Daratumumab

Grupa: przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami; kod ATC L01FC01. Ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1κ; wiąże się z białkiem CD38 obecnym na powierzchni komórek różnych nowotworów hematologicznych, w tym klonalnych komórek plazmatycznych w szpiczaku mnogim i amyloidozie AL, a także na innych rodzajach komórek i tkanek. CD38 pełni wiele funkcji: receptor pośredniczący w adhezji komórek, przekazywanie sygnałów oraz aktywność enzymatyczna. Mechanizm przeciwnowotworowy: silne hamowanie wzrostu komórek nowotworowych z ekspresją CD38 in vivo. W warunkach in vitro daratumumab może wykorzystywać wiele funkcji efektorowych, powodując śmierć komórek nowotworowych za pośrednictwem układu immunologicznego; badania wskazują, że może indukować lizę drogą cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza, cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał oraz fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał w nowotworach z ekspresją CD38. Działanie immunomodulacyjne: liza indukowana daratumumabem zmniejsza liczbę komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (CD38+MDSC), regulatorowych limfocytów T (CD38+Treg) i regulatorowych limfocytów B (CD38+Breg). Limfocyty T (CD3+, CD4+, CD8+) wykazują ekspresję CD38 zależną od etapu rozwoju i poziomu aktywacji, a w trakcie terapii dochodzi do istotnego zwiększenia bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T CD4+ i CD8+ we krwi obwodowej oraz w szpiku kostnym. Zwiększa się także klonalność limfocytów T, co wskazuje na właściwości immunomodulacyjne mogące wpływać na odpowiedź kliniczną. Dodatkowe mechanizmy in vitro: indukcja apoptozy po wiązaniu krzyżowym z udziałem receptora Fc; modulacja aktywności enzymatycznej CD38 – hamowanie aktywności cyklazy i stymulacja aktywności hydrolazy – o nie w pełni poznanym znaczeniu klinicznym. Wpływ na komórki NK: komórki NK wykazują wysoką ekspresję CD38 i są wrażliwe na lizę wywołaną daratumumabem, a w trakcie terapii obserwuje się zmniejszenie całkowitej liczby i odsetka komórek NK (CD16+CD56+) oraz aktywowanych komórek NK (CD16+CD56dim) we krwi obwodowej i szpiku kostnym; wyjściowa liczba komórek NK nie koreluje z odpowiedzią kliniczną. Postać podskórna zawiera dodatkowo rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20). rHuPH20 działa miejscowo i przejściowo, rozkładając hialuronian w macierzy zewnątrzkomórkowej przestrzeni podskórnej przez rozerwanie wiązania między dwoma cukrami (N-acetyloglukozaminą i kwasem glukuronowym) tworzącymi hialuronian. Okres półtrwania rHuPH20 w skórze wynosi mniej niż 30 minut, a stężenie hialuronianu w tkance podskórnej wraca do normy w ciągu 24–48 godzin dzięki szybkiej biosyntezie.

Szpiczak mnogi. Nowo rozpoznany szpiczak mnogi u dorosłych niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych – w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub z bortezomibem, melfalanem i prednizonem; w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem u dorosłych z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim; w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem u dorosłych z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych. Szpiczak mnogi po wcześniejszym leczeniu. W skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem u dorosłych, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię; w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem u dorosłych, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia obejmującą inhibitor proteasomu i lenalidomid i wykazali oporność na lenalidomid, lub którzy otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze terapie zawierające lenalidomid i inhibitor proteasomu i wykazali progresję choroby w trakcie lub po ostatniej terapii; w monoterapii u dorosłych z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia. Tlący się szpiczak mnogi. W monoterapii u dorosłych z tlącym się szpiczakiem mnogim, u których występuje wysokie ryzyko rozwoju szpiczaka mnogiego. Amyloidoza łańcuchów lekkich (AL). W skojarzeniu z cyklofosfamidem, bortezomibem i deksametazonem u dorosłych z nowo rozpoznaną układową amyloidozą AL.

Droga podania zależna od postaci: postać podskórna nie jest przeznaczona do podawania dożylnego i powinna być podawana wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, w dawkach zalecanych dla tej drogi podawania, natomiast postać dożylna jest podawana w dożylnej infuzji po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiolek, aby upewnić się, że pacjentowi zostanie podana odpowiednia postać (dożylna lub podskórna) i właściwa, zalecana dla danej postaci dawka. Przy zmianie z postaci dożylnej: w przypadku pacjentów otrzymujących obecnie daratumumab w postaci dożylnej postać podskórna może być stosowana jako alternatywa, począwszy od następnej zaplanowanej dawki. Nadzór i premedykacja: pierwsze cztery dawki powinny być podane przez wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia, a pierwsza dawka powinna być podana w warunkach umożliwiających wykonanie resuscytacji. Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie przygotowania produktu oraz techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych, po podaniu pierwszych 4 dawek, pacjent samodzielnie lub opiekun może podawać kolejne dawki, jeśli pracownik ochrony zdrowia uzna to za właściwe. Przed i po wstrzyknięciu daratumumabu należy podać produkty lecznicze w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IRR). DAWKA – postać podskórna: stała dawka 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut. Szpiczak mnogi – cykl 4-tygodniowy (w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, pomalidomidem i deksametazonem lub w monoterapii): tygodnie 1. do 8. raz w tygodniu (w sumie 8 dawek), tygodnie 9. do 24. co 2 tygodnie (w sumie 8 dawek), od 25. tygodnia do progresji choroby co 4 tygodnie. W skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (VMP; cykle 6-tygodniowe): tygodnie 1. do 6. co tydzień (w sumie 6 dawek), tygodnie 7. do 54. co trzy tygodnie (w sumie 16 dawek), od tygodnia 55. do progresji choroby co cztery tygodnie. Bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. w pierwszym cyklu 6-tygodniowym, następnie raz w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych cykli 6-tygodniowych. W skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTd; cykle 4-tygodniowe) u nowo rozpoznanego szpiczaka kwalifikującego się do ASCT: indukcja – tygodnie 1. do 8. co tydzień (8 dawek), tygodnie 9. do 16. co dwa tygodnie (4 dawki); przerwa na chemioterapię wysokodawkową i ASCT; konsolidacja – tygodnie 1. do 8. co dwa tygodnie (4 dawki), przy czym pierwszą dawkę schematu co 2 tygodnie w konsolidacji podaje się w 1. tygodniu po wznowieniu leczenia po ASCT. W skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (VRd; cykle 4-tygodniowe) u kwalifikujących się do ASCT: indukcja – tygodnie 1. do 8. co tydzień (8 dawek), tygodnie 9. do 16. co dwa tygodnie (4 dawki); przerwa na chemioterapię wysokodawkową i ASCT; konsolidacja – tygodnie 17. do 24. co dwa tygodnie (4 dawki); leczenie podtrzymujące od tygodnia 25. do progresji choroby co cztery tygodnie. Stosowanie można przerwać u pacjentów, którzy osiągnęli ujemny wynik MRD utrzymujący się przez 12 miesięcy i otrzymywali leczenie podtrzymujące przez co najmniej 24 miesiące. W skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (VRd; cykle 3-tygodniowe) u niekwalifikujących się do ASCT: tygodnie 1. do 6. raz w tygodniu (6 dawek), tygodnie 7. do 24. co 3 tygodnie (6 dawek), od 25. tygodnia do progresji choroby co 4 tygodnie. W skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (Vd; cykle 3-tygodniowe): tygodnie 1. do 9. raz w tygodniu (9 dawek), tygodnie 10. do 24. co 3 tygodnie (5 dawek), od 25. tygodnia do progresji choroby co 4 tygodnie. Tlący się szpiczak mnogi – monoterapia (cykl 4-tygodniowy): tygodnie 1. do 8. raz w tygodniu (8 dawek), tygodnie 9. do 24. co dwa tygodnie (8 dawek), od tygodnia 25. do progresji choroby lub maksymalnie 3 lata co cztery tygodnie. Amyloidoza AL – w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem (VCd; cykle 4-tygodniowe): tygodnie 1. do 8. raz w tygodniu (8 dawek), tygodnie 9. do 24. co dwa tygodnie (8 dawek), od tygodnia 25. do progresji choroby co cztery tygodnie; w badaniu klinicznym podawano do czasu progresji choroby lub maksymalnie do 24 cykli (~2 lata) od podania pierwszej dawki. Deksametazon towarzyszący: 40 mg/tydzień (lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku > 75 lat) w schemacie Rd/Pd i w monoterapii. W schemacie VTd: deksametazon 40 mg w dniach 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. w cyklach 1. i 2. oraz 40 mg w dniach 1.–2. i 20 mg w kolejnych dniach dawkowania (dniach 8., 9., 15., 16.) w cyklach 3.–4., a 20 mg w dniach 1., 2., 8., 9., 15., 16. w cyklach 5. i 6. W schemacie VRd (cykle 4-tygodniowe): deksametazon 40 mg w dniach 1.-4. i w dniach 9.-12. każdego 28-dniowego cyklu podczas indukcji i konsolidacji (cykle 1.-6.). W schemacie VRd (cykle 3-tygodniowe): deksametazon 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11 i 12. każdego 21-dniowego cyklu, w cyklach 1.-8. W schemacie Vd: deksametazon 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11 i 12. pierwszych 8 cykli leczenia bortezomibem lub w dawce zmniejszonej do 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku >75 lat, z niedowagą. DAWKA – postać dożylna: 16 mg/kg masy ciała, podawana w dożylnym wlewie, w schematach analogicznych do postaci podskórnej: Rd i monoterapia – tygodnie 1. do 8. raz w tygodniu (8 dawek), tygodnie 9. do 24. co 2 tygodnie (8 dawek), od 25. tygodnia do progresji choroby co 4 tygodnie; VMP – tygodnie 1. do 6. co tydzień (6 dawek), tygodnie 7. do 54. co trzy tygodnie (16 dawek), od tygodnia 55. do progresji choroby co cztery tygodnie; Vd – tygodnie 1. do 9. raz w tygodniu (9 dawek), tygodnie 10. do 24. co 3 tygodnie (5 dawek), od 25. tygodnia do progresji choroby co 4 tygodnie. Szybkość wlewu (postać dożylna, dawka 16 mg/kg): tydzień 1., dzień 1. w opcji infuzji pojedynczej dawki – rozcieńczenie 1 000 ml, szybkość wstępna 50 ml/godzinę, zwiększanie o 50 ml/godzinę co godzinę, maksymalnie 200 ml/godzinę. Opcja infuzji dawki rozdzielonej – dzień 1. i dzień 2. (8 mg/kg mc.), rozcieńczenie 500 ml, szybkość wstępna 50 ml/godzinę, maksymalnie 200 ml/godzinę. Infuzja w tygodniu 2. – rozcieńczenie 500 ml, wstępna 50 ml/godzinę; kolejne infuzje od tygodnia 3. – rozcieńczenie 500 ml, wstępna 100 ml/godzinę. Stopniowe zwiększanie szybkości infuzji można rozważyć tylko przy braku reakcji związanych z infuzją. Rozcieńczenie w 500 ml dla dawki 16 mg/kg mc. można zastosować tylko przy braku IRR w pierwszym tygodniu; w przeciwnym razie należy stosować rozcieńczenie w 1 000 ml. Zmodyfikowane początkowe szybkości (100 ml/godzinę) kolejnych infuzji (od trzeciej infuzji) można stosować tylko przy braku IRR podczas poprzednich infuzji; w przeciwnym razie należy kontynuować postępowanie wskazane dla szybkości infuzji w tygodniu 2. Postępowanie w przypadku IRR (postać dożylna): w razie wystąpienia IRR o jakimkolwiek stopniu/nasileniu należy natychmiast przerwać infuzję i podjąć leczenie objawów. Stopień 1.–2. (łagodny do umiarkowanego): po ustąpieniu objawów można wznowić infuzję z szybkością nie większą niż połowa szybkości, przy której wystąpiła IRR, a przy braku dalszych objawów stopniowo zwiększać do maksymalnej szybkości 200 ml/godz. Stopień 3. (ciężki): wznowienie przy połowie szybkości; procedurę powtarza się w razie powrotu objawów stopnia 3.; w razie wystąpienia po raz trzeci objawów o nasileniu ≥ 3 stopnia należy trwale odstawić lek. Stopień 4. (zagrażający życiu): trwałe odstawienie. W postaci podskórnej: nie była wymagana modyfikacja szybkości podawania ani dawki w celu opanowania IRR. Premedykacja (1–3 godzin przed podaniem): kortykosteroid (długodziałający lub o średnim czasie działania); w monoterapii metyloprednizolon 100 mg lub równoważna dawka innego kortykosteroidu, a po drugim podaniu dawkę kortykosteroidu można zmniejszyć do 60 mg metyloprednizolonu; w terapii skojarzonej deksametazon 20 mg (lub odpowiednik) przed każdym podaniem. Gdy w schemacie podstawowym znajduje się deksametazon, jego dawka terapeutyczna zastępuje premedykację w dniach podania, a dodatkowych kortykosteroidów schematu podstawowego (np. prednizonu) nie podaje się w dniach podania, gdy pacjent otrzymał deksametazon w premedykacji. Ponadto lek przeciwgorączkowy (paracetamol 650 do 1000 mg) oraz lek przeciwhistaminowy (doustnie lub dożylnie difenhydramina 25 do 50 mg lub lek równoważny). U pacjentów z tlącym się szpiczakiem mnogim zaleca się inhibitor leukotrienów (montelukast 10 mg doustnie lub odpowiednik) w 1. dniu 1. cyklu. Leczenie po podaniu: w monoterapii przez dwa dni po każdym wstrzyknięciu (zaczynając od dnia po wstrzyknięciu) doustny kortykosteroid – 20 mg metyloprednizolonu lub równoważna dawka kortykosteroidu o średnim czasie działania lub długodziałającego. W terapii skojarzonej można rozważyć małą dawkę doustnego metyloprednizolonu (≤20 mg) lub odpowiednika dzień po podaniu, ale jeśli podawany jest kortykosteroid ze schematu podstawowego (np. deksametazon, prednizon), dodatkowe leki po podaniu mogą nie być konieczne. Jeśli po pierwszych trzech wstrzyknięciach nie wystąpiły istotne IRR, można przerwać kortykosteroidy podawane po wstrzyknięciu (z wyłączeniem kortykosteroidów schematu podstawowego). U pacjentów z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie rozważa się po podaniu krótko- i długodziałające leki rozszerzające oskrzela oraz wziewne kortykosteroidy, które po pierwszych czterech wstrzyknięciach można rozważyć odstawić, jeśli brak istotnych IRR. Profilaktyka: należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową zapobiegającą reaktywacji wirusa półpaśca. Pominięcie i modyfikacja dawki: pominiętą dawkę należy podać tak szybko jak to możliwe, a schemat dawkowania odpowiednio dostosować, utrzymując odstępy pomiędzy dawkami. Nie zaleca się zmniejszania dawki; w razie toksyczności hematologicznej może być konieczne opóźnienie podania dawki, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy. Szczególne grupy: nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; u pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby dostosowania dawki. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat – dane nie są dostępne. U pacjentów o masie ciała >120 kg skuteczność stałej dawki 1800 mg nie została ustalona; obecnie nie zaleca się dostosowywania dawki w zależności od masy ciała. Sposób podania (postać podskórna): wstrzykuje się 15 ml roztworu do tkanki podskórnej brzucha w odległości około 7,5 cm w prawo lub lewo od pępka przez około 3-5 minut. Nie wstrzykuje się w inne miejsca ciała z powodu braku danych; miejsca wstrzyknięć zmienia się naprzemiennie. Nigdy nie wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest zaczerwieniona, zasiniona, wrażliwa, stwardniała lub gdzie występują blizny. W razie bólu należy wstrzymać lub spowolnić podawanie, a jeśli ból nie zmniejsza się po spowolnieniu, można podać resztę dawki w drugie miejsce po przeciwnej stronie brzucha. W to samo miejsce nie podaje się jednocześnie innych produktów leczniczych do stosowania podskórnego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja fruktozy Ostrożnie: - ryzyko ciężkich i (lub) poważnych reakcji związanych z infuzją, w tym reakcji anafilaktycznych; reakcje te mogą zagrażać życiu, odnotowano przypadki śmiertelne - przewlekła obturacyjna choroba płuc w wywiadzie z ryzykiem powikłań oddechowych - nasilenie neutropenii i trombocytopenii indukowanej schematem podstawowym terapii - ryzyko ciężkich, zagrażających życiu lub prowadzących do zgonu zakażeń - reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach zakończona zgonem - dodatni wynik pośredniego testu Coombs’a wskutek wiązania z CD38 na erytrocytach, utrzymujący się nawet do 6 miesięcy od ostatniego podania - interferencja z elektroforezą białek surowicy i immunofiksacją, zaburzająca ocenę odpowiedzi u pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa - masa ciała >120 kg z możliwością zmniejszenia skuteczności postaci podskórnej

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. Jako przeciwciało monoklonalne klasy IgG1κ daratumumab prawdopodobnie nie jest eliminowany głównie drogą nerkową ani poprzez wątrobowy metabolizm enzymatyczny, dlatego nie przewiduje się, aby zmiany aktywności enzymów metabolizujących leki wpływały na jego eliminację. Z uwagi na wysokie powinowactwo do swoistego epitopu CD38 nie oczekuje się również wpływu daratumumabu na aktywność enzymów metabolizujących leki. Skojarzenia lekowe: badania farmakokinetyki klinicznej postaci dożylnej i podskórnej w skojarzeniu z lenalidomidem, pomalidomidem, talidomidem, bortezomibem, melfalanem, prednizonem, karfilzomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem nie wykazały istotnych klinicznie interakcji z tymi małocząsteczkowymi lekami. Wpływ na badania laboratoryjne. Test antyglobulinowy pośredni (test Coombsa): daratumumab wiąże się z CD38 na erytrocytach i zakłóca testy zgodności, w tym przesiewowe oraz próby krzyżowe przeciwciał. Zafałszowanie można ograniczyć, traktując badaną próbkę ditiotreitolem (DTT), który rozbija wiązanie daratumumabu, lub innymi lokalnie uznanymi metodami. Ponieważ na DTT wrażliwy jest także układ grupowy Kell, krew Kell-ujemną wolno przetaczać dopiero po wykluczeniu lub identyfikacji alloprzeciwciał przy użyciu krwinek poddanych działaniu DTT; alternatywą jest oznaczenie fenotypu lub genotypu. Elektroforeza i immunofiksacja białek surowicy: daratumumab może być wykrywany metodami elektroforezy białek surowicy (SPE) oraz immunofiksacji (IFE), stosowanymi do monitorowania monoklonalnych immunoglobulin chorobowych (białka M). Może to prowadzić do fałszywie dodatnich wyników SPE i IFE u chorych z białkiem szpiczakowym IgG kappa, co zakłóca wstępną ocenę odpowiedzi całkowitej według kryteriów IMWG. W razie podejrzenia interferencji u pacjenta z utrzymującą się bardzo dobrą odpowiedzią częściową można zastosować zwalidowaną, swoistą dla daratumumabu metodę IFE, odróżniającą lek od endogennych białek M i umożliwiającą ocenę odpowiedzi całkowitej.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne, a badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące od jego zakończenia. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy daratumumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych pozwalających określić wpływ na płodność mężczyzn i kobiet.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. Możliwe uczucie zmęczenia, które należy uwzględnić przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn.

Wchłanianie i dystrybucja: po podaniu podskórnym w dawce 1800 mg u pacjentów ze szpiczakiem mnogim bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 69%, szybkość wchłaniania 0,012 godz.⁻¹, a maksymalne stężenia (Tmax) występują po 70 do 72 godz. W amyloidozie AL nie oszacowano bezwzględnej biodostępności, stała szybkości wchłaniania wynosiła 0,77 dzień⁻¹ (8,31% CV), a szczytowe stężenia występowały po 3 dniach. Objętość dystrybucji: średnia objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego wynosi 5,25 l (36,9% CV), a dla kompartmentu obwodowego 3,78 l w monoterapii; w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem V1 wynosi 4,36 l (28,0% CV), a V2 – 2,80 l u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W amyloidozie AL pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi 10,8 l (3,1% CV). Daratumumab jest przede wszystkim zlokalizowany w układzie naczyniowym z ograniczoną dystrybucją do tkanek pozanaczyniowych. Po podaniu dożylnym w monoterapii: w grupach dawkowych od 1 do 24 mg/kg mc. maksymalne stężenia w surowicy (Cmax) po pierwszej dawce zwiększały się proporcjonalnie do dawki, zgodnie ze wstępną dystrybucją do kompartmentu osoczowego. Średnia objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego wynosi 56,98 (18,07) ml/kg. Metabolizm i eliminacja: daratumumab wykazuje farmakokinetykę zależną zarówno od stężenia, jak i czasu, z równoległą eliminacją liniową i nieliniową (nasycalną), charakterystyczną dla klirensu zależnego od tkanek docelowych. Sugeruje to, że CD38 może ulegać wysyceniu przy dużych dawkach, po których wpływ docelowego klirensu wiązania minimalizuje się, a klirens daratumumabu zbliża się do liniowego klirensu endogennej IgG1. Klirens zmniejszał się także po dawkach wielokrotnych, co może wynikać z obciążenia chorobą nowotworową. Klirens: średnia wartość klirensu wynosi 4,96 ml/godz. (58,7% CV) w monoterapii i 4,3 ml/godz. (43,5% CV), gdy daratumumab jest podawany w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. U pacjentów z amyloidozą AL pozorny klirens po podaniu podskórnym wynosi 210 ml/dobę (4,1% CV). Okres półtrwania: średnia geometryczna okresu półtrwania związanego z eliminacją liniową wynosi 20,4 dnia (22,4% CV) w monoterapii, 19,7 dnia (15,3% CV) w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem u chorych ze szpiczakiem mnogim oraz 27,5 dnia (74,0% CV) u chorych z amyloidozą AL. Po podaniu dożylnym końcowy okres półtrwania zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki i powtarzaniem dawkowania. Średni szacowany końcowy okres półtrwania daratumumabu po podaniu pierwszej dawki 16 mg/kg mc. wyniósł 9 (4,3) dni. Okres półtrwania związany z niespecyficzną, liniową eliminacją wyniósł około 18 (9) dni. Stan stacjonarny: w monoterapii i schematach skojarzonych stan stacjonarny ustala się po około 5 miesiącach przy dawkowaniu co 4 tygodnie zalecanym schematem (1800 mg raz w tygodniu przez 8 tygodni, raz na 2 tygodnie przez 16 tygodni, a następnie raz na 4 tygodnie). Po podaniu podskórnym maksymalne stężenia (Cmax) zwiększyły się o 4,8 razy, a całkowita ekspozycja (AUC0-7 dni) o 5,4 razy od pierwszej dawki do ostatniej dawki cotygodniowej. Ekspozycja a monoterapia i terapia skojarzona: ekspozycja na daratumumab była podobna u pacjentów leczonych podskórnie w monoterapii i w terapii skojarzonej. W amyloidozie AL przewidywane stężenia daratumumabu były nieznacznie większe, ale ogólnie w tym samym zakresie, w porównaniu z pacjentami ze szpiczakiem mnogim. Wiek i płeć: wiek nie miał istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę daratumumabu i nie ma konieczności indywidualizacji dawkowania ze względu na wiek. Płeć miała statystycznie istotny wpływ na parametry PK u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, ale nie u pacjentów z amyloidozą AL; obserwowano nieco większą ekspozycję u kobiet niż mężczyzn, lecz różnica nie jest klinicznie znacząca i nie ma konieczności indywidualizacji dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzano formalnych badań postaci podskórnej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W populacyjnych analizach PK nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na daratumumab pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzano formalnych badań postaci podskórnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością wątroby a łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu bardzo małej liczby pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami nie można było wyciągnąć istotnych wniosków dla tych populacji. Rasa: ekspozycja na daratumumab była podobna pomiędzy rasami. Masa ciała: stała dawka 1800 mg podskórnie w monoterapii zapewniała odpowiednią ekspozycję dla wszystkich podgrup masy ciała. U niektórych pacjentów o masie ciała > 120 kg zaobserwowano mniejszą ekspozycję, co może skutkować zmniejszoną skutecznością, lecz obserwacja opiera się na danych uzyskanych od ograniczonej liczby pacjentów. Masa ciała jest istotną statystycznie współzmienną klirensu daratumumabu, dlatego dawkowanie zależne od masy ciała jest właściwą strategią u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W amyloidozie AL nie obserwowano istotnych różnic w wartości Ctrough w zależności od masy ciała.