. Efekt ten wiąże się z faktem, że miejscowa akumulacja leukocytów polimorfonuklearnych jest charakterystyczna dla opryszczkowego zapalenia skóry i niektórych chorób typu reumatycznego, a komórki te – poprzez uwalnianie („wybuch oddechowy”) silnie toksycznych związków tlenu – mogą powodować znaczne uszkodzenia tkanek. W leczeniu chorób skóry mechanizm działania jest nieznany, ale nie jest związany z aktywnością przeciwdrobnoustrojową. W modelach stanów zapalnych u zwierząt laboratoryjnych wykazano właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Oporność: mechanizm oporności M. leprae nie jest w pełni poznany; uważa się, że odpowiadają za nią mutacje w genie folP1 kodującym syntazę dihydropteroatu. Wtórna (nabyta) oporność M. leprae wiąże się głównie ze stosowaniem dapsonu w monoterapii. Dlatego dapson należy zawsze łączyć z innymi lekami działającymi na patogen trądu – zaleca się skojarzenie z klofazyminą i ryfampicyną.

Skojarzone leczenie wszystkich postaci trądu. Leczenie opryszczkowatego zapalenia skóry oraz innych pęcherzowych chorób skóry. Profilaktyka zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci u osób z niedoborem odporności, zwłaszcza w przebiegu AIDS.

Podanie doustne; tabletki połyka się, popijając odpowiednią ilością wody, najlepiej po posiłku. Typowo 50–100 mg dapsonu na dobę, z dostosowaniem do jednostki chorobowej. Trąd: zwykle 50–100 mg na dobę. Dorośli i młodzież od 15 lat: 100 mg na dobę; dzieci i młodzież w wieku 10–14 lat: 50 mg na dobę. U dzieci poniżej 10 lat dawkę ustala się wg masy ciała. Monoterapia dapsonem wymaga stosowania przez lata lub całe życie; skojarzenie z innymi lekami przeciwtrądowymi znacznie skraca leczenie – w większości przypadków można je zakończyć po 6–12 miesiącach, w zależności od ciężkości i potwierdzonego bakteriologicznie powodzenia terapii. Opryszczkowate zapalenie skóry i inne dermatozy pęcherzowe: początkowo 100 mg na dobę przez pierwszy tydzień, następnie dawkę można zwiększać do 200 mg na dobę do uzyskania poprawy. Należy dążyć do ustalenia najniższej skutecznej dawki, co można osiągnąć m.in. przez skojarzenie z kortykosteroidami. W skrajnych przypadkach, krótkotrwale, do 300 mg na dobę. Przy współistniejących objawach jelitowych dieta bezglutenowa może wspomagać terapię i umożliwiać redukcję dawki. Leczenie tych chorób skóry zwykle trwa wiele lat; w razie objawów nietolerancji terapię można przerwać i wznowić później, np. przy nawrocie lub pogorszeniu, wspomagając się w tym okresie kortykosteroidami.

Probenecyd hamuje wydalanie nerkowe dapsonu, zwiększając jego stężenie w surowicy i ryzyko działań niepożądanych. Trimetoprim zwiększa stężenie dapsonu w osoczu i działania niepożądane leku. Omeprazol zmniejsza klirens dapsonu – obserwowano to u rasy kaukaskiej, ale nie u Azjatów. Ryfampicyna obniża stężenie dapsonu w surowicy do poziomu mogącego pogorszyć skuteczność w zakażeniach innych niż trąd; stężenia ryfampicyny pozostają zwykle niezmienione. Klirens dapsonu po podaniu doustnym wyraźnie wzrasta przy jednoczesnym podaniu ryfabutyny. Przy skojarzeniu z kwasem ursodeoksycholowym dapson jest metabolizowany szybciej, przez co jego działanie słabnie. Cymetydyna zwiększa pole pod krzywą dapsonu, a zmniejsza pole pod krzywą metabolitu – hydroksyloaminy dapsonu, z którym wiąże się hematotoksyczność. Flukonazol zmniejsza powstawanie toksycznego metabolitu hydroksyloaminy dapsonu u pacjentów zakażonych HIV. Pirymetamina może zmieniać niektóre parametry farmakokinetyczne dapsonu (objętość dystrybucji, stężenia w osoczu, stężenia w ślinie), lecz znaczenie tego zjawiska nie jest znane. Substancje zwiększające stężenie methemoglobiny – azotany, azotyny, sulfonamidy, nitrogliceryna, nitroprusydek sodu, tlenek azotu i środki znieczulające miejscowo, takie jak prylokaina – hamują enzym reduktazę methemoglobiny, która rozkłada methemoglobinę z powrotem do hemoglobiny. Przed zabiegami chirurgicznymi z użyciem środków znieczulających miejscowo lekarz powinien zostać poinformowany o przyjmowaniu dapsonu, a zawartość methemoglobiny we krwi oznaczona przed zabiegiem. W przypadku planowanych interwencji długoterminowych zaleca się przerwanie stosowania dapsonu na 2 do 3 dni przed zabiegiem. U pacjentów z AIDS leczonych zydowudyną podczas długotrwałego stosowania dapsonu należy zachować szczególną ostrożność w monitorowaniu parametrów hematologicznych. W modelu mysim obserwowano nasilenie niedokrwistości makrocytarnej wywołanej zydowudyną oraz poprawę methemoglobinemii wywołanej dapsonem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: hemoliza (często); niedokrwistość hemolityczna (niezbyt często); tworzenie methemoglobiny (rzadko); agranulocytoza (bardzo rzadko); trombocytoza (częstość nieznana). Hemoliza zależna od dawki; tylko nieznacznie nasilona przy dawce dziennej do 100 mg. Spadek stężenia hemoglobiny szczególnie wyraźny w pierwszych 4 tygodniach leczenia, z powrotem do wartości wyjściowych w kolejnych tygodniach. Methemoglobinemia: objawia się niebieskawym zabarwieniem skóry; stężenia methemoglobiny ≥10% widoczne jako sinica; ≥30% powoduje duszność w ostrej methemoglobinemii, a stężenia >75% całkowitego barwnika krwi są śmiertelne. Działania niepożądane dotyczące czerwonych krwinek często bardziej nasilone u dzieci i pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia serca: tachykardia (niezbyt często). Zaburzenia żołądka i jelit: rozstrój żołądka i nudności (często); anoreksja i wymioty (niezbyt często); ostre zapalenie trzustki (częstość nieznana). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe pojawiają się na początku leczenia i zwykle ustępują w trakcie dalszego stosowania. Zaburzenia ogólne: zespół nadwrażliwości na dapson (rzadko) – gorączka, złe samopoczucie, wysypki skórne, żółtaczka, obrzęk węzłów chłonnych, mononukleoza, eozynofilia, anemia, zwiększone wytwarzanie methemoglobiny, zapalenie dróg żółciowych, zapalenie naczyń nerkowych i zapalenie wątroby w odosobnionych przypadkach. Występuje zwłaszcza u pacjentów słabo odżywionych, niezależnie od dawki; obraz kliniczny sugeruje chorobę zakaźną, zwłaszcza mononukleozę zakaźną; może wystąpić po 3–6 tygodniach terapii, a do objawów należą zawsze obecna wysypka, gorączka i eozynofilia. Bez natychmiastowego odstawienia zespół może rozwinąć się w złuszczające zapalenie skóry, zapalenie wątroby, albuminurię i psychozę; odnotowano zgony. Większość pacjentów wymaga kilkutygodniowej terapii steroidowej, prawdopodobnie z powodu wydłużonego czasu eliminacji leku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: hipoalbuminemia wysokiego stopnia (rzadko); wzrost stężenia enzymów wątrobowych (częstość nieznana). Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy (często); neuropatia obwodowa i obwodowa neuropatia ruchowa (rzadko). Ból głowy pojawia się na początku leczenia i zwykle ustępuje w trakcie dalszego stosowania. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, psychozy (niezbyt często). Zaburzenia układu oddechowego: eozynofilowe zapalenie płuc (częstość nieznana). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka i nadwrażliwość na światło (częstość nieznana). Reakcje nadwrażliwości mogą przybierać postać wysypki skórnej, z pojedynczymi przypadkami o ciężkim przebiegu (rumień wielopostaciowy lub złuszczające zapalenie skóry). Badania diagnostyczne: fałszywie niskie wartości HbA1c (częstość nieznana).

Dane o stosowaniu w ciąży ograniczone lub brak; brak badań toksyczności reprodukcyjnej na zwierzętach. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. wymaga decyzji o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia, z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z terapii dla matki. Płodność: brak danych u ludzi.

Dapson, nawet stosowany zgodnie z przeznaczeniem, może upośledzać zdolność reagowania w stopniu utrudniającym aktywne uczestnictwo w ruchu drogowym oraz obsługę maszyn.

Wchłanianie: niemal całkowite po podaniu doustnym (70–80%); maksymalne stężenia w osoczu po 2–6 godzinach. Po 100 mg doustnie średnio 1,7 mg/l po dawce pojedynczej, 3,3 mg/l w stanie stacjonarnym, spadek do 0,7–1,8 mg/l po 24 godzinach. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane po co najmniej 8 dniach dawkowania dobowego; przy 100 mg/d stężenia minimalne ok. 500 ng/ml, znacznie powyżej MIC dla M. leprae. U kobiet stężenia w surowicy nieznacznie wyższe. Liniowa farmakokinetyka w zakresie terapeutycznym 50–300 mg. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 70–90%; dobra dyfuzja do narządów i tkanek (stężenia zbliżone do surowicy); przenikanie do wnętrza komórek fagocytów. Niemal 100% metabolitu monoacetylowego wiąże się z białkami. Krążenie jelitowo-wątrobowe; szeroka dystrybucja – obecny w ślinie i mleku kobiecym, przenika przez łożysko. Metabolizm: acetylacja w wątrobie z genetycznie uwarunkowanym polimorfizmem (wolni i szybcy acetylatorzy); głównym metabolitem monoacetylodapson. Znaczenie kliniczne szybkości acetylacji prawdopodobnie niskie. Drugi główny szlak to hydroksylacja – monohydroksylamina dapsonu uważana za odpowiedzialną za hematologiczne działania niepożądane. Ryzyko działań niepożądanych większe u osób, u których dominuje szlak N-hydroksylacji. Eliminacja: okres półtrwania stosunkowo długi, średnio ok. 20 godzin, zakres 14–83 godziny. Ok. 90% dawki doustnej 100 mg wydalane po ok. 9 dniach, jednak po długotrwałym leczeniu wykrywalny do 35 dni po ostatniej dawce; długi okres półtrwania tłumaczony wysokim wiązaniem z białkami i krążeniem jelitowo-wątrobowym; brak istotnej kumulacji. Ok. 90% wydalane przez nerki (znaczna część w postaci metabolitów), ok. 10% z kałem. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dapsonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. Dzieci: badano u dzieci do 12. roku życia z osłabionym układem odpornościowym; dawka doustna 1 mg/kg daje maksymalne stężenia po 1–4 godzinach (podobnie jak u dorosłych po 50 mg), eliminacja zgodna z kinetyką pierwszego rzędu, okres półtrwania zbliżony do dorosłych. Klirens doustny zwiększony u dzieci poniżej 2 lat w porównaniu ze starszymi dziećmi.