Deksamfetamina

Sympatykomimetyk o działaniu ośrodkowym; psychoanaleptyk stosowany w ADHD. Dekstroskrętny izomer amfetaminy; sympatykomimetyk działający pośrednio, o aktywności agonistycznej wobec receptorów alfa- i beta-adrenergicznych; silne działanie pobudzające na OUN, zwłaszcza korę mózgu. Amina sympatykomimetyczna o ośrodkowym działaniu pobudzającym i anorektycznym. Działanie obwodowe: wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego oraz słabe rozszerzanie oskrzeli i pobudzanie układu oddechowego. Brak konkretnych dowodów jednoznacznie określających mechanizm, w jakim amfetaminy wywołują skutki psychiczne i behawioralne u dzieci, oraz brak rozstrzygających dowodów, w jaki sposób skutki te wiążą się ze stanem ośrodkowego układu nerwowego.

ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi) u dzieci i młodzieży w wieku 6–17 lat, jako element kompleksowego programu leczenia, przy klinicznie niewystarczającej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie metylofenidatem. Kompleksowy program obejmuje zwykle oddziaływania psychologiczne, edukacyjne i społeczne oraz farmakoterapię. Uwagi diagnostyczne: rozpoznanie zgodnie z aktualnymi kryteriami DSM lub wytycznymi ICD-10, oparte na kompleksowej wielodyscyplinarnej ocenie; nie może opierać się jedynie na obecności jednego lub kilku objawów. Nie stosuje się u wszystkich dzieci z ADHD – decyzja wymaga dokładnej oceny nasilenia i przewlekłości objawów z uwzględnieniem wieku oraz ryzyka nadużywania, niewłaściwego używania lub przekazywania innym osobom.

Podanie doustne. Na początku leczenia deksamfetaminą konieczne ostrożne, stopniowe zwiększanie dawki, rozpoczynane od możliwie najniższej dawki. Dzieci i młodzież: dawka początkowa 5 mg raz lub dwa razy na dobę (np. podczas śniadania i obiadu), ze zwiększaniem w razie konieczności co tydzień dawki dobowej o 5 mg, w zależności od obserwowanej tolerancji i stopnia skuteczności. Maksymalna dawka dobowa zazwyczaj 20 mg, choć w rzadkich przypadkach do optymalnego dostosowania dawki mogą być konieczne dawki 40 mg; decyzja o podawaniu raz lub dwa razy na dobę powinna opierać się na przebiegu objawów w różnych porach dnia. Należy dążyć do satysfakcjonującej kontroli objawów przy najmniejszej całkowitej dawce dobowej. W ADHD/zaburzeniach hiperkinetycznych: czas podawania dobiera się tak, aby najlepszy efekt uzyskać wtedy, gdy jest najbardziej pożądany dla zniwelowania problemów w szkole i problemów z zachowaniami społecznymi; zazwyczaj pierwszą dawkę zwiększającą podaje się rano; nie należy przyjmować zbyt późno po obiedzie, aby uniknąć trudności ze snem. Czas trwania i odstawianie: jeśli po odpowiednim dostosowaniu dawki objawy choroby nie ulegną poprawie w okresie jednego miesiąca, leczenie musi zostać przerwane. W razie paradoksalnego zaostrzenia objawów lub wystąpienia innych ciężkich działań niepożądanych dawkę należy zmniejszyć lub przerwać leczenie. Przy odstawianiu konieczne stopniowe zmniejszanie dawki i uważne monitorowanie. Przydatność stosowania dłużej niż 12 miesięcy należy okresowo poddawać ponownej ocenie, z okresami próbnymi bez leku; zaleca się odstawienie co najmniej raz w roku (najlepiej w okresie wakacji), aby ocenić stan dziecka. Szczególne grupy: nie stosować u dzieci poniżej 6 lat (nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności). Nie jest przeznaczona do stosowania u dorosłych (bezpieczeństwo i skuteczność nieokreślone). Nie stosować u osób w podeszłym wieku. W niewydolności nerek lub wątroby maksymalne stężenie w osoczu może być wyższe, a eliminacja wydłużona, dlatego wymaga szczególnej ostrożności z odpowiednim dostosowaniem zwiększania dawki i dawkowania. Sposób podania: tabletki połyka się w całości, popijając płynem, a w razie problemów z połykaniem można je podzielić. Wpływu pokarmu na wchłanianie nie badano, dlatego zaleca się przyjmowanie o tych samych porach w odniesieniu do pory posiłków każdego dnia, najlepiej wraz z posiłkami lub bezpośrednio po nich.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na aminy sympatykomimetyczne - jaskra - guz chromochłonny - objawowa choroba układu sercowo-naczyniowego, strukturalne nieprawidłowości serca, umiarkowane lub ciężkie nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, choroba okluzyjna tętnic, dławica piersiowa, istotne hemodynamicznie wrodzone wady serca, kardiomiopatie, zawał mięśnia sercowego, potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca lub kanałopatie - zaawansowana miażdżyca tętnic - jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy lub w ciągu 14 dni od zakończenia takiego leczenia - nadczynność tarczycy lub tyreotoksykoza - ciężka depresja, jadłowstręt psychiczny, myśli samobójcze, nadpobudliwość psychoruchowa, objawy psychotyczne, źle kontrolowana ciężka choroba afektywna dwubiegunowa typu I, schizofrenia, zaburzenia psychopatyczne lub osobowość typu borderline - zespół Gillesa de la Tourette'a lub podobne dystonie - zaburzenia naczyń mózgowych: tętniak mózgu, anomalie naczyniowe, zapalenia naczyń lub udar - porfiria - znane uzależnienie od nielegalnych substancji psychoaktywnych lub alkoholu - dziedziczna nietolerancja fruktozy Ostrożnie: - stany, w których zwiększenie ciśnienia tętniczego lub tętna może pogarszać chorobę zasadniczą - współistniejąca choroba afektywna dwubiegunowa, zwłaszcza nieleczona typu I lub inne jej postacie - jadłowstręt psychiczny, ze względu na możliwe zmniejszenie apetytu - padaczka oraz stany z obniżonym progiem drgawkowym, w tym wcześniejsze napady lub nieprawidłowości w zapisie EEG - emocjonalna niestabilność, w tym uzależnienie od alkoholu lub nielegalnych substancji psychoaktywnych w wywiadzie - niewydolność nerek lub wątroby, gdyż szczytowe stężenia w osoczu mogą być wyższe, a eliminacja wydłużona - dodatkowe czynniki ryzyka naczyniowo-mózgowego, w tym choroby układu krążenia w wywiadzie lub jednoczesne przyjmowanie leków zwiększających ciśnienie tętnicze - psychoza, u której podawanie może zaostrzyć zaburzenia zachowania i myślenia

Deksamfetamina jako sympatykomimetyk o działaniu pośrednim wchodzi w liczne interakcje. Może reagować z wieloma innymi lekami; aby nie wywołać przełomu nadciśnieniowego, nie należy jej podawać pacjentom leczonym inhibitorem MAO ani w ciągu 14 dni od zakończenia takiego leczenia. Ograniczenie to dotyczy nieselektywnych, nieodwracalnych inhibitorów MAO. Leki hipotensyjne: może hamować przeciwnadciśnieniowe działanie guanetydyny lub klonidyny; jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków może prowadzić do ciężkiej hipertonii, ponieważ ich działanie terapeutyczne bywa hamowane. Jednoczesne podawanie klonidyny może wydłużać czas działania deksamfetaminy. Leki działające na OUN i psychoaktywne: haloperydol może hamować ośrodkowe pobudzające działanie deksamfetaminy; przy jednoczesnym podawaniu odnotowano ostrą dystonię. Leki blokujące receptory adrenergiczne (np. propranolol), lit oraz α-metylotyrozyna mogą osłabiać działanie deksamfetaminy. Fenotiazyny (np. chlorpromazyna) blokują receptory dopaminy, hamując ośrodkowe działanie pobudzające amfetamin i mogą być stosowane w leczeniu zatrucia amfetaminą. Wpływ na inne leki: może przeciwdziałać uspokajającemu działaniu leków przeciwhistaminowych. Może zmniejszać depresyjne działanie opiatów, np. depresję oddechową. Może nasilać adrenergiczne działanie noradrenaliny. Może nasilać przeciwbólowe działanie meperydyny oraz morfiny. Leki przeciwdepresyjne i sercowo-naczyniowe: jednoczesne stosowanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może zwiększać ryzyko niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjenci otrzymujący amfetaminy i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne wymagają starannego monitorowania z uwagi na możliwe zwiększenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zaburzeń rytmu. Ze względu na możliwe zwiększenie ciśnienia tętniczego zaleca się szczególną ostrożność u pacjentów leczonych lekami wazopresyjnymi. Metabolizm i wydalanie innych leków: istnieją doniesienia, że deksamfetamina może hamować metabolizm kumarynowych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwdrgawkowych (np. fenobarbitalu, fenytoiny, prymidonu) oraz niektórych leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych oraz selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny); podczas rozpoczynania i przerywania leczenia może być konieczne dostosowanie ich dawek oraz kontrola stężeń w osoczu (lub czasów krzepnięcia w przypadku kumaryny). Wchłanianie leków przeciwdrgawkowych (np. fenobarbitalu, fenytoiny, prymidonu i etosuksymidu) może być opóźnione przez deksamfetaminę. Disulfiram może hamować metabolizm i wydalanie deksamfetaminy. Interakcje wpływające na stężenie i wydalanie amfetamin: środki zakwaszające przewód pokarmowy (guanetydyna, rezerpina, kwas glutaminowy HCl, kwas askorbinowy, soki owocowe) zmniejszają wchłanianie amfetamin. Środki zakwaszające mocz (chlorek amonu, kwaśny fosforan sodu) zwiększają wydalanie amfetamin z moczem; obie grupy zmniejszają stężenie we krwi i skuteczność amfetamin. Środki alkalizujące przewód pokarmowy (wodorowęglan sodu) zwiększają wchłanianie amfetamin. Środki alkalizujące mocz (acetazolamid, niektóre tiazydy) zmniejszają wydalanie amfetamin z moczem; obie grupy zwiększają stężenie we krwi i nasilają działanie. Anestezja: halogenowane środki odurzające niosą ryzyko nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego w trakcie zabiegu – w dniu planowanego zabiegu chirurgicznego nie należy stosować deksamfetaminy. Enzymy CYP: nie wiadomo, czy deksamfetamina hamuje lub indukuje enzymy CYP, dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu substratów CYP o wąskim indeksie terapeutycznym. Nie wiadomo też, w jakim stopniu jej metabolizm zależy od CYP, dlatego ostrożność jest wskazana przy jednoczesnym podawaniu silnych inhibitorów lub induktorów tych enzymów. Interakcje z badaniami laboratoryjnymi: amfetaminy mogą powodować znaczne podwyższenie stężenia kortykosteroidów w osoczu, największe wieczorem, oraz mogą zakłócać oznaczanie steroidów w moczu. Ponadto z nasilonym nadużywaniem amfetamin wiązano zwiększone stężenia lewotyroksyny w surowicy.

Działania niepożądane wynikają głównie z nadmiernej stymulacji OUN: bezsenność, lęki nocne, nerwowość, niepokój, drażliwość i euforia, po której mogą wystąpić zmęczenie i depresja. Ze strony innych układów: suchość w jamie ustnej, jadłowstręt, kurcze brzucha i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból głowy, zawroty głowy, drżenie, pocenie się, tachykardia, kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego, wzrost lub niekiedy spadek ciśnienia tętniczego, zmiany libido oraz impotencja. Ciężkie: reakcje psychotyczne, takie jak omamy i myślenie urojeniowe, mania, napady drgawkowe i udar mózgu, a także uszkodzenie mięśni z towarzyszącą rabdomiolizą i powikłaniami nerkowymi. Rzadko przy przewlekłym stosowaniu wystąpiła kardiomiopatia. Zgłaszano nagłe zgony u pacjentów ze strukturalnymi wadami serca. U dzieci podczas długotrwałego leczenia może wystąpić zahamowanie wzrostu. Tolerancja i uzależnienie: może rozwinąć się tolerancja wobec niektórych ośrodkowych działań, prowadząca do zwiększania dawek i przyzwyczajenia; nagłe przerwanie po długotrwałym leczeniu lub nadużywaniu wiąże się ze skrajnym zmęczeniem, hiperfagią i depresją. Nadużywanie dla efektu euforyzującego prowadzi do zmian osobowości, zachowań kompulsywnych i stereotypowych oraz może wywołać toksyczną psychozę z omamami słuchowymi i wzrokowymi oraz urojeniami paranoidalnymi. W ostrym przedawkowaniu działania nasilają się i mogą im towarzyszyć: hiperpyreksja, rozszerzenie źrenic, wygórowanie odruchów, ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu serca, splątanie, stany paniki, zachowania agresywne, omamy, majaczenie, drgawki, depresja oddechowa, śpiączka, zapaść krążeniowa i zgon. Reakcja pacjenta bywa bardzo zmienna, a objawy toksyczne mogą wystąpić już po niewielkim przedawkowaniu.

Nie zaleca się stosowania w ciąży. Stosowanie w okresie ciąży nie jest zalecane; kobiety w wieku rozrodczym powinny przerwać stosowanie, jeśli planują zajść w ciążę. Dane z badania kohortowego obejmującego ok. 5570 ciąż. Ekspozycja na amfetaminę w pierwszym trymestrze nie wskazuje na zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych. Natomiast dane z innego badania kohortowego obejmującego ok. 3100 ciąż z ekspozycją na amfetaminę w ciągu pierwszych 20 tygodni wskazują na zwiększone ryzyko stanu przedrzucawkowego i przedwczesnego porodu. U dzieci matek uzależnionych od amfetaminy zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu i mniejszej masy urodzeniowej. U tych dzieci mogą rozwinąć się objawy odstawienia – dysforia, w tym nadpobudliwość i wyraźne wyczerpanie. Wpływ na płodność u ludzi nieznany. Wpływu deksamfetaminy na płodność i wczesny rozwój embrionalny nie badano w badaniach reprodukcyjnych u zwierząt ani u ludzi; amfetamina nie wykazała szkodliwego wpływu na płodność w badaniu na szczurach. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że wysokie dawki deksamfetaminy mogą powodować toksyczny wpływ na reprodukcję. Laktacja. Deksamfetamina przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu leczenia z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Umiarkowanie zaburza sprawność psychofizyczną. Deksamfetamina wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn; może powodować zawroty głowy, senność oraz zaburzenia widzenia – w tym zaburzenia akomodacji, podwójne i niewyraźne widzenie. W razie wystąpienia tych objawów należy unikać ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługa urządzeń mechanicznych.

Wysoce lipofilna; szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Cmax ok. 11,5 ng/mL po ok. 1,5 h po podaniu tabletki 5 mg. Dystrybucja: szybko rozprowadzana do głównych układów narządowych; przekracza barierę krew–mózg; stężenia w OUN mogą być nawet 8-krotnie większe niż w osoczu. Wiązanie z białkami osocza średnio 15–34%. Metabolizm wątrobowy: głównie hydroksylacja i sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do bardziej hydrofilowych metabolitów łatwiej eliminowanych. Mniejsze ilości utleniane do norefedryny. Aktywny metabolit: p-hydroksynorefedryna, działająca jako fałszywy neuroprzekaźnik, może odpowiadać za część efektów, zwłaszcza przy stosowaniu przewlekłym. Eliminacja głównie nerkowa: wydalanie z moczem, z relatywnie wysoką reabsorpcją kanalikową wynikającą z lipofilności. Zależna od pH: przy niskim pH ok. 80% w postaci niezmienionej w ciągu 24 h, a w moczu zasadowym tylko 2–3% jako wolna amfetamina. t1/2 w osoczu średnio 10,2 h.