Dasatynib

Inhibitor kinazy tyrozynowej z grupy leków przeciwnowotworowych. Hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC; równocześnie hamuje inne, liczne wybrane kinazy onkogenne, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Silny, subnanomolarny inhibitor kinazy BCR-ABL, działający w zakresie stężeń 0,6–0,8 nM. Łączy się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Kinazy rodziny SRC hamuje w stężeniach subnanomolarnych. In vitro wykazuje aktywność w liniach komórek białaczkowych, reprezentujących odmiany zarówno białaczki wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Badania przedkliniczne wskazują, że może przełamać oporność na imatynib wynikającą ze zwiększonej ekspresji BCR-ABL, z mutacji domeny kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK) oraz zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową. W oparciu o dane in vitro wydaje się, że nie jest aktywny przeciw mutacji T315I. In vivo, w mysim modelu CML, zapobiegał progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej i przedłużał czas przeżycia myszy z przeniesionymi od pacjentów komórkami CML rozwijającymi się w różnych miejscach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym.

Dorośli. Nowo rozpoznana przewlekła białaczka szpikowa (CML) z chromosomem Philadelphia (Ph+) w fazie przewlekłej. CML w fazie przewlekłej, akceleracji lub przełomu blastycznego przy oporności lub nietolerancji wcześniejszego leczenia, w tym imatynibu. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML – przy oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Dzieci i młodzież. Nowo rozpoznana Ph+ CML w fazie przewlekłej lub Ph+ CML-CP przy oporności lub nietolerancji uprzedniego leczenia, w tym imatynibu. Nowo rozpoznana Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Podanie doustne, raz na dobę; może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem. Postać dostępna jako tabletki powlekane lub proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Tabletek nie rozkruszać, nie dzielić ani nie żuć – aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości. Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Nie stosować z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym; produktu leczniczego nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym. Tabletki powlekane i proszek do zawiesiny nie są biorównoważne. Uwaga o biodostępności zależnej od postaci: jeden z produktów w postaci tabletek ma wyższą biodostępność niż inne leki zawierające dazatynib i nie może być stosowany zamiennie z innymi preparatami dazatynibu. Dawka została zmniejszona o 21% w porównaniu do innych produktów leczniczych zawierających dazatynib w celu uzyskania podobnej ekspozycji. Dorośli – dawki początkowe: Faza przewlekła CML: zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę, natomiast w postaci o zwiększonej biodostępności 79 mg raz na dobę. Faza akceleracji, przełom blastyczny (mieloblastyczny lub limfoblastyczny; faza zaawansowana) CML oraz Ph+ ALL: 140 mg raz na dobę, natomiast w postaci o zwiększonej biodostępności 111 mg raz na dobę. Dorośli – zwiększanie dawki: zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) dozwolone było u pacjentów, u których po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej. W postaci o zwiększonej biodostępności odpowiednio do 111 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub 142 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Dzieci i młodzież (Ph+ CML-CP i Ph+ ALL): dawkowanie ustala się w zależności od masy ciała. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Tabletki: 10 do mniej niż 20 kg 40 mg; 20 do mniej niż 30 kg 60 mg; 30 do mniej niż 45 kg 70 mg; co najmniej 45 kg 100 mg. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie ma doświadczenia w leczeniu u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Zwiększanie dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP (u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie), tabletki: 40 mg → 50 mg; 60 mg → 70 mg; 70 mg → 90 mg; 100 mg → 120 mg. Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, ponieważ u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią. Czas trwania: leczenie prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL: leczenie stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Modyfikacja dawki – zahamowanie czynności szpiku (neutropenia, małopłytkowość): stosowano przerwy w podawaniu kolejnych dawek, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Jeśli było to wskazane, stosowano także przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. Dorośli, faza przewlekła CML (dawka początkowa 100 mg/d) przy neutropenii/małopłytkowości: przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 109/l oraz liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/l. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. W przypadku spadku liczby płytek krwi utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1. i wznowić leczenie w mniejszej dawce 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub przerwać leczenie (u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie, w tym leczenie imatynibem). Dorośli, faza akceleracji/przełom blastyczny i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg/d): wcześniej sprawdzić związek cytopenii z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy przerwać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 109/l i liczba płytek krwi ≥ 20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1. i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież z Ph+ CML-CP (neutropenia/małopłytkowość): jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja). Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy przerwać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 109/l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub zmniejszonej dawce. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego i (lub) biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w mniejszej dawce. Poziomy zmniejszania dawki (tabletki): 40 mg → 20 mg; 60 mg → 40 mg → 20 mg; 70 mg → 60 mg → 50 mg; 100 mg → 80 mg → 70 mg. Przy nawrocie neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥ 3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR) należy przerwać stosowanie. Następnie można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. Dzieci i młodzież z Ph+ ALL (toksyczność hematologiczna): w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, należy przerwać leczenie i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia. Niehematologiczne działania niepożądane: przy działaniu stopnia 2. należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U dorosłych, faza przewlekła CML: z 100 mg → 80 mg → 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne; w postaci o zwiększonej biodostępności z 79 mg → 63 mg → 40 mg raz na dobę. W fazie zaawansowanej CML lub Ph+ ALL: ze 140 mg → 100 mg → 50 mg raz na dobę; w postaci o zwiększonej biodostępności ze 111 mg → 79 mg → 40 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży z CML CP należy przestrzegać zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki jak przy działaniach hematologicznych, a u pacjentów z Ph+ ALL w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Wysięk w jamie opłucnej: przerwać leczenie do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około jednego tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu równocześnie. Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie w tej samej dawce; po wyleczeniu kolejnego epizodu wznowić w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4: należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego. Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Przy koniecznym skojarzeniu rozważyć zmniejszenie dawki: do 40 mg/d przy 140 mg/d; do 20 mg/d przy 100 mg/d; do 20 mg/d przy 70 mg/d; w postaci o zwiększonej biodostępności do 32 mg/d przy 111 mg/d; do 16 mg/d przy 79 mg/d; do 16 mg/d przy 55 mg/d. Przy dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie do momentu odstawienia inhibitora; po okresie eliminacji około 1 tygodnia można zwiększyć dawkę dazatynibu. Achlorhydria/hipochlorhydria: stężenie dazatynibu w osoczu może być zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwasowością żołądka. W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie dawki. Szczególne populacje: Osoby w podeszłym wieku – nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku; nie ma konieczności zmiany dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby – pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową; jednak należy stosować z zachowaniem ostrożności. Zaburzenia czynności nerek – nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (z badań wykluczono nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy).

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na dazatynib Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim - niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość, częstsze w zaawansowanej fazie CML lub w Ph+ ALL - konieczność jednoczesnego stosowania leków hamujących czynność płytek lub przeciwzakrzepowych - skłonność do retencji płynów, w tym wysięku w jamie opłucnej - wiek 65 lat i starszy ze względu na większe ryzyko wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca - wydłużony odstęp QTc lub ryzyko jego wydłużenia, w tym hipokaliemia, hipomagnezemia, wrodzony zespół długiego QT, jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT oraz duża skumulowana dawka antracykliny - czynniki ryzyka sercowego lub choroba serca w wywiadzie, np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca, wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, choroba naczyń wieńcowych - ryzyko tętniczego nadciśnienia płucnego, które może wystąpić także po ponad roku leczenia - przewlekłe nosicielstwo wirusa zapalenia wątroby typu B z ryzykiem reaktywacji, ostrej lub piorunującej niewydolności wątroby, konieczne badanie w kierunku HBV przed leczeniem - ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej - dzieci i młodzież z uwagi na możliwe zahamowanie wzrostu i wpływ na rozwój kości - stany zmniejszonej kwasowości żołądka (achlorhydria, zanikowe zapalenie żołądka, niedokrwistość złośliwa, przewlekłe zakażenie H. pylori, po wagotomii lub gastrektomii), które mogą zmniejszać wchłanianie - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizowany głównie przez CYP3A4; jednoczesne stosowanie z substancjami silnie hamującymi CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dazatynib; nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają jego stężenie w osoczu – po uprzednim 8-dniowym podawaniu wieczorem 600 mg ryfampicyny AUC dazatynibu zmniejszyło się o 82%; podobnie działają deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital oraz produkty roślinne zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), które zwiększają metabolizm i zmniejszają stężenie dazatynibu – nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. Gdy wskazana jest ryfampicyna lub inny induktor CYP3A4, należy stosować alternatywne substancje o słabszym działaniu indukującym enzymy. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu – słabego induktora CYP3A4; przewidywane zmniejszenie AUC dazatynibu o około 25% prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ na wchłanianie zależny od pH: rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH. Długotrwałe hamowanie wydzielania żołądkowego zmniejsza ekspozycję – podanie famotydyny 10 godzin przed pojedynczą dawką dazatynibu zmniejszało ekspozycję o 61%. Dla omeprazolu dane różnią się: u zdrowych ochotników pojedyncza dawka 100 mg dazatynibu podana 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym wiązała się ze zmniejszeniem AUC dazatynibu o 43% i Cmax o 42%, natomiast w warunkach naśladujących achlorhydrię (wielokrotne dawki omeprazolu 40 mg/dobę u ochotników na czczo) podanie pojedynczej dawki 10,5 godziny po ostatniej dawce omeprazolu zmniejszało średnie AUC o 46%. Aby zminimalizować zmniejszenie narażenia, antagonistów receptora H2 i inhibitory pompy protonowej zaleca się przyjmować 2 godziny po dazatynibie; alternatywnie zamiast tych leków należy rozważyć podawanie leków zobojętniających sok żołądkowy. Leki zobojętniające również zmniejszają ekspozycję – jednoczesne podanie wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu z dazatynibem zmniejszało AUC pojedynczej dawki o 55%, a Cmax o 58%; podanie 2 godziny przed dawką dazatynibu nie powodowało istotnych zmian, dlatego leki zobojętniające mogą być podawane do 2 godzin przed lub 2 godziny po dazatynibie. Jako substrat może zmieniać stężenie innych leków: jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na te substraty. dazatynib w pojedynczej dawce 100 mg zwiększał ekspozycję na symwastatynę (znany substrat CYP3A4) – wzrost AUC o 20% i Cmax o 37%; nie można wykluczyć silniejszego działania po podaniu wielokrotnym. Należy zachować ostrożność przy substratach CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil, alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina). Dane in vitro wskazują na możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony. Ze względu na potencjał wydłużania odstępu QT ostrożność zalecana u osób z hipokaliemią, hipomagnezemią, leczonych lekami antyarytmicznymi lub otrzymujących skumulowane duże dawki antracyklin.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą zatrzymanie płynów, zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz krwawienia. Retencja płynów może mieć ciężki przebieg, prowadząc do wysięku opłucnowego i osierdziowego, obrzęku płuc oraz wodobrzusza. Zakażenia i zaburzenia hematologiczne: bardzo często zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne) oraz zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość). Często zapalenie płuc (w tym bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze), zakażenia/zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes (w tym cytomegalowirusem - CMV), zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica/sepsa (w tym niezbyt częste przypadki zakończone zgonem), a także neutropenią z gorączką. Niezbyt często powiększenie węzłów chłonnych, limfopenia; rzadko aplazja układu czerwonokrwinkowego; z częstością nieznaną reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często nadwrażliwość (w tym rumień guzowaty), rzadko wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia endokrynologiczne i metaboliczne: niezbyt często niedoczynność tarczycy, rzadko nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy. Często zaburzenia łaknienia, hiperurykemia; niezbyt często zespół rozpadu guza, odwodnienie, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia; rzadko cukrzyca. Zaburzenia psychiczne: często depresja, bezsenność; niezbyt często lęk, stan splątania, niestabilność emocjonalna, zmniejszenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często bóle głowy; często neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność; niezbyt często krwawienie w OUN, omdlenie, drżenia, niepamięć, zaburzenia równowagi; rzadko udar naczyniowy mózgu, przemijające napady niedokrwienne, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwu VII, otępienie, ataksja. Opisywano ciężkie, niekiedy śmiertelne krwotoki w OUN. Zaburzenia oka: często zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia widzenia, zamglone widzenie i zmniejszenie ostrości wzroku), suchość oczu; niezbyt często upośledzenie widzenia, zapalenia spojówek, światłowstręt, nasilone łzawienie. Zaburzenia ucha i błędnika: często szumy uszne; niezbyt często utrata słuchu, zawroty głowy. Zaburzenia serca: często zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca (w tym tachykardia), kołatanie serca; niezbyt często zawał mięśnia sercowego (czasem zakończony zgonem), wydłużenie odstępu QT, zapalenie osierdzia, arytmia komorowa (w tym tachykardia komorowa), dławica piersiowa, powiększenie serca, nieprawidłowości załamka T w EKG, zwiększenie aktywności troponiny; rzadko serce płucne, zapalenia mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, zatrzymanie akcji serca, wydłużenie odstępu PR w EKG, choroba wieńcowa, zapalenie opłucnej i osierdzia; z częstością nieznaną migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków. Może wystąpić niewydolność serca i zaburzenia rytmu; dazatynib może wydłużać odstęp QT i należy zachować ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka, w tym z hipokaliemią, hipomagnezemią, leczonych lekami przeciwarytmicznymi lub otrzymujących skumulowane duże dawki antracyklin. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często krwotok; często nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy; niezbyt często niedociśnienie, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica; rzadko zakrzepica żył głębokich, zatorowość, sinica marmurkowata; z częstością nieznaną mikroangiopatia zakrzepowa. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często wysięk w jamie opłucnej, duszność; często obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel; niezbyt często nadciśnienie tętnicze płucne, skurcz oskrzeli, astma, chłonkotok oraz odma opłucnowa; rzadko zakrzepica płucna, ostry zespół zaburzeń oddychania; z częstością nieznaną śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha; często krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy (w tym agranulocytowe zapalenie okrężnicy), zapalenie żołądka, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenie śluzówki/zapalenie jamy ustnej), niestrawność, wzdęcia, zaparcia, zaburzenia tkanek miękkich jamy ustnej; niezbyt często zapalenie trzustki (w tym ostre zapalenie trzustki), owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wodobrzusze, szczelina odbytu, dysfagia, choroba refluksowa przełyku; rzadko gastroenteropatia związana z utratą białka, niedrożność jelita, przetoka odbytu; z częstością nieznaną śmiertelne krwawienie z przewodu pokarmowego. Krwotok z przewodu pokarmowego może wymagać przerwania leczenia oraz przetoczeń. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często zapalenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, cholestaza. Zaburzenia skóry: bardzo często wysypka skórna; często łysienie, zapalenie skóry (w tym wyprysk), świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się; niezbyt często agranulocytowe zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło, zaburzenia pigmentacji, zapalenie tkanki podskórnej, owrzodzenia skóry, zmiany pęcherzowe, zmiany dotyczące paznokci, zespół erytrodystezji dłoniowopodeszwowej, zaburzenia dotyczące włosów; rzadko leukoklastyczne zapalenie naczyń, zwłóknienie skóry; z częstością nieznaną zespół Stevensa-Johnsona. Zgłaszano zapalenie tkanki podskórnej związane ze stosowaniem dazatynibu, ustępujące po zaprzestaniu leczenia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często bóle kostno-mięśniowe; często bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowoszkieletowa, skurcz mięśni; niezbyt często rabdomioliza, martwica kości, zapalenie mięśni, zapalenie ścięgien, zapalenie stawów; rzadko opóźnienie zrastania się nasad kości, opóźnienie wzrostu. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często zaburzenie czynności nerek (w tym niewydolność nerek), częste oddawanie moczu, proteinuria; z częstością nieznaną zespół nerczycowy. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: rzadko aborcja. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne: bardzo często obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy; często osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony, dreszcze; niezbyt często złe samopoczucie, inne obrzęki powierzchniowe; rzadko zaburzenia chodu. Badania diagnostyczne: często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała; niezbyt często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy. Urazy i powikłania po zabiegach: często stłuczenia. Mielosupresja i jej charakterystyka: zahamowanie czynności szpiku manifestujące się neutropenią, małopłytkowością lub niedokrwistością występuje częściej u pacjentów z zaawansowaną CML lub ostrą białaczką limfoblastyczną niż u pacjentów w fazie przewlekłej. Zwykle ustępuje po przerwaniu podawania i (lub) zmniejszeniu dawki, choć niekiedy konieczne jest zaprzestanie leczenia. Występuje wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. Krwawienia: zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym. Tętnicze nadciśnienie płucne: zgłaszano przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca, ujawniające się po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad 1 roku leczenia. Po zaprzestaniu leczenia dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych. Reaktywacja WZW typu B: opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL; niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Populacja pediatryczna: profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był podobny do obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne jest wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu oraz rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, zmniejszenie masy ciała.

Ciąża: na podstawie danych u ludzi podejrzewa się działanie teratogenne – wywoływanie wad wrodzonych, w tym wad cewy nerwowej, oraz szkodliwe działanie farmakologiczne na płód przy podaniu w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie w ciąży przeciwwskazane, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia dazatynibem. W razie stosowania w czasie ciąży konieczne poinformowanie pacjentki o potencjalnym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: skuteczna antykoncepcja wymagana w trakcie leczenia zarówno u aktywnych seksualnie mężczyzn, jak i u kobiet w wieku rozrodczym. Laktacja: przeciwwskazany – dane o przenikaniu do mleka kobiecego lub zwierzęcego niewystarczające/ograniczone; dane fizykochemiczne oraz farmakodynamiczne/toksykologiczne wskazują na przenikanie do mleka kobiecego, wobec czego nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. W trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: w badaniach na zwierzętach dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic szczurów. Mężczyznom w odpowiednim wieku zaleca się poradę dotyczącą możliwego wpływu na płodność, z uwzględnieniem możliwości oddania nasienia do banku.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy lub zaburzenia widzenia, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym; stężenie maksymalne osiągane po 0,5–3 godzinach. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane między 0,5 a 6 godziną po dawce doustnej. Ekspozycja (AUC) proporcjonalna do dawki; zwiększenie średniej ekspozycji (AUCτ) w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Wpływ pokarmu: posiłek bogatotłuszczowy może zwiększać ekspozycję, lecz efekt nie jest uznawany za klinicznie istotny. Po pojedynczej dawce 100 mg 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym stwierdzono 14% wzrost średniej wartości AUC, a posiłek ubogotłuszczowy podany 30 minut przed dawką powodował 21% wzrost średniej AUC. Dystrybucja: objętość dystrybucji duża (2505 l), co wskazuje na szerokie rozprowadzenie w przestrzeni pozanaczyniowej. W klinicznie istotnych stężeniach dazatynib wiąże się z białkami osocza w około 96%. Wiązanie z białkami osocza aktywnego metabolitu wynosi około 93%. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowany z udziałem licznych enzymów; po podaniu 100 mg dazatynibu znakowanego [14C] postać niezmieniona stanowiła 29% całości radioaktywności krążącej w osoczu. Metabolizm zachodzi głównie z udziałem CYP3A4 z wytworzeniem czynnego metabolitu. Stężenia i aktywność metabolitów in vitro wskazują, że jest mało prawdopodobne, aby odgrywały one istotną rolę w obserwowanym działaniu farmakologicznym. Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania u pacjentów w przybliżeniu 5–6 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym 363,8 l/h (CV% 81,3%). Wydalany przeważającej części z kałem, głównie w postaci metabolitów. Po pojedynczej dawce [14C]-dazatynibu ok. 89% wydalone w ciągu 10 dni: 4% radioaktywności w moczu i 85% w kale, przy czym postać niezmieniona stanowiła 0,1% wydalanej z moczem i 19% wydalanej w kale. Zaburzenia czynności nerek: dazatynib i jego metabolity są w minimalnym stopniu wydalane przez nerki. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości Cmax i AUC, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby średnie Cmax i AUC, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%. Dzieci i młodzież: dazatynib szybko wchłaniany; średni Tmax po 0,5–6 godzin, a średni okres półtrwania od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i grup wiekowych. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki, z zależnym od dawki zwiększeniem ekspozycji; nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dziećmi a młodzieżą.