Darbepoetyna alfa

Analog endogennej erytropoetyny; należy do klasy epoetyn, o właściwościach zbliżonych do nich. Mechanizm pobudzania erytropoezy jest taki sam jak w przypadku hormonu endogennego. Erytropoetyna to endogenny hormon glikoproteinowy, główny czynnik regulujący erytropoezę poprzez swoistą interakcję z receptorem erytropoetyny w komórkach macierzystych erytropoezy w szpiku kostnym. Mimo różnic strukturalnych darbepoetyna alfa wykazuje wysoką swoistość wobec receptora dla erytropoetyny. Różnice strukturalne: darbepoetyna alfa posiada pięć łańcuchów węglowodanowych, których części N-końcowe są połączone wiązaniami sieciowymi, natomiast hormon endogenny i rekombinowane ludzkie erytropoetyny (r-HuEPO) posiadają trzy łańcuchy. Budowa cząsteczkowa pozostałych reszt cukrowych jest identyczna jak w przypadku endogennego hormonu. Z uwagi na większą zawartość węglowodanów, darbepoetyna alfa charakteryzuje się dłuższym całkowitym okresem półtrwania w porównaniu z r-HuEPO i, co za tym idzie, większą aktywnością w warunkach in vivo. Kontekst patofizjologiczny: endogenna erytropoetyna jest wytwarzana głównie w nerkach, a jej stężenie jest regulowane również w tym narządzie, w odpowiedzi na zmieniające się wysycenie tkanek tlenem. Wytwarzanie endogennej erytropoetyny jest zaburzone u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek; w tej grupie chorych główną przyczyną niedokrwistości jest niedobór erytropoetyny. Etiologia niedokrwistości u pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej jest wieloczynnikowa i obejmuje głównie niedobór erytropoetyny oraz zmniejszoną odpowiedź komórek macierzystych erytropoezy na endogenną erytropoetynę.

Objawowa niedokrwistość w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek – u dorosłych i dzieci. Objawowa niedokrwistość u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej, z wyjątkiem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego.

Droga podania: podskórnie lub dożylnie, tak by stężenie hemoglobiny nie było większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). U pacjentów niepoddawanych hemodializie preferowane podanie podskórne, aby uniknąć niepotrzebnych wkłuć do żył obwodowych. Zasady ogólne: stosować najmniejszą zatwierdzoną, skuteczną dawkę zapewniającą pełną kontrolę objawów niedokrwistości przy utrzymaniu stężenia hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,5 mmol/l). Docelowy zakres od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l); unikać podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni. NIEDOKRWISTOŚĆ W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI NEREK Dorośli – okres uzyskania poprawy: dawka początkowa 0,45 µg/kg mc. raz w tygodniu, dożylnie lub podskórnie. Alternatywnie u pacjentów niedializowanych podskórnie w pojedynczym wstrzyknięciu: 0,75 μg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 1,5 μg/kg mc. raz w miesiącu. Przy niewystarczającym wzroście hemoglobiny (mniej niż 1 g/dl [0,6 mmol/l] w ciągu czterech tygodni) zwiększyć dawkę o około 25%; nie zwiększać częściej niż raz na cztery tygodnie. Przy podwyższeniu o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni zmniejszyć dawkę o około 25%. Powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) rozważyć zmniejszenie dawki; przy dalszym wzroście zmniejszyć o około 25%; jeśli wzrost się utrzymuje – wstrzymać podawanie do momentu, gdy stężenie zacznie się obniżać, następnie wznowić dawką o około 25% mniejszą niż poprzednio. Stężenie hemoglobiny kontrolować co 1–2 tygodnie do osiągnięcia równowagi, następnie w dłuższych odstępach. Dorośli – leczenie podtrzymujące: u pacjentów dializowanych pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie. Przy zmianie schematu z raz w tygodniu na raz na dwa tygodnie dawka początkowa równa podwójnej dawce podawanej raz na tydzień. U pacjentów niedializowanych pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu; przy podawaniu raz na dwa tygodnie, po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, można przejść na podanie podskórne raz w miesiącu w dawce równej podwójnej dawce dwutygodniowej. Dla utrzymania docelowego stężenia zmiany dawek o około 25%. Przy wzroście większym niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni zmniejszyć o około 25% w zależności od tempa; powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) rozważyć zmniejszenie dawki; przy dalszym wzroście zmniejszyć o około 25%; jeśli wzrost się utrzymuje – wstrzymać podawanie, następnie wznowić dawką o około 25% mniejszą. Zmiany dawek w okresie podtrzymującym nie częściej niż co dwa tygodnie. Po zmianie drogi podania stosować tę samą dawkę i monitorować hemoglobinę co 1–2 tygodnie. Zamiana z r-HuEPO: leczenie r-HuEPO stosowane raz, dwa lub trzy razy w tygodniu można zastąpić darbepoetyną podawaną raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Początkową dawkę tygodniową (µg/tydzień) ustala się dzieląc całkowitą tygodniową dawkę r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 200; dawkę dwutygodniową – dzieląc całkowitą połączoną dwutygodniową dawkę r-HuEPO przez 200. Zachować dotychczasową drogę podania i monitorować stężenie hemoglobiny w odstępach 1–2 tygodniowych. Dzieci i młodzież: nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych dotyczących leczenia dzieci w wieku poniżej 1. roku życia. Okres uzyskania poprawy – u pacjentów w wieku ≥ 1. roku życia dawka początkowa 0,45 μg/kg mc. raz w tygodniu w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym lub dożylnym; u niedializowanych alternatywnie 0,75 μg/kg mc. w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym raz na dwa tygodnie. Przy wzroście hemoglobiny poniżej 1 g/dl (0,6 mmol/l) w ciągu 4 tygodni zwiększyć dawkę o około 25%, nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Przy wzroście o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni zmniejszyć o około 25% w zależności od tempa; powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) rozważyć zmniejszenie dawki; przy dalszym wzroście zmniejszyć o około 25%; jeśli wzrost się utrzymuje – wstrzymać podawanie, następnie wznowić dawką o około 25% mniejszą. Stężenie hemoglobiny oznaczać co 1–2 tygodnie do ustabilizowania, później w dłuższych odstępach. Nie badano skuteczności podawania raz w miesiącu w celu uzyskania poprawy w przebiegu anemii u dzieci i młodzieży. Leczenie podtrzymujące – u pacjentów w wieku ≥ 1. roku życia jednorazowe wstrzyknięcia raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. NIEDOKRWISTOŚĆ WYWOŁANA CHEMIOTERAPIĄ (pacjenci z chorobą nowotworową) Cel: podwyższenie hemoglobiny do wartości nie większej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z niedokrwistością (np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l]); podanie drogą podskórną. Dawka początkowa: 500 μg (6,75 μg/kg mc.) raz na trzy tygodnie lub 2,25 μg/kg mc. raz na tydzień. Jeśli odpowiedź kliniczna (zmęczenie, stężenie hemoglobiny) jest niewystarczająca po dziewięciu tygodniach, dalsze leczenie również może okazać się nieskuteczne. Leczenie przerwać około cztery tygodnie po zakończeniu chemioterapii. Po osiągnięciu celu zmniejszyć dawkę o 25–50%, tak aby stosować najmniejszą zatwierdzoną dawkę; dostosowanie w zakresie od 500 μg, przez 300 μg do 150 μg. Przy wzroście powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) zmniejszyć dawkę o około 25–50%. Przy wzroście powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l) na pewien czas wstrzymać leczenie, wznowić po obniżeniu co najmniej do 12 g/dl (7,5 mmol/l) w dawce o 25% mniejszej niż poprzednio. Przy wzroście o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni zmniejszyć dawkę o 25 do 50%. Sposób podania: podanie podskórne może wykonać pacjent lub opiekun po przeszkoleniu przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę. Zmieniać miejsca wstrzyknięć i wstrzykiwać powoli, aby uniknąć dyskomfortu w miejscu podania. Postać we wstrzykiwaczu półautomatycznym – wyłącznie podskórnie; postać w ampułko-strzykawce oraz w fiolce – zarówno podskórnie, jak i dożylnie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze - podejrzenie obecności przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko erytropoetynie - przebyte ciężkie reakcje skórne (SJS, TEN) w związku ze stosowaniem darbepoetyny alfa Ostrożnie: - schorzenia wątroby, ze względu na przewidywaną wątrobową eliminację darbepoetyny alfa - niedokrwistość sierpowatokrwinkowa - padaczka - czynniki ryzyka zdarzeń zakrzepowo-naczyniowych, w tym otyłość oraz zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej lub udar mózgu w wywiadzie - przewlekła niewydolność nerek, z ryzykiem ciężkiego nadciśnienia, przełomu nadciśnieniowego, encefalopatii nadciśnieniowej i drgawek - choroba nowotworowa, ze względu na możliwość stymulacji wzrostu guza przez erytropoetyny - jednoczesne leczenie interferonem i rybawiryną w wirusowym zapaleniu wątroby typu C - zwiększające się lub zbyt duże stężenie potasu w surowicy

Dotychczasowe badania kliniczne nie wykazały interakcji darbepoetyny alfa z innymi substancjami. Możliwa jest jednak interakcja z substancjami o silnym powinowactwie do krwinek czerwonych, np. cyklosporyną lub takrolimusem. Przy leczeniu skojarzonym z jedną z tych substancji wskazane jest monitorowanie ich stężenia we krwi, a w razie wzrostu stężenia hemoglobiny – dostosowanie ich dawki.

Profil zależny od wskazania. Przewlekła niewydolność nerek. Bardzo często: nadwrażliwość; nadciśnienie tętnicze. Często: udar; wysypka/rumień; ból w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: drgawki; zdarzenia zakrzepowo-zatorowe; zakrzepica dostępu naczyniowego związana z dializą; siniak i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia. Częstość nieznana: aplazja układu czerwonokrwinkowego; SJS/TEN, rumień wielopostaciowy, pęcherze, złuszczanie się skóry. Choroba nowotworowa. Bardzo często: nadwrażliwość. Często: nadciśnienie tętnicze; zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, w tym zator tętnicy płucnej; wysypka/rumień; obrzęki; ból w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: drgawki; siniak i krwawienie w miejscu wstrzyknięcia. Częstość nieznana: SJS/TEN, rumień wielopostaciowy, pęcherze, złuszczanie się skóry. Reakcje nadwrażliwości: obejmują wszystkie zdarzenia zawarte w standaryzowanych zapytaniach MedDRA. Po wprowadzeniu do obrotu raportowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy, alergiczny skurcz oskrzeli, wysypkę skórną i pokrzywkę. Zdarzenia udaru: udar krwotoczny, udar niedokrwienny, udar naczyniowy mózgu oraz ewolucja udaru. Aplazja układu czerwonokrwinkowego (PRCA): pojedyncze przypadki aplazji wywołanej neutralizującymi przeciwciałami skierowanymi przeciwko erytropoetynie, przeważnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, stosujących lek podskórnie. W razie rozpoznania PRCA leczenie należy przerwać, bez przestawiania na inną rekombinowaną erytropoetynę. Ciężkie reakcje skórne: ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Miejsce wstrzyknięcia: przy podaniu podskórnym ból w miejscu wstrzyknięcia związany z leczeniem. Dyskomfort przemijający, o niewielkim nasileniu, najczęściej po pierwszym wstrzyknięciu. W populacji pediatrycznej z przewlekłą niewydolnością nerek nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń niepożądanych w porównaniu ze zgłaszanymi wcześniej u pacjentów dorosłych.

Brak wystarczających i właściwie kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu ani rozwój noworodka; nie stwierdzono też wpływu na płodność. Zalecana ostrożność przy stosowaniu w ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja przenika do mleka kobiecego, a zagrożenia dla dziecka karmionego piersią nie można wykluczyć. Decyzję o przerwaniu karmienia albo o zaprzestaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Analog erytropoetyny o dłuższym działaniu; dzięki większej zawartości węglowodanów stężenie darbepoetyny alfa utrzymuje się powyżej minimalnego progu stymulacji erytropoezy dłużej niż po równoważnej dawce r-HuEPO, co umożliwia rzadsze dawkowanie przy zachowaniu tej samej odpowiedzi biologicznej. Wchłanianie: biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 37%; absorpcja po wstrzyknięciu podskórnym jest powolna. Dystrybucja (przewlekła niewydolność nerek): klirens 1,9 ml/h/kg mc. (SD = 0,56), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) zbliżona do objętości osocza (50 ml/kg). Okres półtrwania (niewydolność nerek): po podaniu dożylnym całkowity okres półtrwania wynosi 21 godzin (SD = 7,5); po podaniu podskórnym w dawkach 0,6–2,1 µg/kg mc. raz na miesiąc – 73 godziny (SD = 24). Dłuższy okres półtrwania po podaniu podskórnym wynika z procesów kinetycznych związanych z wchłanianiem. Przy obu drogach podania obserwowano niewielką kumulację. Okres półtrwania (choroba nowotworowa): po podskórnym podaniu dawki 2,25 µg/kg mc. średnie stężenie szczytowe 10,6 ng/ml (SD = 5,9) uzyskiwano po średnio 91 godzinach (SD = 19,7); przy podaniu podskórnym 6,75 µg/kg mc. co trzy tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią całkowity okres półtrwania wyniósł 74 godziny (SD = 27). Farmakokinetyka liniowa w szerokim zakresie dawek (0,5–8 µg/kg mc. tygodniowo do 3–9 µg/kg mc. co dwa tygodnie); parametry nie zmieniały się w trakcie leczenia wielodawkowego przez 12 tygodni, a w miarę osiągania stanu równowagi obserwowano jedynie umiarkowane (< dwukrotne) zwiększenie stężenia w surowicy bez niespodziewanej kumulacji. Metabolizm i eliminacja: substancja podlega rozległemu metabolizmowi; w badaniach przedklinicznych klirens nerkowy jest minimalny (do 2% klirensu całkowitego) i nie wpływa na okres półtrwania w surowicy. Populacja pediatryczna: farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z przewlekłymi chorobami nerek była zbliżona do obserwowanej u dorosłych. W fazie 1. po podaniu dożylnym różnica AUC(0-∞) między dziećmi a dorosłymi wynosiła około 25%; po podaniu podskórnym wartości AUC(0-∞) oraz okres półtrwania u dzieci i dorosłych były zbliżone.