Dekslansoprazol

Inhibitor pompy protonowej (grupa A02BC06); R-enancjomer lanzoprazolu. Hamuje końcowy etap wytwarzania kwasu solnego w żołądku poprzez zahamowanie ATP-azy H+/K+ w komórkach okładzinowych. Zahamowanie zależne od dawki i odwracalne, obejmuje zarówno podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie kwasu żołądkowego. Gromadzi się w komórkach okładzinowych i ulega aktywacji w ich kwaśnym środowisku, reagując z grupą sulfhydrylową ATP-azy H+/K+ i hamując aktywność enzymu. Wpływ na gastrynę: w trakcie leczenia przeciwwydzielniczego stężenie gastryny w surowicy rośnie w odpowiedzi na zmniejszone wydzielanie kwasu solnego. Zwiększenie następuje w ciągu ok. pierwszych 3 miesięcy i utrzymuje się stabilnie; powrót do wartości sprzed leczenia w ciągu miesiąca od jego zakończenia. Wzrasta również stężenie CgA wskutek zmniejszenia kwasowości wewnątrzżołądkowej, co może zakłócać badania wykrywające guzy neuroendokrynne.

Nadżerkowe refluksowe zapalenie przełyku: leczenie oraz leczenie podtrzymujące, wraz z ustępowaniem zgagi. Choroba refluksowa przełyku (GERD): krótkotrwałe leczenie zgagi i zarzucania kwasu żołądkowego związanego z nienadżerkową objawową postacią. Populacja: dorośli oraz młodzież w wieku od 12 do 17 lat.

Podanie doustne; kapsułki połyka się w całości, popijając płynem, z posiłkiem lub niezależnie od niego. Alternatywnie kapsułkę można otworzyć i wymieszać granulki z łyżką przecieru jabłkowego, podając natychmiast po zmieszaniu; granulek nie należy ssać ani rozgryzać. Nadżerkowe refluksowe zapalenie przełyku (dorośli i młodzież 12–17 lat): 60 mg raz na dobę przez 4 tygodnie. W razie braku pełnego wyleczenia leczenie można kontynuować w tej samej dawce przez kolejne 4 tygodnie. Leczenie podtrzymujące nadżerkowego refluksowego zapalenia przełyku i zgagi: u dorosłych wymagających długotrwałego zahamowania wydzielania kwasu solnego – 30 mg raz na dobę przez okres do 6 miesięcy. U młodzieży 12–17 lat – 30 mg raz na dobę; okresu leczenia nie można określić na podstawie dostępnych danych, decyzję podejmuje się indywidualnie. Nienadżerkowa objawowa postać choroby refluksowej przełyku (GERD), dorośli i młodzież 12–17 lat: 30 mg raz na dobę przez okres do 4 tygodni. Populacje szczególne. Podeszły wiek: z powodu zmniejszonego klirensu dekslanzoprazolu może być konieczne dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb. U pacjentów w podeszłym wieku nie należy przekraczać dawki dobowej 60 mg, o ile nie ma istotnych wskazań klinicznych. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: w postaci łagodnej nie ma konieczności dostosowywania dawki. W umiarkowanych zaburzeniach zaleca się regularną obserwację oraz rozważenie maksymalnej dawki dobowej 30 mg; w ciężkich zaburzeniach stosowanie nie jest zalecane, bo nie przeprowadzono badań. Dzieci i młodzież: poniżej 12 lat nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa, brak dostępnych danych, stosowanie nie jest zalecane z powodu ograniczonych danych klinicznych. U małych dzieci poniżej 1. roku życia leczenia należy unikać, ponieważ dostępne dane nie wykazały korzystnego wpływu na leczenie choroby refluksowej przełyku.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - możliwość maskowania objawów złośliwego nowotworu żołądka i opóźnienia rozpoznania - jednoczesne podawanie inhibitorów proteazy HIV, których wchłanianie zależy od kwaśnego pH żołądka (atazanawir, nelfinawir) - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - zwiększone ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego (Salmonella, Campylobacter, Clostridium difficile) - leczenie dłużej niż 1 rok - ryzyko ciężkiej hipomagnezemii przy stosowaniu przez co najmniej trzy miesiące - jednoczesne stosowanie z digoksyną lub innymi lekami wywołującymi hipomagnezemię (np. diuretyki) - długotrwałe leczenie u pacjentów z niedoborem witaminy B12 lub czynnikami ryzyka zaburzonego jej wchłaniania - ciężka lub utrzymująca się biegunka (ryzyko zapalenia okrężnicy) - zwiększone ryzyko złamań kości biodrowej, nadgarstka lub kręgosłupa, zwłaszcza przy dużych dawkach i terapii dłuższej niż 1 rok u osób w podeszłym wieku - jednoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu - ryzyko ciężkich skórnych działań niepożądanych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, DRESS, rumień wielopostaciowy) - ryzyko podostrej skórnej postaci tocznia rumieniowatego (SCLE) - ryzyko ostrego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek mogącego prowadzić do niewydolności nerek - dziedziczna nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy

Metabolizm zależny od CYP2C19 i CYP3A4: w przemianach dekslanzoprazolu uczestniczą izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4. Inhibitory CYP2C19 (np. fluwoksamina) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na dekslanzoprazol. Induktory CYP2C19 i CYP3A4, takie jak ryfampicyna oraz preparaty z zielem dziurawca (Hypericum perforatum), mogą obniżać stężenie dekslanzoprazolu w osoczu. Leki zmniejszające dostępność dekslanzoprazolu: sukralfat oraz środki zobojętniające kwas żołądkowy mogą redukować jego biodostępność, dlatego dekslanzoprazol należy przyjmować co najmniej godzinę po ich zastosowaniu. Wpływ na leki, których wchłanianie zależy od pH: dekslanzoprazol może zaburzać wchłanianie substancji, których dostępność biologiczna zależy od pH soku żołądkowego. Nie zaleca się łączenia z inhibitorami proteazy HIV, których wchłanianie zależy od kwaśnego pH żołądka, takimi jak atazanawir czy nelfinawir, ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia ich biodostępności. wchłanianie ketokonazolu, itrakonazolu i erlotynibu nasila się w obecności kwasu żołądkowego, a ponieważ dekslanzoprazol może obniżać ich stężenie do wartości subterapeutycznych, należy unikać jednoczesnego stosowania. Digoksyna: jednoczesne podanie może zwiększyć stężenie digoksyny w osoczu, dlatego wskazane jest monitorowanie jej stężenia oraz ewentualne dostosowanie dawki na początku i na końcu leczenia dekslanzoprazolem. Takrolimus: jednoczesne stosowanie może zwiększać stężenie takrolimusu (substratu CYP3A i glikoproteiny P) w osoczu, szczególnie u biorców przeszczepu ze średnim i wolnym metabolizmem przez CYP2C19. Zaleca się kontrolę stężenia takrolimusu w momencie rozpoczynania i kończenia terapii dekslanzoprazolem. Warfaryna: w badaniu jednoczesne podawanie z warfaryną nie zmieniało istotnie jej farmakokinetyki ani wartości INR w porównaniu z placebo. opisywano jednak zwiększenie INR i wydłużenie czasu protrombinowego u pacjentów przyjmujących równocześnie PPI i warfarynę, dlatego może być konieczne monitorowanie tych parametrów, zwłaszcza przy rozpoczynaniu lub zakończeniu jednego z leków. Klopidogrel: jednoczesne stosowanie dekslanzoprazolu (60 mg raz na dobę) i klopidogrelu (75 mg) u zdrowych ochotników zmniejszało ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu (AUC o ok. 9%, Cmax o ok. 27%). nie ma to jednak klinicznie istotnego wpływu na farmakodynamikę klopidogrelu i nie wymaga modyfikacji jego dawki. Metotreksat: jednoczesne podawanie PPI i metotreksatu (głównie w dużych dawkach) może powodować długotrwałe zwiększenie stężenia metotreksatu i (lub) jego metabolitu hydroksymetotreksatu w surowicy, prowadząc do toksyczności metotreksatu. u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia dekslanzoprazolem. Glikoproteina P: obserwowano in vitro hamowanie glikoproteiny P przez lanzoprazol; podobnego efektu można oczekiwać po dekslanzoprazolu, choć jego znaczenie kliniczne pozostaje nieznane. Brak istotnych interakcji: dekslanzoprazol najprawdopodobniej nie hamuje izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 i 3A4, więc nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy. nie wpływa na farmakokinetykę fenytoiny (substratu CYP2C9) ani teofiliny (substratu CYP1A2). mimo teoretycznej możliwości hamowania CYP2C19 in vitro, nie wpływał na farmakokinetykę diazepamu (substratu CYP2C19) w badaniu obejmującym głównie pacjentów z intensywnym i średnim metabolizmem przez CYP2C19. nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Profil działań niepożądanych zwykle łagodny lub umiarkowany, z częstością zbliżoną do placebo i lanzoprazolu. Najczęściej: biegunka, bóle brzucha, bóle głowy, nudności, dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia i zaparcia. Zaburzenia żołądka i jelit – często: biegunka, bóle brzucha, nudności, dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia, zaparcia oraz łagodne polipy dna żołądka; niezbyt często: wymioty, suchość w jamie ustnej; rzadko: kandydoza. Zaburzenia układu nerwowego – często: ból głowy; niezbyt często: zawroty głowy, zaburzenia smaku; rzadko: drgawki, parestezje. Zaburzenia psychiczne – niezbyt często: bezsenność, depresja; rzadko: omamy słuchowe; częstość nieznana: omamy wzrokowe. Zaburzenia naczyniowe – niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego – niezbyt często: kaszel. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – niezbyt często: nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby; częstość nieznana: polekowe zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry – niezbyt często: pokrzywka, świąd, wysypka; częstość nieznana: podostra skórna postać tocznia rumieniowatego, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół DRESS, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia oka – rzadko: zaburzenia widzenia; częstość nieznana: nieostre widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika – rzadko: zawroty głowy; częstość nieznana: głuchota. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – niezbyt często: złamania kości biodrowej, nadgarstka lub kręgosłupa. Zaburzenia nerek – rzadko: cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek z możliwością progresji do niewydolności nerek. Zaburzenia ogólne – niezbyt często: astenia, zaburzenia łaknienia. Częstość nieznana: autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, idiopatyczna plamica małopłytkowa; reakcje anafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości, wstrząs anafilaktyczny; hiponatremia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipokaliemia (hipokalcemia i/lub hipokaliemia mogą być związane z występowaniem hipomagnezemii). Biegunka i bóle brzucha: wystąpienie niezależne od długości okresu ekspozycji, w większości o nasileniu łagodnym do umiarkowanego; bez wyraźnej zależności od dawki. Były najczęstszą (≥0,5%) przyczyną przedwczesnego przerwania udziału w badaniu. Nadwrażliwość: poważne reakcje nadwrażliwości odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, częściej u kobiet (74%). U kilku pacjentów ciężkie reakcje: zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół DRESS oraz rumień wielopostaciowy. Niedokrwistość hemolityczna: kilka przypadków ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej po ok. czterech–siedmiu miesiącach leczenia w dawce 60 mg. Dzieci i młodzież (12–17 lat): profil bezpieczeństwa taki sam jak u dorosłych; jedynym działaniem niepożądanym występującym u więcej niż jednego pacjenta był ból brzucha.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy dekslanzoprazol przenika do mleka ludzkiego, natomiast w badaniach na zwierzętach wykazano, że przenika do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt; decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu substancji podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono zaburzeń płodności po podaniu lanzoprazolu; podobnych wyników można oczekiwać dla dekslanzoprazolu.

Mogą wystąpić działania niepożądane takie jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i senność, co może zmniejszać zdolność reagowania.

Wchłanianie: dwa szczyty stężenia w osoczu – pierwszy 1–2 h po podaniu, drugi w ciągu 4–5 h; maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 4–6 h. Cmax i AUC rosną w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie 30–60 mg; proporcjonalność zachowana w zakresie 30–120 mg, farmakokinetyka niezależna od dawki i czasu, końcowy okres półtrwania eliminacji ok. 1–2 h. Brak lub nieznaczna kumulacja przy podawaniu raz na dobę. Wpływ posiłku: może być przyjmowany niezależnie od posiłków i ich terminów; po posiłku Cmax wzrasta o 12–55%, a AUC o 9–37% względem czczo, bez istotnych różnic pH treści żołądka. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 96,1–98,8%, niezależne od stężenia w zakresie 0,01–20 µg/ml; pozorna objętość dystrybucji ok. 40,3 l. Metabolizm: intensywny w wątrobie – utlenianie i redukcja, następnie sprzęganie z siarczanem, glukuronianem i glutationem do nieczynnych metabolitów. Utlenianie przez cytochrom P450: hydroksylacja głównie przez CYP2C19 oraz utlenienie do sulfonu przez CYP3A4. CYP2C19 jest polimorficzny (fenotypy: intensywny, pośredni i słaby metabolizm); ekspozycja ogólnoustrojowa większa u osób z metabolizmem pośrednim i słabym. U metabolizujących pośrednio i intensywnie głównym metabolitem osoczowym jest 5-hydroksy-dekslanzoprazol i jego glukuronian, u wolno metabolizujących – metabolit sulfonowy. Eliminacja: w postaci niezmienionej nie jest wydalany z moczem; po dawce znakowanej 14C ok. 50,7% wydalane z moczem, 47,6% z kałem; pozorny klirens u zdrowych ochotników 11,4–11,6 l/h po 30 lub 60 mg raz na dobę przez 5 dni. Zaburzenia czynności nerek: z uwagi na intensywny metabolizm wątrobowy do nieczynnych metabolitów i brak niezmienionej substancji w moczu nie oczekuje się zmiany farmakokinetyki; badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie przeprowadzono. Zaburzenia czynności wątroby: w umiarkowanych zaburzeniach ekspozycja (AUC) na dekslanzoprazol związany i niezwiązany ok. 2 razy większa niż przy prawidłowej czynności wątroby; w łagodnych zaburzeniach dostosowanie dawki nie jest konieczne, w umiarkowanych należy rozważyć dawkę 30 mg, a w ciężkich stosowanie nie jest zalecane. Pacjenci w podeszłym wieku: dłuższy okres półtrwania (2,23 vs 1,5 h) i większa o 34,5% ekspozycja (AUC) niż u osób młodszych, bez znaczenia klinicznego; o ile nie ma istotnych powodów klinicznych, u osób w podeszłym wieku nie należy przekraczać dawki 60 mg/dobę. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka u pacjentów 12–17 lat nie różni się od obserwowanej u zdrowych osób dorosłych. Płeć: u kobiet ekspozycja (AUC) większa o 42,8% niż u mężczyzn, bez konieczności modyfikacji dawki.