Darifenacyna

Lek urologiczny stosowany w częstomoczu i nietrzymaniu moczu. Daryfenacyna jest selektywnym antagonistą receptorów muskarynowych M3 (M3SRA) in vitro. Wykazuje działanie zbliżone do atropiny, z deklarowaną większą selektywnością wobec receptorów muskarynowych pęcherza moczowego. Receptor M3 jest głównym podtypem kontrolującym skurcze mięśni pęcherza moczowego. Nie wiadomo, czy selektywność w stosunku do receptorów M3 jest klinicznie korzystna podczas leczenia zespołu nadreaktywnego pęcherza. Efekt cystometryczny: u pacjentów z mimowolnymi skurczami pęcherza obserwowano zwiększoną pojemność pęcherza, wyższy próg objętości pęcherza, przy którym występują mimowolne skurcze, oraz mniejszą częstość skurczów mięśnia wypieracza.

Objawowe leczenie u dorosłych z zespołem nadreaktywnego pęcherza: naglące nietrzymanie moczu i (lub) zwiększona częstość oddawania moczu oraz nagłe parcie na mocz.

Podanie doustne. Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg na dobę; stan pacjenta należy ponownie ocenić po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Przy objawach o większym nasileniu dawkę można zwiększyć do 15 mg na dobę, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie. Podeszły wiek (≥65 lat): dawka początkowa 7,5 mg na dobę, z ponowną oceną skuteczności i bezpieczeństwa po 2 tygodniach. Przy większym nasileniu objawów i zadowalającym profilu tolerancji dawkę można zwiększyć do 15 mg na dobę, zależnie od indywidualnej odpowiedzi na leczenie. Dzieci i młodzież: nie zalecany poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności dostosowywania dawki, z zachowaniem ostrożności. Zaburzenia czynności wątroby: w postaci łagodnej (Child-Pugh A) bez modyfikacji dawki, choć z ryzykiem zwiększenia AUC. W postaci umiarkowanej (Child-Pugh B) stosowanie tylko gdy korzyść przewyższa potencjalne ryzyko, z ograniczeniem dawki do 7,5 mg na dobę. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh C) – przeciwwskazane. Jednoczesne silne inhibitory CYP2D6 (paroksetyna, terbinafina, chinidyna, cymetydyna): rozpoczęcie od 7,5 mg na dobę, z możliwością zwiększenia do 15 mg na dobę pod warunkiem dobrej tolerancji, z zachowaniem ostrożności. Jednoczesne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (flukonazol, sok grejpfrutowy, erytromycyna): dawka początkowa 7,5 mg na dobę, z możliwością zwiększenia do 15 mg na dobę pod warunkiem dobrej tolerancji, z zachowaniem ostrożności. Sposób podania: raz na dobę, popijając płynem; niezależnie od posiłku; tabletki połykać w całości, bez żucia, dzielenia ani kruszenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zatrzymanie moczu - zaleganie treści żołądkowej - niewyrównana jaskra z wąskim kątem przesączania - miastenia - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh C) - ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy - toksyczne rozdęcie okrężnicy - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 Ostrożnie: - neuropatia autonomicznego układu nerwowego - przepuklina rozworu przełykowego - klinicznie istotne zaburzenie odpływu z pęcherza - ryzyko zatrzymania moczu - ciężkie zaparcie - zaburzenie żołądkowo-jelitowe powodujące niedrożność, np. zwężenie odźwiernika - leczenie z powodu jaskry z wąskim kątem przesączania - ryzyko zmniejszenia motoryki żołądkowo-jelitowej lub odpływu żołądkowo-przełykowego oraz jednoczesne stosowanie leków mogących wywołać lub zaostrzyć zapalenie przełyku, np. doustnych bisfosfonianów - choroby serca w wywiadzie

Metabolizm wątrobowy przez CYP2D6 i CYP3A4 czyni daryfenacynę podatną na interakcje: inhibitory tych izoenzymów zwiększają ekspozycję na daryfenacynę, a induktory CYP3A4 mogą obniżać jej stężenie w osoczu. Inhibitory CYP2D6: przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów, takich jak paroksetyna, terbinafina, cymetydyna i chinidyna, zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg/d; dawkę można zwiększyć do 15 mg/d dla lepszej odpowiedzi, o ile jest dobrze tolerowana. Wielkość efektu: 33% wzrost ekspozycji przy paroksetynie 20 mg i daryfenacynie 30 mg. Inhibitory CYP3A4: przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami, takimi jak inhibitory proteazy (np. rytonawir), ketokonazol i itrakonazol. Podanie 7,5 mg daryfenacyny z ketokonazolem 400 mg zwiększało AUC daryfenacyny w stanie równowagi pięciokrotnie, a u osób słabo metabolizujących AUC wzrastało w przybliżeniu dziesięciokrotnie. Z uwagi na większy udział CYP3A4 przy większych dawkach, silniejszego efektu należy się spodziewać przy jednoczesnym podaniu ketokonazolu z daryfenacyną w dawce 15 mg. Przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A4 – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, flukonazol i sok grejpfrutowy – zalecana dawka początkowa to 7,5 mg/d, z możliwością zwiększenia do 15 mg/d przy dobrej tolerancji. Wielkość efektu: przy erytromycynie z daryfenacyną 30 mg/d u osób dobrze metabolizujących AUC24 i Cmax były większe odpowiednio o 95% i 128% niż przy samej daryfenacynie. Inhibitory glikoproteiny P: należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami, takimi jak cyklosporyna i werapamil. Induktory: substancje pobudzające CYP3A4 – ryfampicyna, karbamazepina, barbiturany oraz dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) – prawdopodobnie mogą zmniejszać stężenie daryfenacyny w osoczu. Wpływ na substraty CYP2D6: jako umiarkowany inhibitor CYP2D6 daryfenacyna wymaga ostrożności przy jednoczesnym podawaniu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6 o wąskim przedziale terapeutycznym, takich jak flekainid, tiorydazyna lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, np. imipramina; znaczenie kliniczne dotyczy głównie substratów wymagających indywidualnego dostosowania dawki. Substraty CYP3A4: powoduje niewielkie zwiększenie AUC midazolamu, lecz nie zmienia jego klirensu ani biodostępności; interakcja nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga dostosowania dawki substratów CYP3A4. Warfaryna: należy kontynuować standardowe monitorowanie czasu protrombinowego, choć wpływ warfaryny na czas protrombinowy nie zmieniał się przy jednoczesnym podawaniu daryfenacyny. Digoksyna: należy monitorować jej działanie na początku i po zakończeniu leczenia oraz przy zmianie dawkowania daryfenacyny; daryfenacyna 30 mg/d (dwukrotność zalecanej dawki dobowej) z digoksyną w stanie równowagi nieznacznie zwiększała ekspozycję na digoksynę (AUC o 16%, Cmax o 20%), prawdopodobnie wskutek konkurencji o glikoproteinę P; nie można wykluczyć innych interakcji transportowych. Leki przeciwmuskarynowe: jednoczesne stosowanie substancji o właściwościach przeciwmuskarynowych, takich jak oksybutynina, tolterodyna i flawoksat, może nasilać zarówno działanie lecznicze, jak i działania niepożądane. Możliwe jest też nasilenie działania przeciwcholinergicznego leków stosowanych w chorobie Parkinsona oraz trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwmuskarynowymi.

Profil wynika z działania przeciwcholinergicznego i zależy od dawki. Najczęstsze to suchość w jamie ustnej (20,2% dla dawki 7,5 mg i 35% dla 15 mg) oraz zaparcia (14,8% dla 7,5 mg i 21% dla 15 mg). Większość działań miała charakter łagodny lub umiarkowany i u większości pacjentów nie było konieczności przerwania leczenia. Bardzo często: zaparcia, suchość w jamie ustnej. Często: ból głowy; zespół suchego oka; suchość nosa; ból brzucha, nudności, niestrawność. Niezbyt często: zakażenie dróg moczowych; bezsenność, zaburzenia toku myślowego; zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność; zaburzenia widzenia, w tym zamazane widzenie; nadciśnienie tętnicze; duszność, kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa; wzdęcia, biegunka, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej; wysypka, sucha skóra, świąd, nadmierne pocenie się; zatrzymanie moczu, zaburzenia dróg moczowych, ból pęcherza; zaburzenia erekcji, zapalenie pochwy; obrzęk obwodowy, osłabienie, obrzęk twarzy, obrzęk; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej; uraz ciała. Częstość nieznana (obserwowane po wprowadzeniu do obrotu): stan splątania; nastrój depresyjny i (lub) zmiana nastroju; halucynacje; uogólnione reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy; skurcze mięśni. Ponadto leczenie może maskować objawy choroby pęcherzyka żółciowego, choć nie stwierdzono związku między występowaniem zdarzeń niepożądanych dotyczących dróg żółciowych a wiekiem pacjentów. Częstość działań niepożądanych zmniejszała się w okresie leczenia trwającego do 6 miesięcy; podobną tendencję obserwuje się dla częstości przerywania leczenia.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na przebieg porodu. Nie zalecana w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka karmiących samic szczura; nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia lub przerwaniu leczenia podejmuje się na podstawie oceny korzyści dla kobiety i ryzyka dla dziecka. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; brak wpływu na płodność u samców lub samic szczura oraz na narządy płciowe szczurów i psów obu płci. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o braku danych dotyczących wpływu na płodność; stosowanie wyłącznie po rozważeniu indywidualnego ryzyka i korzyści.

Podobnie jak inne leki przeciwmuskarynowe, daryfenacyna może wywoływać zawroty głowy, zamazane widzenie, bezsenność i senność. Działania te występowały niezbyt często. Osoby, u których wystąpią takie działania niepożądane, nie powinny prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Cząsteczka lipofilna, o charakterze zasady; wiąże się z białkami osocza w 98%, głównie z alfa-1-glikoproteiną kwaśną. Objętość dystrybucji w stanie równowagi ok. 163 l. Wchłanianie: ze względu na znaczny metabolizm pierwszego przejścia biodostępność w stanie równowagi po dawkach 7,5 mg i 15 mg na dobę wynosi w przybliżeniu odpowiednio 15% i 19%. Maksymalne stężenia w osoczu po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu osiągane po ok. 7 h, a stan równowagi najpóźniej szóstego dnia od rozpoczęcia leczenia. Pokarm nie wpływa na farmakokinetykę wielokrotnego podania w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Metabolizm: rozległy w wątrobie po podaniu doustnym. Głównie przez izoenzymy CYP2D6 i CYP3A4 cytochromu P450 w wątrobie oraz przez CYP3A4 w ścianie jelita. Trzy główne szlaki: monohydroksylacja pierścienia dwuhydrobenzofuranu, otwarcie tego pierścienia oraz N-dezalkilacja azotu pirolidyny. Powstające w wyniku hydroksylacji i N-dezalkilacji główne metabolity nie mają istotnego wpływu na działanie substancji. Farmakokinetyka w stanie równowagi zależna od dawki z powodu wysycenia CYP2D6. Podwojenie dawki z 7,5 mg na 15 mg zwiększa AUC w stanie równowagi o 150%, co jest prawdopodobnie wynikiem wysycenia reakcji katalizowanych przez CYP2D6, w tym być może metabolizmu jelitowego zależnego od CYP3A4. Substancja jest ponadto umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. Eliminacja: po doustnym podaniu znakowanego 14C roztworu ok. 60% radioaktywności odzyskiwano w moczu, a 40% w kale. Postać niezmieniona stanowi jedynie niewielki odsetek dawki wydalanej (3%). Klirens ok. 40 l/h; okres półtrwania w fazie eliminacji po przewlekłym dawkowaniu ok. 13–19 h. Polimorfizm CYP2D6: u ok. 7% osób rasy kaukaskiej enzym CYP2D6 jest nieaktywny (osoby słabo metabolizujące). U osób słabo metabolizujących w metabolizmie pośredniczy głównie CYP3A4. W jednym z badań AUC w stanie równowagi u osób słabo metabolizujących po dawkach 7,5 mg i 15 mg raz na dobę zwiększało się w trakcie leczenia odpowiednio o 164% i 99%. Analiza populacyjna z badania III fazy wykazała, że średnie AUC w stanie równowagi jest o 66% większe u osób słabo metabolizujących niż u dobrze metabolizujących. Szczególne populacje: AUC o 23% mniejsze u mężczyzn niż u kobiet. Tendencja do spadku klirensu z wiekiem (19% na każde 10 lat; analiza z udziałem pacjentów w wieku 65–89 lat). Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci. Niewydolność nerek: w niewielkim badaniu (n=24) obejmującym pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (klirens kreatyniny od 10 do 136 ml/min) leczonych dawką 15 mg raz na dobę nie stwierdzono związku między czynnością nerek a klirensem substancji. Niewydolność wątroby: łagodne zaburzenia (Child-Pugh A) nie wpływały na farmakokinetykę. Umiarkowane zaburzenia (Child-Pugh B) wpływały na wiązanie z białkami – ekspozycja na frakcję niezwiązaną była 4,7 razy większa niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Zaleca się nieprzekraczanie dawki 7,5 mg raz na dobę w umiarkowanej niewydolności wątroby (Child-Pugh B) oraz unikanie stosowania w ciężkiej niewydolności (Child-Pugh C). Interakcje metaboliczne: ekspozycja może wzrastać pod wpływem inhibitorów CYP2D6 i CYP3A4, a induktory CYP3A4 mogą obniżać stężenia w osoczu.