Deferazyroks

Środek chelatujący żelazo, grupa farmakoterapeutyczna: środki chelatujące żelazo; kod ATC V03AC03. Deferazyroks jest czynnym lekiem chelatującym działającym po podaniu doustnym, o działaniu wysoce selektywnym w stosunku do żelaza (III). Jest to trójwartościowy ligand, wiążący żelazo z dużym powinowactwem, w stosunku 2:1. Sprzyja wydalaniu żelaza, głównie z kałem. Wykazuje małe powinowactwo do cynku i miedzi i nie powoduje stałego zmniejszania stężeń tych metali w surowicy.

Chelator żelaza do leczenia przewlekłego przeładowania żelazem. Przeładowanie żelazem po transfuzjach: leczenie przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w ciężkiej postaci talasemii beta od 6. roku życia. Gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub nieodpowiednie: u dzieci z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku od 2 do 5 lat; u dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężką postacią talasemii beta z obciążeniem żelazem w wyniku nieczęstych transfuzji krwi (<7 ml/kg mc. na miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) od 2. roku życia; u dorosłych, dzieci i młodzieży z innymi rodzajami niedokrwistości w wieku 2 lat i starszych. Talasemia niezależna od transfuzji: leczenie przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatującej, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub niewystarczające, w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi, od 10. roku życia.

Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem. Podanie doustne, raz na dobę, najlepiej o tej samej porze każdego dnia; można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem. Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając niewielką ilością wody; u pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletki powlekane mogą być rozkruszane i dosypane w postaci rozkruszonej do półpłynnego pokarmu, np. jogurtu lub przecieru jabłkowego. Całą dawkę należy spożyć natychmiast wraz z pokarmem i nie przechowywać jej do przyszłego wykorzystania. Dawki (w mg/kg masy ciała) należy obliczyć, a następnie zaokrąglić do najbliższej wartości takiej, którą można podać w całych tabletkach. Postać farmaceutyczna a dawka: deferazyroks w tabletkach powlekanych charakteryzuje się większą biodostępnością w porównaniu z deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Przy zmianie terapii z tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na tabletki powlekane, dawka tabletek powlekanych powinna być o 30% mniejsza niż dawka tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, zaokrąglona do najbliższej całej tabletki. Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi (tabletki powlekane): Leczenie zaleca się rozpoczynać po przetoczeniu około 20 jednostek (około 100 ml/kg mc.) koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) lub gdy istnieją dowody z obserwacji klinicznej potwierdzające występowanie przewlekłego obciążenia żelazem (np. stężenie ferrytyny w surowicy >1 000 µg/l). Dawka początkowa: 14 mg/kg mc. na dobę u pacjentów, którzy już otrzymali około 20 jednostek (około 100 ml/kg mc.) KKCz lub u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi >1 000 µg/l. Alternatywne dawki początkowe: 7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów niewymagających zmniejszenia stężenia żelaza w organizmie – odpowiedź pacjentów musi być kontrolowana, a jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, powinno być rozważone zwiększenie dawki; 21 mg/kg mc. na dobę u pacjentów wymagających zmniejszenia zwiększonego stężenia żelaza w organizmie i otrzymujących również >14 ml/kg mc. na miesiąc KKCz (w przybliżeniu >4 jednostki na miesiąc dla osoby dorosłej). U pacjentów skutecznie leczonych deferoksaminą: dawka początkowa stanowiąca jedną trzecią dawki deferoksaminy – np. u pacjenta otrzymującego deferoksaminę w dawce 40 mg/kg mc. na dobę przez 5 dni w tygodniu można zmienić dawkę początkową tabletek powlekanych na 14 mg/kg mc. na dobę. Dostosowanie dawki (obciążenie transfuzyjne): zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy, a w razie konieczności dostosowanie dawki co 3 do 6 miesięcy w zależności od tendencji w stężeniu ferrytyny w surowicy. Dostosowywanie dawki należy przeprowadzać stopniowo, zmieniając ją jednorazowo o 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych. Przy ferrytynie utrzymującej się na poziomie >2 500 µg/l i niewykazującej tendencji spadkowej – stopniowo zwiększać dawkę co 3 do 6 miesięcy o 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę; maksymalna dozwolona dawka wynosi 28 mg/kg mc. na dobę. Przy osiągnięciu jedynie niewielkiej kontroli hemosyderozy po dawkach do 21 mg/kg mc. na dobę dalsze zwiększanie dawki (maksymalnie do 28 mg/kg mc. na dobę) może nie zapewnić zadowalającej kontroli i można rozważyć alternatywne metody leczenia; przy braku zadowalającej kontroli po dawkach większych niż 21 mg/kg mc. na dobę nie należy kontynuować leczenia takimi dawkami, tylko w miarę możliwości rozważyć alternatywne metody leczenia. Przy ferrytynie >1 000 µg/l, ale utrzymującej się na poziomie ≤2 500 µg/l z tendencją spadkową – stopniowo zmniejszać dawkę co 3 do 6 miesięcy o 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów leczonych dawkami >21 mg/kg mc. na dobę aż do osiągnięcia wartości docelowej z zakresu od 500 do 1 000 µg/l. W zakresie docelowym 500 do 1 000 µg/l – stopniowo zmniejszać dawkę o 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę co 3 do 6 miesięcy, aby utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w zakresie wartości docelowych i aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi (tabletki powlekane): Terapię chelatującą należy rozpoczynać wyłącznie, gdy istnieją dowody na występowanie obciążenia żelazem: stężenie żelaza w wątrobie (LIC) ≥5 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy stale wynoszące >800 µg/l. Oznaczanie LIC jest preferowaną metodą określania obciążenia żelazem, którą należy stosować wszędzie tam, gdzie jest ona dostępna. Dawka początkowa: zalecana dobowa dawka początkowa u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi wynosi 7 mg/kg mc. na dobę. Dostosowanie dawki (talasemia niezależna od transfuzji): zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji. Przy ferrytynie stale >2 000 µg/l i niewykazującej tendencji spadkowej lub LIC ≥7 mg Fe/g suchej masy – stopniowo zwiększać dawkę co 3 do 6 miesięcy o 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę, jeśli pacjent dobrze toleruje lek. Dawka maksymalna: 14 mg/kg mc. na dobę dla dorosłych pacjentów i 7 mg/kg mc. na dobę dla dzieci i młodzieży; nie zaleca się stosowania dawek powyżej 14 mg/kg mc. na dobę, ponieważ nie ma doświadczenia z podawaniem dawek większych od tej wartości u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi. Przy ferrytynie ≤2 000 µg/l – stopniowo zmniejszać dawkę co 3 do 6 miesięcy o 3,5 do 7 mg/kg mc. na dobę do dawki 7 mg/kg mc. na dobę (lub mniejszej) u pacjentów leczonych dawkami >7 mg/kg mc. na dobę. Leczenie należy zakończyć po uzyskaniu satysfakcjonującego stężenia żelaza w organizmie. Brak dostępnych danych dotyczących wznawiania leczenia u pacjentów, u których dojdzie do ponownej kumulacji żelaza po uzyskaniu zadowalającego stężenia żelaza we krwi, dlatego nie można zalecić wznowienia leczenia. U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, u których nie oznaczono LIC i u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2 000 µg/l, dawkowanie nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak opisano powyżej. W badaniach klinicznych działania niepożądane (zwłaszcza biegunka) występowały u nich z większą częstością niż u pacjentów młodszych, dlatego powinni być ściśle monitorowani pod kątem możliwych działań niepożądanych wymagających dostosowania dawki. Dzieci i młodzież: Obciążenie transfuzyjne – zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 2 do 17 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji są takie same jak dla pacjentów dorosłych. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy; obliczając dawkę należy uwzględnić zmiany masy ciała dzieci w czasie. U dzieci w wieku między 2 a 5 lat ekspozycja na lek jest mniejsza niż u dorosłych i mogą być konieczne większe dawki, jednak dawka początkowa powinna być taka sama jak dla dorosłych, dostosowana do indywidualnych potrzeb. Talasemia niezależna od transfuzji – dawkowanie tabletek powlekanych nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. na dobę; niezbędne jest ściślejsze monitorowanie LIC i stężenia ferrytyny w surowicy, aby uniknąć nadmiernej chelatacji. Oprócz comiesięcznych oznaczeń stężenia ferrytyny w surowicy, LIC należy kontrolować co trzy miesiące, gdy stężenie ferrytyny w surowicy wyniesie ≤800 µg/l. Dzieci od urodzenia do 23 miesięcy – nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; dane nie są dostępne. Zaburzenia czynności nerek: deferazyroksu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jest on przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej wartości granicznej. Uwaga ogólna: u wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z innymi lekami chelatującymi żelazo - klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min - przebyta reakcja nadwrażliwości na deferazyroks ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) – stosowanie niezalecane - poważne choroby współistniejące, w tym przewlekła choroba wątroby (marskość, wirusowe zapalenie typu C) oraz niewydolność wielonarządowa - jednoczesne przyjmowanie leków pogarszających czynność nerek - krótki przewidywany czas przeżycia, np. zespoły mielodysplastyczne wysokiego ryzyka – leczenie niezalecane - podeszły wiek z uwagi na większą częstość działań niepożądanych, zwłaszcza biegunki - dzieci i młodzież – konieczne ścisłe monitorowanie - jednoczesne stosowanie NLPZ, kortykosteroidów lub doustnych bisfosfonianów wywołujących owrzodzenia - jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe - liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ - ciężkie obciążenie żelazem z zaburzeniami czynności serca - rzadkie dziedziczne nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Nie ustalono bezpieczeństwa łącznego stosowania z innymi lekami chelatującymi żelazo – skojarzenie z innymi środkami chelatującymi żelazo jest przeciwwskazane. Leki zmniejszające ekspozycję na deferazyroks (induktory UGT): metabolizm deferazyroksu zależy od enzymów UGT; jednoczesne podanie z silnym induktorem UGT, ryfampicyną (600 mg/dobę), zmniejszało ekspozycję na deferazyroks o 44%. Silne induktory UGT – ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, rytonawir – mogą obniżać skuteczność deferazyroksu. Podczas takiego leczenia i po jego zakończeniu należy monitorować ferrytynę i w razie potrzeby dostosować dawkę. Także kolestyramina – w badaniu oceniającym krążenie jelitowo-wątrobowe – znacząco zmniejszała ekspozycję na deferazyroks. Substraty CYP3A4: jednoczesne podanie z midazolamem zmniejszało ekspozycję na midazolam o 17%, a w warunkach klinicznych efekt ten może być nasilony. Z uwagi na możliwe osłabienie skuteczności należy zachować ostrożność przy skojarzeniu z substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4, np. cyklosporyną, symwastatyną, hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, beprydylem, ergotaminą. Substraty CYP2C8: deferazyroks jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 – z repaglinidem (dawka pojedyncza 0,5 mg) zwiększał AUC repaglinidu 2,3-krotnie, a Cmax 1,6-krotnie. Ponieważ interakcji z dawkami repaglinidu większymi niż 0,5 mg nie określono, należy unikać tego połączenia; jeśli jest konieczne, wskazana jest staranna obserwacja kliniczna i monitorowanie glikemii. Nie można wykluczyć interakcji z innymi substratami CYP2C8, np. paklitakselem. Substraty CYP1A2: deferazyroks jest inhibitorem CYP1A2 – z teofiliną zwiększał jej AUC o 84%. Cmax po dawce pojedynczej nie zmieniało się, ale w leczeniu długotrwałym można spodziewać się jego wzrostu. Jednoczesne stosowanie z teofiliną nie jest zalecane; przy skojarzeniu należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie jej dawki. Nie można wykluczyć interakcji z innymi substratami CYP1A2; dla substancji metabolizowanych głównie przez CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. klozapina, tyzanidyna) obowiązują te same zalecenia co dla teofiliny. Leki zobojętniające zawierające glin: mimo mniejszego powinowactwa deferazyroksu do glinu niż do żelaza, nie zaleca się stosowania z produktami zobojętniającymi zawierającymi glin. Ryzyko toksyczności przewodu pokarmowego: skojarzenie z substancjami sprzyjającymi powstawaniu owrzodzeń – NLPZ (w tym duże dawki kwasu acetylosalicylowego), kortykosteroidami i doustnymi bisfosfonianami – może zwiększać ryzyko działania toksycznego na przewód pokarmowy. Leki przeciwzakrzepowe mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego; przy takich połączeniach konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna. Busulfan: jednoczesne podawanie zwiększało ekspozycję na busulfan (AUC) mechanizmem niewyjaśnionym; o ile to możliwe, należy ocenić parametry farmakokinetyczne (AUC, klirens) dawki próbnej busulfanu w celu dostosowania dawki.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe należą do najczęstszych i są zależne od dawki; głównie nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha, przeważnie łagodne do umiarkowanych, zwykle przemijające i w większości ustępujące pomimo kontynuowania leczenia. Biegunka może być częstsza u małych dzieci. Biegunkę zgłaszano częściej u dzieci w wieku 2 do 5 lat oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Często: biegunka, zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność. Niezbyt często: krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (w tym liczne wrzody), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka. Rzadko: zapalenie przełyku. Częstość nieznana: perforacja przewodu pokarmowego, ostre zapalenie trzustki. Ciężkie ostre zapalenie trzustki obserwowano u pacjentów bez udokumentowanych zaburzeń żółciowych; zgłaszano je zwłaszcza u dzieci i młodzieży. Skóra: często wysypka, świąd; niezbyt często zaburzenia pigmentacji; rzadko reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie naczyń spowodowane nadwrażliwością, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, łysienie, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Wysypki skórne są częste i mogą ustępować po zmniejszeniu dawki. Nerki i drogi moczowe: bardzo często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; często białkomocz; niezbyt często zaburzenia cewek nerkowych (nabyty zespół Fanconiego), cukromocz. Częstość nieznana: ostra niewydolność nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, kamica nerkowa, martwica cewek nerkowych. Zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało u ok. 36% pacjentów, w większości w granicach normy. Opisywano ostrą niewydolność nerek, w tym przypadki śmiertelne. Tubulopatia nerkowa była zgłaszana głównie u dzieci i młodzieży z beta-talasemią. Wątroba i drogi żółciowe: często zwiększenie aktywności aminotransferaz; niezbyt często zapalenie wątroby, kamica żółciowa; częstość nieznana niewydolność wątroby. Kamienie żółciowe i związane z nimi zaburzenia dróg żółciowych opisano u ok. 2% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające 10 razy górną granicę normy, wskazujące na zapalenie wątroby, występowało niezbyt często (0,3%). Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy śmiertelne. Metabolizm: częstość nieznana kwasica metaboliczna. Większość pacjentów z kwasicą metaboliczną miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. U dzieci wysoki odsetek przypadków kwasicy metabolicznej zgłaszano w kontekście zespołu Fanconiego. Zgłaszano ciężkie postaci przebiegające ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej. Krew i układ chłonny (częstość nieznana): pancytopenia, małopłytkowość, nasilona niedokrwistość, neutropenia. Rzadko opisywano zaburzenia krwi, niekiedy śmiertelne, w tym agranulocytozę, neutropenię i małopłytkowość. Układ nerwowy: często ból głowy; niezbyt często zawroty głowy. Oko: niezbyt często zaćma, zwyrodnienie plamki; rzadko zapalenie nerwu wzrokowego. Ucho i błędnik: niezbyt często głuchota. Podobnie jak w przypadku innych środków chelatujących żelazo, niezbyt często obserwowano utratę słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości oraz zmętnienie soczewki (wczesną zaćmę). Układ oddechowy: niezbyt często ból krtani. Zaburzenia układu immunologicznego (częstość nieznana): reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często niepokój, zaburzenia snu. Zaburzenia ogólne: niezbyt często gorączka, obrzęk, zmęczenie. Dodatkowo: bóle głowy, gorączka i kaszel. W badaniach u dzieci leczonych do 5 lat nie obserwowano zmian wzrostu i rozwoju płciowego.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania deferazyroksu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z ostrożności nie zaleca się stosowania w ciąży, o ile nie jest to zdecydowanie konieczne. Możliwe zmniejszenie skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych; u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – w badaniach na zwierzętach stwierdzono, że deferazyroks szybko i intensywnie przenika do mleka karmiących samic, bez wpływu na potomstwo. Nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie stosowania. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działań niepożądanych na płodność samców i samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ostrożność zalecana u osób, u których wystąpią niezbyt częste działania niepożądane, takie jak zawroty głowy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym deferazyroks (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) jest wchłaniany w średnim czasie do uzyskania maksymalnych stężeń w osoczu (t max) wynoszącym około 1,5 do 4 godzin. Absolutna biodostępność wynosi ok. 70% i zwiększa się w obecności pokarmu. Biodostępność z tabletek powlekanych była o 36% większa niż z tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Wpływ pokarmu (postać tabletek powlekanych): po posiłku niskotłuszczowym AUC i C max nieznacznie zmniejszone (odpowiednio o 11% i 16%), natomiast po posiłku wysokotłuszczowym zwiększone (odpowiednio o 18% i 29%). Wzrost C max wynikający ze zmiany postaci oraz z posiłku wysokotłuszczowego może się sumować, dlatego zaleca się przyjmowanie na czczo lub z lekkim posiłkiem. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w dużym stopniu (99%), niemal wyłącznie z albuminą, niska objętość dystrybucji wynosząca ok. 14 litrów u dorosłych. Metabolizm: głównym szlakiem przemian jest glukuronidacja, a następnie wydalanie z żółcią. sprzęganie z kwasem glukuronowym zachodzi głównie przez UGT1A1, w mniejszym stopniu przez UGT1A3; metabolizm z udziałem CYP450 (utlenianie) odgrywa mniejszą rolę u ludzi (8%). Możliwy jest rozpad glukuronidów w jelicie i powtórne wchłanianie (krążenie jelitowo-wątrobowe): podanie kolestyraminy po pojedynczej dawce zmniejszyło ekspozycję (AUC) o 45%. W wydalaniu z żółcią uczestniczą białka transportujące MRP2 i MXR (BCRP, białko oporności raka piersi). In vitro nie obserwowano zahamowania metabolizmu przez hydroksymocznik. Eliminacja: głównie z kałem (84% dawki); wydalanie przez nerki jest minimalne (8% dawki). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2) wynosił od 8 do 16 godzin. Liniowość: w stanie stacjonarnym C max i AUC 0-24h zwiększają się w przybliżeniu liniowo w stosunku do dawki; po dawkach wielokrotnych ekspozycja wzrastała o czynnik kumulacji od 1,3 do 2,3. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami nerek. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka nie była zależna od aktywności aminotransferaz wątrobowych nieprzekraczającej 5 razy górnej granicy normy. Po pojedynczej dawce 20 mg/kg mc. (tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej) średnia ekspozycja zwiększyła się o 16% przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (A wg Child-Pugh) i o 76% przy umiarkowanych (B wg Child-Pugh) w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach średnie C max zwiększyło się o 22%. U jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami (C wg Child-Pugh) ekspozycja zwiększyła się 2,8-krotnie. Szczególne populacje: całkowita ekspozycja u młodzieży (12 do ≤17 lat) i dzieci (2 do <12 lat) po dawce pojedynczej i wielokrotnej była mniejsza niż u dorosłych; u dzieci poniżej 6 lat ekspozycja była o ok. 50% mniejsza niż u dorosłych. U kobiet pozorny klirens jest umiarkowanie mniejszy (o 17,5%) niż u mężczyzn. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych).