Deksmedetomidyna

Selektywny agonista receptorów α2-adrenergicznych o szerokim zakresie właściwości farmakologicznych; wykazuje właściwości przeciwlękowe, przeciwbólowe i sedacyjne. Działanie sympatolityczne wynika ze zmniejszenia uwalniania noradrenaliny w zakończeniach nerwów współczulnych. Sedacja jest wynikiem zmniejszenia aktywacji miejsca sinawego, jądra podstawnego znajdującego się w pniu mózgu. Ponadto działa przeciwbólowo i znieczulająco. Wpływ na układ krążenia zależny od dawki: przy mniejszej szybkości infuzji przeważają działania ogólnoustrojowe prowadzące do zmniejszenia częstości skurczów serca i ciśnienia krwi; po większych dawkach przeważa skurcz obwodowych naczyń krwionośnych, co zwiększa opór naczyniowy w krążeniu ustrojowym i ciśnienie krwi, przy nadal nasilonym spowolnieniu czynności serca. W monoterapii u zdrowych ochotników nie wykazuje działania hamującego na oddychanie.

Sedacja dorosłych na oddziale intensywnej terapii, gdy wymagany poziom sedacji nie przekracza pobudzenia w reakcji na głos (poziom od 0 do -3 w skali Richmond Agitation-Sedation Scale – RASS). Sedacja niezaintubowanych pacjentów przed i/lub w trakcie procedur diagnostycznych lub zabiegów chirurgicznych wymagających sedacji, np. sedacji proceduralnej/z zachowaniem świadomości.

Wyłącznie do stosowania szpitalnego; podawana wyłącznie jako rozcieńczona infuzja dożylna za pomocą zestawu do kontrolowanej infuzji. Nie należy podawać w bolusie. Sedacja na OIOM (dorośli): u pacjentów już zaintubowanych i znieczulonych można rozpocząć od początkowej szybkości infuzji 0,7 mikrograma/kg mc./godz. i stopniowo ją dostosowywać, w zakresie dawek od 0,2 do 1,4 mikrograma/kg mc./godz., w zależności od reakcji pacjenta, w celu osiągnięcia pożądanego poziomu sedacji. U pacjentów osłabionych należy brać pod uwagę mniejszą początkową szybkość infuzji. Po dostosowaniu dawki uzyskanie na nowo stabilnego poziomu sedacji może trwać nawet godzinę. Dawka maksymalna: nie należy przekraczać 1,4 mikrograma/kg mc./godz. Przy braku odpowiedniej sedacji po dawce maksymalnej należy podać inny środek do sedacji. Dawka nasycająca: nie zaleca się dawki nasycającej do sedacji na OIOM, ponieważ jej stosowanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych. W razie potrzeby do czasu rozpoczęcia działania można podać propofol lub midazolam. Czas leczenia: brak doświadczenia w stosowaniu dłużej niż 14 dni; stosowanie dłuższe wymaga regularnych ponownych ocen. Sedacja proceduralna / z zachowaniem świadomości (niezaintubowani dorośli): podawana w infuzji nasycającej, a następnie w infuzji podtrzymującej. Infuzja nasycająca: dawka 1,0 mikrograma/kg mc. przez 10 minut; przy mniej inwazyjnych procedurach, takich jak zabiegi okulistyczne, może wystarczyć dawka 0,5 mikrograma/kg mc. przez 10 minut. Infuzja podtrzymująca: rozpoczyna się zazwyczaj od 0,6–0,7 mikrograma/kg mc./godz. i stopniowo dostosowuje w zakresie od 0,2 do 1 mikrograma/kg mc./godz. do docelowego poziomu sedacji. W zależności od zabiegu można zastosować jednocześnie miejscowe znieczulenie lub analgezję; przy bolesnych zabiegach lub gdy konieczna jest zwiększona głębokość sedacji zaleca się dodatkowy lek przeciwbólowy lub sedatywny (opioidy, midazolam lub propofol). Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi około 6 minut, co należy uwzględnić przy ocenie czasu dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: zazwyczaj nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: deksmedetomidyna jest metabolizowana w wątrobie, należy stosować ją ostrożnie; można rozważać zmniejszoną dawkę podtrzymującą. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku od 0 do 18 lat; nie jest możliwe podanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zaawansowany blok serca 2. lub 3. stopnia bez zastosowanej stymulacji serca - niekontrolowane niedociśnienie tętnicze - ostre choroby naczyniowo-mózgowe Ostrożnie: - u pacjentów niezaintubowanych, ze względu na ryzyko depresji oddechowej i bezdechu - u pacjentów wymagających ciągłej głębokiej sedacji - u pacjentów z pierwotnymi napadami drgawkowymi, wobec braku działania przeciwdrgawkowego - jednoczesne stosowanie z innymi lekami uspokajającymi lub działającymi na układ krążenia, z powodu efektu addycyjnego - u osób w podeszłym wieku, powyżej 65 lat, z uwagi na większą podatność na niedociśnienie tętnicze - u pacjentów z ciężką niestabilnością sercowo-naczyniową - u pacjentów z wcześniej występującą bradykardią - u pacjentów z częstością akcji serca poniżej 60 - u pacjentów z wcześniej istniejącym niskim ciśnieniem krwi, hipowolemią, przewlekłym niedociśnieniem lub zmniejszoną rezerwą czynnościową serca, w tym z ciężką dysfunkcją komorową - u pacjentów z zaburzeniami obwodowej aktywności autonomicznej, np. po urazie rdzenia kręgowego, ze względu na nasilone zmiany hemodynamiczne - u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub ciężką chorobą mózgowo-naczyniową - podczas znieczulenia podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego, ze względu na ryzyko niedociśnienia i bradykardii - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z powodu zmniejszonego klirensu - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak urazy głowy i po operacji neurochirurgicznej, zwłaszcza przy głębokiej sedacji - u pacjentów wrażliwych na hipertermię złośliwą

Leki o działaniu depresyjnym na OUN – deksmedetomidyna może nasilać działanie innych leków hamujących OUN. Jednoczesne podawanie ze środkami znieczulającymi, uspokajającymi, nasennymi i opioidami może prowadzić do nasilenia działań, w tym efektu uspokajającego, znieczulającego oraz sercowo-oddechowego; nasilenie potwierdzono dla izofluranu, propofolu, alfentanilu i midazolamu. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznych z izofluranem, propofolem, alfentanilem ani midazolamem, jednak ze względu na możliwość takich interakcji przy jednoczesnym stosowaniu może być konieczne zmniejszenie dawki deksmedetomidyny lub kojarzonego środka znieczulającego, uspokajającego, nasennego czy opioidu. Leki wazodylatacyjne oraz o ujemnym działaniu chronotropowym – deksmedetomidyna może nasilać działanie innych leków rozszerzających naczynia oraz leków o ujemnym działaniu chronotropowym. Leki obniżające ciśnienie i zwalniające czynność serca – możliwe nasilenie działania hipotensyjnego i bradykardii u pacjentów otrzymujących leki o zbliżonym działaniu, np. beta-adrenolityki, choć w badaniu interakcji z esmololem pozostałe działania były umiarkowane. Cytochrom CYP – badano hamowanie enzymów CYP, w tym CYP2B6; wyniki in vitro wskazują na możliwość interakcji in vivo z substratami metabolizowanymi głównie przez CYP2B6. Obserwowano in vitro indukcję CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4, dlatego nie można wykluczyć indukcji in vivo, choć znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Uwaga: badania interakcji prowadzono jedynie u pacjentów dorosłych.

Najczęstszym powikłaniem jest niedociśnienie tętnicze; u pacjentów na OIOM-ie niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze i bradykardia występują odpowiednio u 25%, 15% i 13% pacjentów. Niedociśnienie tętnicze i bradykardia stanowią też najczęstsze ciężkie działania niepożądane, występujące odpowiednio u 1,7% i 0,9% pacjentów. W sedacji proceduralnej: niedociśnienie tętnicze (55% vs. 30% dla placebo z doraźnym midazolamem i fentanylem), depresja oddechowa (38% vs. 35%) oraz bradykardia (14% vs. 4%). Zaburzenia serca – bardzo często: bradykardia; często: choroba niedokrwienna serca lub zawał, tachykardia; niezbyt często: blok przedsionkowo-komorowy, zmniejszenie pojemności minutowej serca, zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego – bardzo często: depresja oddechowa; niezbyt często: duszność, bezdech. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – często: hiperglikemia, hipoglikemia; niezbyt często: kwasica metaboliczna, hipoalbuminemia. Zaburzenia endokrynologiczne – częstość nieznana: moczówka prosta. Zaburzenia psychiczne – często: pobudzenie; niezbyt często: omamy. Zaburzenia żołądka i jelit – często: nudności, wymioty, suchość w jamie ustnej; niezbyt często: wzdęcie brzucha. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – często: zespół odstawienia, hipertermia; niezbyt często: nieskuteczność produktu leczniczego, pragnienie. Opis wybranych działań: u stosunkowo zdrowych osób nieleczonych na OIOM-ie bradykardia rzadko prowadziła do zahamowania zatokowego lub pauzy. W odosobnionych przypadkach u pacjentów z wcześniejszą bradykardią następowała progresja do okresów asystolii; zgłaszano także przypadki zatrzymania akcji serca, często poprzedzone bradykardią lub blokiem przedsionkowo-komorowym. Nadciśnienie tętnicze wiązało się ze stosowaniem dawki nasycającej i można je zminimalizować, unikając tej dawki lub zmniejszając szybkość infuzji bądź wielkość dawki nasycającej. Dzieci i młodzież: u dzieci powyżej miesiąca życia, głównie w okresie pooperacyjnym, obserwowanych do 24 godzin na OIOM-ie, wykazano profil bezpieczeństwa podobny jak u dorosłych. W piśmiennictwie opisano pojedynczy przypadek bradykardii hipotermicznej u noworodka.

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania w okresie ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia deksmedetomidyną. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka ludzkiego, jednak jej stężenia spadają poniżej progu wykrywalności w ciągu 24 h po zakończeniu leczenia. Nie można wykluczyć ryzyka zagrażającego dziecku karmionemu piersią. Decyzja o przerwaniu karmienia albo leczenia po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniu u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic; brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Deksmedetomidyna ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po sedacji proceduralnej należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i wykonywania innych niebezpiecznych czynności przez odpowiedni czas.

Model dwukompartmentowy; szybka faza dystrybucji z okresem półtrwania (t1/2 α) ok. 6 minut. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 1,9–2,5 godz. (min 1,35; max 3,68 godz.), objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) ok. 1,16–2,16 l/kg mc. (90–151 litrów). Klirens osoczowy ok. 0,46–0,73 l/godz./kg mc. (35,7–51,1 l/godz.). U pacjentów OIOM po infuzji >24 godz. parametry zbliżone: t1/2 ok. 1,5 godz., Vss ok. 93 litry, Cl ok. 43 l/godz. Farmakokinetyka liniowa w zakresie 0,2–1,4 mikrograma/kg mc./godz.; brak kumulacji przy leczeniu do 14 dni. Wiązanie z białkami: wiąże się w 94% z białkami osocza, stałe w zakresie stężeń 0,85–85 ng/ml. Wiąże się zarówno z albuminą surowicy, jak i z kwaśną alfa-1-glikoproteiną, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina. Metabolizm: metabolizowana w dużym stopniu w wątrobie; trzy początkowe reakcje metaboliczne – bezpośrednia N-koniugacja z kwasem glukuronowym, bezpośrednia N-metylacja oraz oksydacja katalizowana przez cytochrom P450. Najliczniejsze krążące metabolity to dwa izomeryczne N-glukuronidy; znaczącym krążącym metabolitem jest także 3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid. CYP katalizuje powstawanie dwóch mniej znaczących metabolitów: 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyny (hydroksylacja grupy metylowej) oraz H-3 (utlenianie pierścienia imidazolu). W powstawaniu metabolitów utlenionych pośredniczy kilka izoform CYP: CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19. Metabolity wykazują aktywność nieistotną farmakologicznie. Eliminacja: po podaniu dożylnym znakowanej deksmedetomidyny średnio 95% radioaktywności odzyskiwano w moczu, a 4% w kale po 9 dniach. Głównymi metabolitami w moczu są dwa izomerowe N-glukuronidy (razem ok. 34% dawki) oraz 3-hydroksy-N-metylo-O-glukuronid (14,51% dawki). Mniej znaczące metabolity (kwas karboksylowy deksmedetomidyny, 3-hydroksymetylo-deksmedetomidyna i jej O-glukuronid) stanowią indywidualnie 1,11–7,66% dawki. W postaci niezmienionej z moczem wydalane jest mniej niż 1% substancji czynnej. Szczególne grupy: nie stwierdzono dużych różnic farmakokinetyki związanych z płcią lub wiekiem. Zaburzenia czynności wątroby: wiązanie z białkami osocza jest mniejsze niż u zdrowych ochotników – odsetek wolnej deksmedetomidyny wzrasta z 8,5% u zdrowych do 17,9% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby. Pacjenci z zaburzeniami wątroby (klasa A, B lub C wg Child-Pugh) wykazują mniejszy klirens wątrobowy i wydłużony t1/2. Klirens niezwiązanej deksmedetomidyny w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich wynosił odpowiednio 59%, 51% i 32% wartości u zdrowych ochotników. t1/2 w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich wydłużony odpowiednio do 3,9; 5,4 i 7,4 godziny. Zależnie od stopnia zaburzeń i odpowiedzi klinicznej może być konieczne zmniejszenie dawki początkowej/podtrzymującej. Zaburzenia czynności nerek: oceniano farmakokinetykę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.