Deferoksamina

Chelator o wysokim powinowactwie do trójwartościowego żelaza; po podaniu pozajelitowym tworzy z jonami żelaza trwały, rozpuszczalny w wodzie kompleks (feroksaminę), łatwo wydalany z moczem i żółcią. Tworzy kompleksy głównie z jonami żelazowymi (Fe3+) i trójwartościowymi jonami glinu, natomiast powinowactwo do jonów dwuwartościowych – Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ – jest znacznie mniejsze. Chelatowanie zachodzi w stosunku molowym 1:1; 1 g substancji teoretycznie wiąże ok. 85 mg Fe3+ lub 41 mg Al3+. Usuwa zarówno wolne, jak i związane żelazo z hemosyderyny i ferrytyny, ale nie z hemoglobiny, transferyny ani cytochromów. Zdolna również do uruchamiania i chelatowania glinu z utworzeniem kompleksu aluminoksaminy. Oba kompleksy, z żelazem i glinem, ulegają wydaleniu, zwiększając eliminację żelaza i glinu z moczem oraz kałem i zmniejszając ich patologiczne nagromadzenie w narządach. Wydalanie żelaza w postaci feroksaminy z moczem dotyczy głównie żelaza osoczowego, podczas gdy wydalanie z kałem odzwierciedla przede wszystkim wewnątrzwątrobowe wiązanie żelaza. Chelatowanie żelaza z ferrytyny i hemosyderyny jest stosunkowo wolne przy stężeniach osiąganych podczas leczenia.

Nadmiar żelaza: przewlekłe nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie – m.in. hemosyderoza poprzetoczeniowa w talasemii, niedokrwistości syderoblastycznej, autoimmunizacyjnej niedokrwistości hemolitycznej oraz innych przewlekłych postaciach niedokrwistości; samoistna (pierwotna) hemochromatoza u pacjentów, u których schorzenia współistniejące (ciężka niedokrwistość, choroba serca, hipoproteinemia) wykluczają krwioupust; nadmierne gromadzenie żelaza w późnej porfirii skórnej u pacjentów nietolerujących krwioupustu. Ostre zatrucie żelazem. Nadmiar glinu: przewlekłe nadmierne gromadzenie glinu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddanych przewlekłej dializie – w chorobach układu kostnego zależnych od glinu, encefalopatii w przebiegu przewlekłej dializy oraz niedokrwistości zależnej od glinu. Diagnostycznie: rozpoznawanie nadmiernego gromadzenia żelaza lub glinu w organizmie.

Przewlekłe nadmierne gromadzenie żelaza – dorośli i dzieci: leczenie rozpoczyna się po pierwszych 10–20 transfuzjach lub gdy stwierdzono przewlekłe nadmierne gromadzenie żelaza (np. stężenie ferrytyny w surowicy ≥1000 ng/ml). Dawkowanie ustala się indywidualnie i dostosowuje w zależności od ciężkości obciążenia żelazem; stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Średnia dobowa dawka wynosi zwykle 20–60 mg/kg mc. Dawkowanie zależnie od stężenia ferrytyny: ferrytyna <2000 ng/ml – ok. 25 mg/kg mc./dobę; ferrytyna 2000–3000 ng/ml – ok. 35 mg/kg mc./dobę; przy wyższych stężeniach może być konieczna dawka do 55 mg/kg mc./dobę. Nie zaleca się systematycznego przekraczania średniej dawki dobowej 50 mg/kg mc., z wyjątkiem bardzo intensywnej chelatacji u pacjentów, u których zakończył się wzrost. Gdy ferrytyna spadnie poniżej 1000 ng/ml, rośnie ryzyko toksyczności – należy wnikliwie obserwować pacjenta i rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki tygodniowej. Optymalizacja dawki: średnią dawkę dobową można dostosowywać wg stężenia ferrytyny tak, aby wskaźnik terapeutyczny [średnia dawka dobowa (mg/kg mc.) podzielona przez stężenie ferrytyny w surowicy (µg/l)] utrzymywał się poniżej 0,025. Dzieci <3 lat: gdy leczenie chelatujące rozpoczyna się poniżej 3. rż., rozwój dziecka należy dokładnie kontrolować, a średnia dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg/kg mc. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): zwykle rozpoczynać od najniższej wartości z zakresu dawki, z uwagi na większą częstość osłabionej czynności wątroby, nerek lub serca oraz choroby współistniejące i inne leki. Uwaga o dawce rzeczywistej: podane wartości to średnie dawki dobowe; ponieważ większość pacjentów nie przyjmuje leku 7 dni w tygodniu, dawka w pojedynczej infuzji różni się od średniej dobowej – np. średnia 40 mg/kg mc./dobę podawana w 5 infuzjach tygodniowo oznacza 56 mg/kg mc. na infuzję. Drogi i sposób podania (nadmiar żelaza): - powolna infuzja podskórna za pomocą przenośnej pompy infuzyjnej przez 8–12 h (możliwe też 24 h), 5–7 razy w tygodniu; nie jest przeznaczony do szybkiego wstrzyknięcia podskórnego. - infuzja dożylna w czasie transfuzji krwi – dla pacjentów źle znoszących lub nietolerujących infuzji podskórnych; roztworu nie wprowadzać bezpośrednio do worka z krwią, lecz podawać przez łącznik w kształcie litery „Y" umieszczony w pobliżu wkłucia. Do podania stosować pompę infuzyjną. - ciągła infuzja dożylna (implantowany dożylnie system) w intensywnej chelatacji – wskazana, gdy niemożliwa jest kontynuacja infuzji podskórnej oraz u pacjentów ze schorzeniami serca spowodowanymi nadmiarem żelaza; dawkowanie zależy od stopnia nadmiaru żelaza, a przy intensywnej chelatacji dożylnej należy regularnie mierzyć dobowe wydalanie żelaza z moczem i korygować dawkę. - podanie domięśniowe – tylko gdy niemożliwa jest skuteczniejsza infuzja podskórna; dawkę podtrzymującą ustala się indywidualnie na podstawie współczynnika wydalania żelaza. Jednoczesne podawanie witaminy C: w dawce do 200 mg/dobę, w dawkach podzielonych, począwszy od zakończenia pierwszego miesiąca leczenia. U dzieci <10 lat odpowiednia jest dawka 50 mg, a u dzieci starszych – 100 mg; większe dawki nie zwiększają wydalania kompleksów żelaza. Ostre zatrucie żelazem: zalecaną i preferowaną drogą jest ciągła infuzja dożylna z szybkością 15 mg/kg mc./h. Szybkość należy zmniejszyć tak szybko, jak to możliwe, zwykle po 4–6 h, tak aby całkowita dawka dobowa nie przekroczyła 80 mg/kg mc. Skuteczność zależy od wydalenia dostatecznej ilości moczu (usuwanie feroksaminy); przy skąpomoczu lub bezmoczu może być konieczna dializa otrzewnowa, hemodializa lub hemofiltracja. Przewlekły nadmiar glinu w schyłkowej niewydolności nerek: podawać raz w tygodniu w dawce 5 mg/kg mc. U pacjentów, u których po teście z deferoksaminą stężenie glinu w surowicy jest ≤300 ng/ml – w powolnej infuzji dożylnej podczas ostatnich 60 min dializy; gdy stężenie glinu przekracza 300 ng/ml – w powolnej infuzji dożylnej 5 h przed rozpoczęciem dializy. Po 3-miesięcznym leczeniu i 4-tygodniowym okresie usuwania pozostałości wykonuje się test z deferoksaminą; jeśli dwa kolejne badania w odstępie miesiąca wykażą stężenie glinu utrzymujące się poniżej 50 ng/ml powyżej wartości początkowej, dalsze leczenie nie jest zalecane. Dializa otrzewnowa (CAPD/CCPD): raz w tygodniu w dawce 5 mg/kg mc. przed ostatnią w danym dniu wymianą płynu dializacyjnego; zalecane jest podawanie dootrzewnowe, ale możliwe też domięśniowo, w powolnej infuzji dożylnej lub podskórnej. Test diagnostyczny (nadmiar żelaza, prawidłowa czynność nerek): 500 mg we wstrzyknięciu domięśniowym, następnie zbiera się mocz przez 6 h i oznacza w nim żelazo; wydalanie 1–1,5 mg (18–27 µmol) w ciągu 6 h świadczy o nadmiarze żelaza, a powyżej 1,5 mg (27 µmol) uznaje się za patologię. Dożylny test na nadmiar glinu (schyłkowa niewydolność nerek): zalecany, gdy stężeniu glinu >60 ng/ml towarzyszy stężenie ferrytyny >100 ng/ml. Tuż przed hemodializą pobiera się krew na wyjściowe stężenie glinu, a w ciągu ostatnich 60 min dializy podaje się dawkę 5 mg/kg mc. w powolnej infuzji dożylnej. Drugą próbkę pobiera się na początku następnej hemodializy (44 h po infuzji). Wynik pozytywny – zwiększenie stężenia glinu w surowicy powyżej 150 ng/ml względem wartości początkowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na substancję czynną, o ile skuteczne odczulenie nie jest możliwe Ostrożnie: - ciężka niewydolność nerek, ponieważ przy zachowanej czynności nerek około połowa związanego żelaza wydalana jest tą drogą - niewydolność nerek z dializami podtrzymującymi i małym stężeniem ferrytyny w osoczu, ze szczególną podatnością na działania niepożądane - duże dawki, zwłaszcza przy małym stężeniu ferrytyny w osoczu, z ryzykiem zaburzeń wzroku i słuchu - młody wiek (poniżej 3 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) lub duże dawki u dzieci z małym stężeniem ferrytyny, z ryzykiem zahamowania wzrostu - szybka infuzja dożylna, mogąca wywołać niedociśnienie tętnicze i wstrząs (napadowe zaczerwienienie skóry, częstoskurcz, zapaść krążeniowa, pokrzywka) - ostre zatrucie żelazem oraz talasemia przy dożylnym podaniu bardzo dużych dawek, z ryzykiem zespołu ostrych zaburzeń oddechowych, dlatego nie należy przekraczać zalecanej dawki dobowej - nadmierne gromadzenie żelaza, sprzyjające zakażeniom, m.in. Yersinia enterocolitica i Yersinia pseudotuberculosis - nadmierne gromadzenie glinu i (lub) żelaza, z rzadkimi przypadkami zygomykozy, niekiedy śmiertelnymi - encefalopatia wywołana glinem, w której duże dawki mogą nasilić zaburzenia neurologiczne (drgawki) wskutek nagłego wzrostu stężenia krążącego glinu - pacjenci dializowani, u których możliwe jest przyspieszenie wystąpienia otępienia - leczenie nadmiernego gromadzenia glinu, mogące zmniejszać stężenie wapnia w surowicy i nasilać nadczynność przytarczyc - niewydolność serca, w której nie należy uzupełniać leczenia witaminą C - ciężkie przewlekłe gromadzenie żelaza przy jednoczesnych dużych dawkach witaminy C (ponad 500 mg na dobę), z ryzykiem zaburzeń czynności serca

Fenotiazyny: jednoczesne stosowanie z prochlorperazyną (pochodną fenotiazyny) może prowadzić do przemijających zaburzeń przytomności; możliwe działanie synergistyczne na mobilizację żelaza. Kwas askorbowy: często dołączany w nadmiarze żelaza dla lepszego wydalania żelaza, ale u pacjentów z ciężkim przewlekłym nadmiernym gromadzeniem żelaza przyjmujących jednocześnie deferoksaminę i duże dawki witaminy C (więcej niż 500 mg na dobę) zgłaszano zaburzenia czynności serca, ustępujące po odstawieniu witaminy C. We wczesnej fazie leczenia, gdy występuje nadmiar żelaza w tkankach, kwas askorbowy może nasilać toksyczność żelaza, zwłaszcza wobec serca; dlatego nie należy go podawać przez pierwszy miesiąc od rozpoczęcia leczenia deferoksaminą. Obrazowanie izotopowe: wyniki obrazowania galem (67Ga) mogą zostać zakłócone wskutek szybkiego wydalania z moczem izotopu związanego z deferoksaminą; zaleca się przerwanie leczenia na 48 godzin przed scyntygrafią. Testy diagnostyczne: może zaburzać oznaczenia całkowitej zdolności wiązania żelaza oraz kolorymetryczne testy oznaczania żelaza. Uwaga ogólna: deferoksaminę podaje się zwykle pozajelitowo, dlatego interakcje wynikające z chelatowania jonów metali podawanych doustnie nie stanowią problemu.

Reakcje w miejscu podania należą do bardzo częstych: ból, obrzęk, naciek, rumień, świąd i strup, a pęcherze, obrzęk miejscowy i pieczenie są reakcjami niezbyt częstymi. Reakcje miejscowe mogą być związane z reakcjami ogólnymi. Miejscowy ból może wystąpić po wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym, a po długotrwałym stosowaniu podskórnym obserwowano świąd, rumień i obrzęk. Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego bardzo często występują ból stawów i ból mięśni; często opóźnienie wzrostu oraz zaburzenia w układzie kostnym (dysplazja przynasadowa), a skurcze mięśni z częstością nieznaną. Opóźnienie wzrostu oraz zaburzenia w układzie kostnym (np. dysplazja przynasadowa) występują często po zastosowaniu dawek powyżej 60 mg/kg mc., szczególnie u pacjentów rozpoczynających leczenie chelatujące w pierwszych trzech latach życia; ryzyko to jest znacznie mniejsze, jeśli stosuje się dawki do 40 mg/kg mc lub mniejsze. Spowolnienie wzrostu było zależne od dawki i odwrotnie zależne od zapasów żelaza; po zmniejszeniu dawki o 50% u pacjentów z niskim stężeniem ferrytyny opisano gwałtowne przyspieszenie tempa wzrostu. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często nudności, niezbyt często wymioty i ból brzucha, bardzo rzadko biegunka. Ze strony skóry: często pokrzywka, bardzo rzadko uogólniona wysypka. Często ból głowy oraz gorączka. Różne zaburzenia dotyczące oczu występują rzadko, chyba że stosuje się duże dawki. Obejmują utratę wzroku, ubytek pola widzenia, zwyrodnienie siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego, zaćmę, zmniejszoną ostrość wzroku, niewyraźne widzenie, ślepotę zmierzchową, zaburzenia pola widzenia, chromatopsję i zmętnienie rogówki. Zmiany soczewki, przebarwienia siatkówki i inne nieprawidłowości siatkówki oraz zaburzenia wzroku, w tym utrata widzenia barw, ślepota zmierzchowa, zmniejszona ostrość wzroku i ubytki pola, były opisywane u pacjentów leczonych długotrwale lub dużymi dawkami. Zaburzenia widzenia, w tym zmiany w siatkówce, oraz utrata słuchu mogą wystąpić i mogą być odwracalne po odstawieniu deferoksaminy. Zaburzenia ucha i błędnika: niezbyt często głuchota neuroczuciowa i szumy uszne, jeśli lek jest przyjmowany zgodnie z zaleceniami i jeśli dawki są zmniejszane, kiedy zmniejsza się stężenie ferrytyny. Mechanizm neurotoksyczności jest niejasny. Niektóre badania wykazały związek z dawką, sugerując bezpośredni efekt toksyczny; inne sugerowały, że rolę może odgrywać niedobór metali śladowych, zwłaszcza cynku lub miedzi. Ze strony układu nerwowego często występuje ból głowy, bardzo rzadko zaburzenia neurologiczne, w tym zawroty głowy, encefalopatia, neuropatia obwodowa i parestezje; drgawki z częstością nieznaną. Encefalopatia oznacza przyspieszenie rozwoju lub nasilenie encefalopatii dializacyjnej zależnej od glinu. Drgawki zgłaszano głównie u pacjentów dializowanych z nadmiernym gromadzeniem glinu. Zaburzenia naczyniowe występują rzadko: niedociśnienie tętnicze, tachykardia i wstrząs, jeśli nie przestrzega się zalecanych środków ostrożności dotyczących podawania. Szybkie wstrzyknięcie dożylne deferoksaminy może powodować zaczerwienienie skóry, pokrzywkę, niedociśnienie i wstrząs. Reakcje nadwrażliwości: bardzo rzadko wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy. Opisywano pojedyncze przypadki reakcji anafilaktoidalnych po podaniu deferoksaminy różnymi drogami pozajelitowymi; badania immunologiczne sugerowały, że reakcja może mieć charakter pseudoalergiczny. Zaburzenia oddechowe: niezbyt często astma, bardzo rzadko zespół ostrych zaburzeń oddechowych i nacieki płuc. Powikłania płucne, w tym śmiertelny zespół ostrej niewydolności oddechowej, zgłaszano u pacjentów otrzymujących długotrwale lub w dużych dawkach dożylną deferoksaminę; opisano zespół płucny z przyspieszonym oddechem, hipoksemią, upośledzeniem czynności płuc oraz cechami rozlanego śródmiąższowego włóknienia i zapalenia, prawdopodobnie związany z reakcją nadwrażliwości. Zaburzenia krwi i układu chłonnego występują bardzo rzadko: zaburzenia krwi, w tym trombocytopenia i leukopenia. U pacjenta ze schyłkową niewydolnością nerek rozwinęła się odwracalna trombocytopenia; u 16-letniej dziewczyny z talasemią po dużych dawkach dożylnych wystąpiła ostra, śmiertelna niedokrwistość aplastyczna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych (częstość nieznana): ostra niewydolność nerek i zaburzenia kanalików nerkowych; w badaniach diagnostycznych zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Intensywne leczenie dożylnymi wlewami deferoksaminy wiązano z ostrym pogorszeniem czynności nerek, a nefrotoksyczność może mieć związek ze stosowaniem dużych dawek; opisywano też ostrą niewydolność nerek po przedawkowaniu dożylnym. Wydalanie kompleksu żelaza może spowodować czerwonobrązowe zabarwienie moczu. Ze strony wątroby: zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych, jednak związek przyczynowy nie został ustalony. Terapia chelatująca stosowana w leczeniu nadmiernego gromadzenia glinu w organizmie może powodować hipokalcemię i nasilenie nadczynności przytarczyc. Zgłaszano także infekcje związane z upośledzeniem odporności. U pacjentów z przeładowaniem żelazem leczonych deferoksaminą opisywano zwiększoną podatność na zakażenia, zwłaszcza gatunkami Yersinia; zgłaszano też ciężkie zakażenia grzybicze, głównie u pacjentów dializowanych.

Dane dotyczące stosowania u ciężarnych są ograniczone. W badaniach na zwierzętach (króliki) wykazano toksyczność reprodukcyjną o charakterze teratogennym. Zagrożenie dla płodu i matki pozostaje nieznane. Stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Płodność: brak danych o wpływie na płodność. U aktywnych seksualnie kobiet w wieku rozrodczym zaleca się skuteczną antykoncepcję (metody o odsetku ciąż <1%) w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych u karmionych piersią noworodków lub niemowląt należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia albo wstrzymaniu leczenia, uwzględniając znaczenie terapii dla matki.

Zawroty głowy lub inne objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, a także zaburzenia wzroku lub słuchu, stanowią przeciwwskazanie do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: szybkie po wstrzyknięciu domięśniowym (bolus) lub powolnej infuzji podskórnej; słabe z przewodu pokarmowego z nieuszkodzoną błoną śluzową – całkowita biodostępność <2% po doustnym podaniu 1 g; wchłanianie z płynu dializacyjnego podczas dializy otrzewnowej. Dystrybucja: u zdrowych ochotników największe stężenie w osoczu 30 min po podaniu domięśniowym dawki 10 mg/kg mc. – 15,5 µmol/l (8,7 µg/ml). Po dożylnej infuzji 2 g (ok. 29 mg/kg mc.) w ciągu 2 godzin średnie stężenie w stanie równowagi 30,5 µmol/l. Szybka dystrybucja, średni okres półtrwania w fazie dystrybucji 0,4 h; wiązanie z białkami surowicy in vitro <10%. Metabolizm: u pacjentów z nadmiarem żelaza zidentyfikowano w moczu 4 metabolity; szlaki: transaminacja i oksydacja oraz beta-oksydacja (metabolity kwasowe), a także dekarboksylacja i N-hydroksylacja (metabolity obojętne). Metabolizowany głównie w osoczu. Eliminacja: po podaniu pozajelitowym tworzy z jonami metali chelaty wydalane z moczem; chelat żelazowo-deferoksaminowy wydalany z moczem i żółcią. U zdrowych osobników po podaniu domięśniowym eliminacja dwufazowa; okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno deferoksaminy, jak i ferrioksaminy wynosi 6 h; w ciągu 6 h z moczem wydalane 22% dawki jako deferoksamina i 1% jako ferrioksamina. Aktywny metabolit: łączny wpływ głównych metabolitów wiążących żelazo stanowił ok. 54% wpływu deferoksaminy wg AUC; pozorny okres półtrwania metabolitu 1,3 h. Grupy szczególne: w hemochromatozie po dawce domięśniowej 10 mg/kg mc. okresy półtrwania w fazie eliminacji deferoksaminy i ferrioksaminy wynosiły odpowiednio 5,6 h i 4,6 h, a w ciągu 6 h z moczem wydalono 17% dawki jako deferoksaminę i 12% jako ferrioksaminę. W talasemii po ciągłej infuzji dożylnej 50 mg/kg mc./dobę stężenie w stanie równowagi 7,4 µmol/l; eliminacja dwufazowa (okres półtrwania dystrybucji 0,28 h, eliminacji 3,0 h); całkowity klirens osoczowy 0,5 l/h/kg, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 1,35 l/kg. Niewydolność nerek: stosowanie ostrożne, ponieważ kompleksy z metalami są wydalane przez nerki; w ciężkiej niewydolności nerek dializa zwiększa eliminację. Wchłaniany podczas dializy otrzewnowej po dodaniu do płynu dializacyjnego; usuwany w dializie. W ostrym przedawkowaniu może być usuwany za pomocą hemodializy. U pacjentów dializowanych po dawce 40 mg/kg mc. w godzinnej infuzji dożylnej stężenie pod koniec infuzji 152 µmol/l (85,2 µg/ml) przy podaniu między dializami; podczas dializy stężenia mniejsze o 13–27%. Po zakończeniu infuzji stężenie w osoczu spada szybko (okres półtrwania 20 min), mniejsza część dawki eliminowana z okresem półtrwania 14 h.