Dekstrometorfan

Lek przeciwkaszlowy z grupy pochodnych alkaloidów opium (kod ATC R05DA09); bromowodorek dekstrometorfanu to 3-metoksy-pochodna leworfanolu, izomer analogu kodeiny. Całkowicie syntetyczny D-izomer pozbawiony jest L-izomeru o działaniu zbliżonym do opioidowego. Działanie ośrodkowe: hamuje ośrodek kaszlu zlokalizowany w rdzeniu przedłużonym, podwyższając próg odruchu kaszlowego; efekt związany ze zmniejszeniem produkcji tachykininy – głównego neuroprzekaźnika włókien C. Wykazuje ponadto antagonizm wobec receptorów N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). W dawkach terapeutycznych: brak działania przeciwbólowego, depresyjnego na układ oddechowy i psychomimetycznego, słaby potencjał uzależniający; nie wpływa hamująco na czynność oddechową ani na działanie aparatu rzęskowego oskrzeli. Mimo pokrewieństwa strukturalnego z morfiną nie ma klasycznych właściwości przeciwbólowych i wykazuje niewielkie działanie uspokajające. Metabolit O-demetylowany, dekstrorfan, również wykazuje właściwości przeciwkaszlowe. Początek i czas działania: efekt przeciwkaszlowy po podaniu doustnym pojawia się po 15–30 minutach i utrzymuje się przez 5–6 godzin.

Objawowe leczenie nieproduktywnego, drażniącego kaszlu; suchego, drażniącego kaszlu. Doraźnie w ostrym, suchym kaszlu. Okresowe hamowanie nieproduktywnego kaszlu o różnym pochodzeniu: w przebiegu przeziębienia, kaszel opłucnowy (np. urazy klatki piersiowej) oraz kaszel wywołany wdychaniem substancji drażniących. Populacja: dorośli i młodzież od 14. roku życia; wg innej charakterystyki dorośli i młodzież powyżej 12 lat.

Droga podania doustna. Dorośli i młodzież: 15 ml (20 mg dekstrometorfanu bromowodorku) 3 razy na dobę; maksymalnie 45 ml (60 mg) na dobę (postać syropu, powyżej 14 lat). W innych postaciach doustnych dla młodzieży >12 lat i dorosłych: 15 mg co 4 godziny lub 30 mg co 6–8 godzin; nie przekraczać dawki dobowej 120 mg. W postaci pastylek do rozpuszczania w jamie ustnej: jedna pastylka, maksymalnie dwie, co 4 do 6 godzin według potrzeb; nie więcej niż 12 pastylek (120 mg) na dobę. Dzieci >6 lat: maksymalna dawka jednorazowa 0,25 mg/kg mc., podawana nie więcej niż 4 razy na dobę w odstępach nie krótszych niż 6 godzin; dawka dobowa nie większa niż 1 mg/kg mc. Zalecane stosowanie najmniejszej skutecznej dawki. Czas trwania: samodzielne leczenie ograniczone do 3–5 dni; przy samoleczeniu wg innej postaci nie dłużej niż 3 dni. Leczenie objawowe krótkotrwałe (do 5 dni), ograniczone do doraźnego leczenia ostrego, suchego kaszlu. Pokarm i płyny: pokarm nie wpływa na wchłanianie, można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków; jednoczesne przyjmowanie z innymi płynami lub pokarmem nie wpływa na skuteczność. Nie popijać sokiem grejpfrutowym, sokiem z gorzkiej pomarańczy ani alkoholem. Postać pastylek: rozpuszczać w jamie ustnej, nie żuć ani nie połykać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - astma oskrzelowa - przewlekła obturacyjna choroba płuc (przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedma płuc) - zapalenie płuc - niewydolność oddechowa lub ryzyko wystąpienia niewydolności oddechowej - depresja oddechowa - kaszel produktywny - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - wiek poniżej 14 lat (wg innych charakterystyk poniżej 12 lat lub poniżej 6 lat) - okres karmienia piersią - jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO lub w ciągu 14 dni po przerwaniu terapii inhibitorami MAO - jednoczesne leczenie lub leczenie w ostatnich dwóch tygodniach lekami z grupy SSRI (fluoksetyna, paroksetyna, sertralina), bupropionem, linezolidem, prokarbazyną, selegiliną - jednoczesne stosowanie leków zmniejszających stężenie parathormonu we krwi (cynakalcet) Ostrożnie: - zmniejszona czynność wątroby, wyłącznie po bardzo dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka - zaburzenia czynności nerek, przy znacznej niewydolności zmniejszenie dawek lub wydłużenie przerw między podaniem dawek - przewlekły lub uporczywy kaszel oraz kaszel z nadmierną wydzieliną - schorzenia dróg oddechowych z wytwarzaniem zwiększonej ilości śluzu (zapalenie oskrzeli, rozstrzenie oskrzeli, zwłóknienie torbielowate) - choroby neurologiczne ze znacznie osłabionym odruchem kaszlowym (udar mózgu, choroba Parkinsona, otępienie) - atopowe zapalenie skóry, ze względu na ryzyko uwolnienia histaminy - mastocytoza, ze względu na możliwość aktywacji komórek tucznych i uwolnienia histaminy - pacjenci przyjmujący leki uspokajające, osłabieni lub niewstający z łóżka - skłonność do nadużywania lub uzależnienia od leków, jedynie krótkotrwale i pod bardzo ścisłą kontrolą lekarską; szczególna ostrożność u młodzieży i młodych dorosłych oraz u pacjentów z wywiadem nadużywania substancji psychoaktywnych - wolny metabolizm CYP2D6 lub jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP2D6, z nasilonym i przedłużonym działaniem - jednoczesne spożywanie alkoholu lub innych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy - dzieci, u których przedawkowanie grozi ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi - dziedziczna nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, niedobór sacharazy-izomaltazy

Inhibitory MAO: skojarzenie z nieselektywnymi inhibitorami MAO jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego – biegunka, tachykardia, nadmierne pocenie się, drżenie, splątanie lub nawet śpiączka; analogiczne przeciwwskazanie dotyczy selektywnych inhibitorów MAO (moklobemid, toloksaton) przez ekstrapolację doświadczeń z inhibitorami nieselektywnymi. U pacjentów stosujących wcześniej lub jednocześnie inhibitory MAO może wystąpić zespół serotoninowy z hipertermią, drgawkami, zmianami psychicznymi (pobudzenie, dezorientacja) oraz zaburzeniami oddechowymi i krążenia. Do produktów tej grupy zalicza się m.in. pargylinę, prokarbazynę, moklobemid, selegilinę, tranylcyprominę, izoniazyd i linezolid. Nie należy stosować równocześnie z inhibitorami MAO, a także w ciągu 14 dni po zakończeniu leczenia takimi lekami. Leki serotoninergiczne: jednoczesne podawanie z inhibitorami MAO lub z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) może zwiększać ryzyko toksycznego działania serotoniny, tzw. zespołu serotoninowego. Z SSRI (fluoksetyna, paroksetyna) lub innymi lekami serotoninergicznymi, np. bupropionem, opisywano ciężki zespół serotoninowy z pobudzeniem, poceniem się, sztywnością i nadciśnieniem tętniczym – profil ten wiąże się prawdopodobnie z hamowaniem metabolizmu wątrobowego dekstrometorfanu. Zaleca się unikać jednoczesnego stosowania i nie podawać dekstrometorfanu przez co najmniej 14 dni po zakończeniu leczenia którymkolwiek z tych produktów. Podobne objawy obserwowano także podczas jednoczesnego stosowania linezolidu. Inhibitory CYP2D6: dekstrometorfan jest metabolizowany przez CYP2D6 i ulega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia; jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów tego enzymu może zwiększać jego stężenie do poziomu wielokrotnie większego niż prawidłowy, co zwiększa ryzyko toksycznego wpływu (pobudzenie, dezorientacja, drżenie, bezsenność, biegunka i depresja oddechowa) oraz rozwoju zespołu serotoninowego. Do silnych inhibitorów CYP2D6 należą fluoksetyna, paroksetyna, chinidyna i terbinafina. Przy jednoczesnym stosowaniu z chinidyną stężenie dekstrometorfanu w osoczu może wzrosnąć nawet 20-krotnie, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych ze strony OUN. Podobny wpływ na metabolizm wywierają także amiodaron, flekainid i propafenon, sertralina, bupropion, metadon, cynakalcet, haloperydol, perfenazyna i tiorydazyna. W razie konieczności jednoczesnego stosowania inhibitora CYP2D6 należy monitorować pacjenta, a niekiedy zmniejszyć dawkę dekstrometorfanu. Skojarzenie z cynakalcetem bywa przeciwwskazane – powoduje znaczne zwiększenie stężenia dekstrometorfanu w osoczu z objawami przedawkowania wskutek spowolnionego metabolizmu wątrobowego. Leki przeciwarytmiczne: amiodaron lub chinidyna zwiększają stężenia dekstrometorfanu w osoczu do wartości toksycznych; może być konieczne dostosowanie dawki. NLPZ i inhibitory COX-2: w badaniach farmakokinetycznych stężenia dekstrometorfanu w osoczu mogą wzrastać przy jednoczesnym podawaniu z celekoksybem, parekoksybem lub waldekoksybem, wskutek hamowania jego metabolizmu wątrobowego. Sok grejpfrutowy i sok z gorzkiej pomarańczy: nie należy przyjmować dekstrometorfanu jednocześnie z sokiem grejpfrutowym lub sokiem z gorzkiej pomarańczy, ponieważ mogą one zwiększać stężenia leku, działając jak inhibitory CYP2D6 i CYP3A4. Leki hamujące OUN: jednoczesne stosowanie z innymi lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy może prowadzić do wzajemnego nasilenia działania. Leki psychotropowe, przeciwhistaminowe lub stosowane w chorobie Parkinsona mogą nasilać hamujące działanie na OUN. Zachować ostrożność w skojarzeniu z pochodnymi morfiny (leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe, terapia substytucyjna), neuroleptykami, barbituranami, benzodiazepinami i lekami przeciwlękowymi innymi niż benzodiazepiny, lekami nasennymi, sedatywnymi lekami przeciwdepresyjnymi, przeciwhistaminowymi antagonistami receptora H1, lekami hipotensyjnymi o działaniu ośrodkowym, baklofenem i talidomidem – skojarzenie nasila depresyjny wpływ na OUN, a osłabiona koncentracja może stwarzać zagrożenie podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Pochodne morfiny: skojarzenie z innymi pochodnymi morfiny grozi porażeniem ośrodka oddechowego (synergizm potęgujący), zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leki atropinowe: w skojarzeniu z lekami o działaniu atropinowym (pochodne imipraminy, neuroleptyki fenotiazynowe, leki przeciwskurczowe, niektóre leki przeciwhistaminowe H1, leki antycholinergiczne stosowane w chorobie Parkinsona, dyzopiramid) istnieje znaczące ryzyko akinezji okrężnicy z ciężkimi zaparciami. Leki wykrztuśne i mukolityczne: hamowanie odruchu kaszlu może prowadzić do niedrożności płuc wskutek zwiększenia gęstości i objętości wydzielanego śluzu. W skojarzeniu z sekretolitykami u chorych z istniejącą chorobą płuc, taką jak mukowiscydoza i rozstrzenie oskrzeli, u których występuje nadmierne wydzielanie śluzu, osłabienie odruchu kaszlowego może nasilać zaleganie śluzu. Leki obniżające ciśnienie tętnicze: niektóre leki hipotensyjne, np. inhibitory ACE, same mogą wywoływać kaszel, dlatego przy ich stosowaniu wskazana jest konsultacja z lekarzem przed zastosowaniem leku przeciwkaszlowego.

Działania niepożądane dekstrometorfanu występują rzadko i mogą obejmować zawroty głowy oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i (lub) wstrząs anafilaktyczny, duszność oraz obrzęk jamy ustnej i gardła. Opisywano również reakcje alergiczne o częstości nieznanej: świąd, pokrzywkę, wysypkę, obrzęk naczynioruchowy oraz skurcz oskrzeli. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często umiarkowane zmęczenie i zawroty głowy; bardzo rzadko senność, omamy oraz rozwój uzależnienia w razie nadużywania. W innym ujęciu jako rzadkie wymieniano senność, zawroty głowy, pobudzenie, drgawki oraz dezorientację. Zaburzenia żołądka i jelit: niezbyt często nudności, problemy żołądkowo-jelitowe i wymioty; w innym ujęciu jako rzadkie – wymioty i rozstrój żołądkowo-jelitowy; a także nudności, wymioty i zaparcie o częstości nieznanej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: rzadko wysypka; również rzadko reakcje skórne, w tym wysypka. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo rzadko depresja oddechowa. Nadużywanie i uzależnienie: odnotowano przypadki nadużywania dekstrometorfanu w celu poprawy samopoczucia i wywołania omamów, w szczególności u młodzieży, osób młodych oraz pacjentów nadużywających leki lub substancje psychotropowe. Dekstrometorfan bywał przedmiotem nadużywania, jednak istnieje niewiele dowodów na uzależnienie typu morfinowego. Przedawkowanie: po przedawkowaniu mogą wystąpić pobudzenie, splątanie oraz depresja oddechowa. Opisywano zatrucia, zwykle u dzieci, w tym rzadkie przypadki zgonów; w odwracaniu toksyczności skuteczny może być nalokson. U dziecka po spożyciu dekstrometorfanu obserwowano reakcje pozapiramidowe.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są niewystarczające, mimo że dekstrometorfan jest w powszechnym użyciu od wielu lat. Badania epidemiologiczne w ograniczonej populacji dotychczas nie wykazały zwiększonej częstości wad rozwojowych u dzieci narażonych na dekstrometorfan w okresie prenatalnym, jednak czas i okres jego stosowania nie są wystarczająco udokumentowane. Eksperymentalne badania toksycznego wpływu na rozmnażanie u zwierząt wykazały brak potencjalnego ryzyka dla ludzi. Duże dawki mogą powodować depresję oddechową u noworodka, nawet po krótkim stosowaniu. Stosowanie działających ośrodkowo leków przeciwkaszlowych w dużych dawkach w końcowym okresie ciąży może prowadzić do hamowania czynności oddechowej noworodka, a stosowanie w ostatnim trymestrze – nawet krótkotrwałe i niezależnie od dawki – może powodować powstanie zespołu odstawienia u noworodka. Nie zalecany w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie w okresie ciąży dopuszczalne jedynie po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu, zawsze pod kontrolą lekarza. Laktacja: przeciwwskazany – nie prowadzono badań dotyczących przenikania dekstrometorfanu do mleka matki; nie wiadomo, czy dekstrometorfan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Opisano kilka przypadków obniżenia napięcia mięśniowego i zatrzymania oddychania u niemowląt w następstwie przyjęcia przez karmiące matki preparatów przeciwkaszlowych o działaniu ośrodkowym w dawkach większych niż terapeutyczne. Ze względu na niemożność wykluczenia depresji oddechowej u niemowląt dekstrometorfan jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; dotychczasowe dane niekliniczne nie wskazują na niekorzystny wpływ na płodność.

Nawet stosowany zgodnie z zaleceniami może wywoływać łagodną senność lub zawroty głowy i zmieniać czas reakcji w stopniu upośledzającym zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Może również powodować uczucie zmęczenia, przez co zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn bywa zaburzona. W rzadkich przypadkach opóźnienie czasu reakcji lub senność. Ogólnie wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, choć po podaniu mogą wystąpić zawroty głowy i senność. Ryzyko to zwiększa się w skojarzeniu z alkoholem; alkohol nasila działanie uspokajające leków przeciwkaszlowych o działaniu ośrodkowym, a osłabiona czujność może czynić prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn niebezpiecznym. Zaburzenie reakcji nasila się zwłaszcza podczas jednoczesnego spożywania alkoholu lub stosowania innych leków mogących zaburzać reakcje.

Szybko i dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 2 godzin, a po dawce 20 mg – po około 2,5 godziny. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po 50 mg wynosi 7,3 l ± 4,8 l. Początek działania w ciągu 15-30 minut po podaniu doustnym, działanie utrzymuje się przez około 3-6 godzin. Intensywny metabolizm wątrobowy: po podaniu doustnym szybko i w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie w efekcie pierwszego przejścia. Genetycznie kontrolowana O-demetylacja (CYP2D6) jest głównym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę, co wiąże się z odmiennymi fenotypami utleniania i wysoce zróżnicowaną farmakokinetyką u pacjentów. Substrat CYP2D6 – metabolizowany głównie przez izoenzym cytochromu P450 CYP2D6. Aktywny metabolit: niezmetabolizowany dekstrometorfan wraz z 3 metabolitami – dekstrorfanem (3-hydroksy-N-metylomorfinian), 3-hydroksymorfinianem i 3-metoksymorfinianem; dekstrorfan jest głównym metabolitem, wykazującym również właściwości przeciwkaszlowe. Nie jest metabolizowany do morfiny, kodeiny ani innych opioidów; brak racemizacji in vitro i in vivo do lewometorfanu o działaniu opioidowym. U osób z wolniejszym metabolizmem we krwi i moczu przeważa niezmieniona postać dekstrometorfanu. Eliminacja głównie nerkowa: polimorfizm metabolizmu oksydacyjnego (typu debryzochiny) dotyczy 5-10% populacji, wskutek czego frakcja wydalana przez nerki w ciągu 48 godzin po podaniu doustnym wynosi od 20 do 86% dawki. W moczu wykrywa się wolne lub sprzężone metabolity, a jedynie niewielka część substancji czynnej jest wydalana w postaci niezmienionej; w kale wykrywa się mniej niż 1%. Okres półtrwania w fazie eliminacji: 1,2-2,2 godziny, może wydłużyć się do 45 godzin w przypadku nieprawidłowego metabolizmu (polimorfizm); wg innych danych 3,4 do 5,6 godzin. U osób ze spowolnionym metabolizmem: około 6-8% populacji nie posiada genu kodującego enzymy metabolizujące dekstrometorfan (dziedziczenie autosomalne recesywne), wykazując stężenia w osoczu 20 razy wyższe niż normalnie, a okres półtrwania może wydłużyć się do 45 godzin.