Deksybuprofen

Niesteroidowy lek przeciwzapalny i przeciwreumatyczny z grupy pochodnych kwasu propionowego. Deksibuprofen [S(+)-ibuprofen] jest farmakologicznie czynnym enancjomerem ibuprofenu, nieselektywnego NLPZ. Tylko enancjomer o konfiguracji S(+) wykazuje aktywność biologiczną; obecny w ibuprofenie racemicznym enancjomer R(–) jedynie w niewielkim stopniu ulega przekształceniu w postać czynną S(+). Mechanizm: hamowanie aktywności cyklooksygenazy, ze szczególnym powinowactwem do COX-2, co prowadzi do zablokowania biosyntezy prostaglandyn odpowiedzialnych za procesy zapalne. Łagodzi ból, stany zapalne i gorączkę oraz odwracalnie hamuje agregację płytek krwi stymulowaną ADP i kolagenem. Interakcja z kwasem acetylosalicylowym: ibuprofen może kompetycyjnie hamować hamujący wpływ małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek przy jednoczesnym podaniu. W badaniach farmakodynamicznych po podaniu pojedynczej dawki ibuprofenu (400 mg) w ciągu 8 godzin przed dawką kwasu acetylosalicylowego o natychmiastowym uwalnianiu (81 mg) lub 30 minut po niej dochodziło do osłabienia jego wpływu na powstawanie tromboksanu i agregację płytek. Nie można wykluczyć, że regularne, długotrwałe stosowanie ibuprofenu ogranicza kardioprotekcyjne działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego, natomiast sporadyczne przyjmowanie uznaje się za nieistotne klinicznie; analogiczną interakcję zakłada się dla deksibuprofenu.

Objawowe leczenie bólu i stanów zapalnych w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Ostre objawowe leczenie bólu menstruacyjnego – pierwotne bolesne miesiączkowanie. Objawowe leczenie bólu o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, np. bóle mięśniowo-szkieletowe lub bóle zębów.

Podanie doustne; tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków, jednak preferowane jest stosowanie w trakcie posiłków w celu zmniejszenia podrażnienia przewodu pokarmowego, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu; u niektórych pacjentów przyjęcie z posiłkiem lub bezpośrednio po nim może opóźniać początek działania. Dawkę dostosowuje się do nasilenia choroby i dolegliwości; należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy czas konieczny do złagodzenia objawów. Maksymalna dawka jednorazowa 400 mg, maksymalna dawka dobowa 1200 mg, z częstotliwością dawkowania do trzech razy na dobę. Choroba zwyrodnieniowa stawów: 600–900 mg na dobę w 3 dawkach podzielonych, np. 400 mg dwa razy na dobę lub 300 mg dwa do trzech razy na dobę; w stanach ostrych lub zaostrzeniach do 1200 mg na dobę. Ból łagodny do umiarkowanego: dawka początkowa 200 mg, dawka dobowa 600 mg. Może być stopniowo zwiększana do 1200 mg na dobę u pacjentów z ostrym bólem; maksymalna dawka dobowa 1200 mg. W ostrych stanach bólowych, np. w związku z ekstrakcją zęba, dawkę można przejściowo zwiększyć do 1200 mg na dobę. Bolesne miesiączkowanie: 600–900 mg na dobę w 3 dawkach podzielonych; maksymalna dawka dobowa 900 mg. Osoby w podeszłym wieku: leczenie rozpoczynać od jak najmniejszych skutecznych dawek; przy dobrej tolerancji dawkowanie można zwiększyć do dawki zalecanej dla ogólnej populacji. Niewydolność wątroby: w łagodnej lub umiarkowanej rozpoczynać od jak najmniejszej dawki, z kontrolą wskaźników czynności wątroby. Niewydolność nerek: w łagodnej lub umiarkowanej dawka powinna być jak najmniejsza. Dzieci i młodzież: brak danych dotyczących stosowania poniżej 18 lat, dlatego stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne NLPZ - astma, skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy wywołane przez kwas acetylosalicylowy lub inne NLPZ - przebyte krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego związane z wcześniejszym leczeniem NLPZ - czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy albo krwawienie z przewodu pokarmowego - krwawienie z naczyń mózgowych lub inne czynne krwawienie - czynna choroba Leśniowskiego-Crohna lub czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego - ciężka niewydolność serca (klasa IV wg NYHA) - ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - od 6. miesiąca ciąży Ostrożnie: - osoby w podeszłym wieku, z uwagi na częstsze krwawienia z przewodu pokarmowego i perforacje po NLPZ, mogące prowadzić do zgonu - choroba wrzodowa w wywiadzie, choroba alkoholowa - jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny lub leków przeciwpłytkowych (np. kwasu acetylosalicylowego) - zaburzenia przewodu pokarmowego w wywiadzie, np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna - czynna lub przebyta astma oskrzelowa, z ryzykiem skurczu oskrzeli - nadciśnienie tętnicze w wywiadzie oraz łagodna do umiarkowanej zastoinowa niewydolność serca z zatrzymaniem płynów i obrzękami - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-III), choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) mózgowych - czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu - choroby wątroby i nerek, z ryzykiem zatrzymania płynów, obrzęków i pogorszenia czynności nerek - skaza krwotoczna i inne zaburzenia krzepnięcia - toczeń rumieniowaty układowy i mieszana choroba tkanki łącznej - ospa wietrzna, z uwagi na możliwe ciężkie powikłania infekcyjne skóry i tkanek miękkich

Leki przeciwzakrzepowe: NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, np. warfaryny. Na początku leczenia deksibuprofenem należy przeprowadzić badania krzepliwości krwi (wskaźnik krzepliwości INR, czas krwawienia) oraz w razie potrzeby odpowiednio dostosować dawkę leku przeciwzakrzepowego. Metotreksat: przyjmowanie NLPZ w ciągu 24 godzin przed lub po podaniu metotreksatu może prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w osoczu poprzez zmniejszenie klirensu nerkowego, co może skutkować nasileniem jego działania toksycznego. Z tego względu równoczesne stosowanie deksibuprofenu u pacjentów przyjmujących metotreksat w dużych dawkach nie jest zalecane. Przy małych dawkach metotreksatu deksibuprofen również może zwiększać jego stężenie we krwi – konieczna kontrola obrazu morfologicznego krwi, szczególnie w pierwszych tygodniach jednoczesnego stosowania. Zwiększona uwaga wymagana przy zaburzeniu czynności nerek nawet o łagodnym nasileniu, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku; należy monitorować czynność nerek, aby wykryć ewentualne obniżenie klirensu metotreksatu. Lit: NLPZ mogą powodować zwiększenie stężenia litu w osoczu poprzez zmniejszenie klirensu nerkowego. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane, a w razie konieczności należy na bieżąco monitorować stężenie litu w osoczu i rozważyć zmniejszenie jego dawki. Inne NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2, oraz salicylany: należy unikać jednoczesnego stosowania z innymi NLPZ, ponieważ równoczesne przyjmowanie kilku różnych NLPZ może zwiększać ryzyko powstawania owrzodzeń i krwawień z przewodu pokarmowego. Kwas acetylosalicylowy: jednoczesne stosowanie deksibuprofenu i kwasu acetylosalicylowego nie jest zalecane, ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych. Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen może kompetycyjnie hamować działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi, gdy leki te są podawane jednocześnie. Regularne, długotrwałe stosowanie ibuprofenu może ograniczać kardioprotekcyjne działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego, natomiast sporadyczne przyjmowanie ibuprofenu uważa się za pozbawione istotnego znaczenia klinicznego. Uzasadnione jest założenie, że pomiędzy deksibuprofenem (S(+)-ibuprofenem, farmakologicznie czynnym enancjomerem ibuprofenu) i małą dawką kwasu acetylosalicylowego występuje podobna interakcja. Leki przeciwnadciśnieniowe: NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków beta-adrenolitycznych, prawdopodobnie w wyniku hamowania syntezy prostaglandyn rozszerzających naczynia krwionośne. Łączenie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II zwiększa ryzyko ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, a u osób w podeszłym wieku i (lub) odwodnionych może prowadzić do ostrej niewydolności nerek w wyniku bezpośredniego działania na przesączanie kłębuszkowe. Zalecane jest ścisłe monitorowanie czynności nerek na początku leczenia; długotrwałe stosowanie może teoretycznie obniżać działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptora angiotensyny II, podobnie jak inhibitorów ACE – konieczna ostrożność, kontrola czynności nerek i odpowiednie nawodnienie. Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus i antybiotyki aminoglikozydowe: zwiększone ryzyko toksycznego oddziaływania na nerki wskutek hamowania syntezy prostaglandyn nerkowych – konieczne ścisłe monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Kortykosteroidy: zwiększone ryzyko owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego. Digoksyna: NLPZ mogą zwiększać jej stężenie w osoczu oraz nasilać jej działanie toksyczne. Fenytoina: niektóre NLPZ mogą wypierać fenytoinę z miejsc wiązania z białkami, co może podwyższać jej stężenie w osoczu i nasilać toksyczność – zaleca się kontrolę stężenia w osoczu i (lub) obserwację objawów toksyczności. Równoczesne stosowanie induktorów CYP2C8 i CYP2C9 (fenytoina, fenobarbital, rifampicyna) może obniżać działanie deksibuprofenu. Leki przeciwpłytkowe i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): zwiększone ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. Leki trombolityczne, tyklopidyna i inne leki przeciwpłytkowe: deksibuprofen hamuje agregację płytek krwi przez blokowanie cyklooksygenazy płytkowej, stąd ryzyko nasilenia działania przeciwpłytkowego – wymagana ostrożność. Diuretyki (tiazydy i pochodne tiazydowe, pętlowe, oszczędzające potas): jednoczesne stosowanie z NLPZ może zwiększać ryzyko niewydolności nerek w wyniku zmniejszenia przepływu krwi przez nerki. Leki zwiększające stężenie potasu: NLPZ mogą podwyższać kaliemię, dlatego przy łączeniu z lekami zwiększającymi stężenie potasu (diuretyki oszczędzające potas, antagoniści receptora angiotensyny II, inhibitory ACE, leki immunosupresyjne, np. cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprym oraz heparyny) zaleca się ostrożność i monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Doustne leki przeciwcukrzycowe: łączenie NLPZ z pochodnymi sulfonylomocznika może powodować wahania poziomu glukozy we krwi – może być konieczne odpowiednie monitorowanie glikemii. Zydowudyna: jednoczesne stosowanie NLPZ i zydowudyny zwiększa ryzyko krwawienia do stawu oraz powstawania krwiaków u pacjentów z hemofilią. Pemetreksed: wysokie dawki NLPZ mogą zwiększać jego stężenie; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy unikać dużych dawek NLPZ na dwa dni przed i dwa dni po podaniu pemetreksedu.

Profil działań niepożądanych zbliżony do racemicznego ibuprofenu; dominują zdarzenia żołądkowo-jelitowe – choroba wrzodowa żołądka, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, czasami zakończone zgonem, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Przewód pokarmowy: bardzo często niestrawność, ból brzucha; często biegunka, nudności, wymioty; niezbyt często owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie błony śluzowej żołądka, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, smoliste stolce. Rzadko: wzdęcia, zaparcia, zapalenie przełyku, zwężenie przełyku, perforacje przewodu pokarmowego, zaostrzenie choroby uchyłkowej, nieswoiste krwotoczne zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna. Utrata krwi w przewodzie pokarmowym może powodować krwawe wymioty i niedokrwistość. Układ nerwowy i psychika: często senność, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i błędnikowego; niezbyt często bezsenność, niepokój psychoruchowy; rzadko dezorientacja, splątanie, pobudzenie. Niezbyt często lęk; rzadko reakcje psychotyczne, depresja, drażliwość. Bardzo rzadko aseptyczne zapalenie opon mózgowych. Krew i układ chłonny: możliwe wydłużenie czasu krwawienia. Rzadko: zaburzenia krwi – trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna lub hemolityczna. Reakcje nadwrażliwości: niezbyt często plamica (także alergiczna), obrzęk naczynioruchowy; rzadko reakcje anafilaktyczne. Bardzo rzadko uogólnione reakcje nadwrażliwości: gorączka z wysypką, ból brzucha, ból głowy, nudności i wymioty, objawy uszkodzenia wątroby, a nawet aseptyczne zapalenie opon mózgowych. W większości zgłoszonych przypadków aseptycznego zapalenia opon mózgowych podczas leczenia ibuprofenem stwierdzano dodatkowe czynniki ryzyka, np. choroby autoimmunologiczne, takie jak układowy toczeń rumieniowaty lub inne choroby kolagenowe. Ciężkie uogólnione reakcje nadwrażliwości mogą objawiać się obrzękiem twarzy, języka i krtani, skurczem oskrzeli, astmą, tachykardią, niedociśnieniem tętniczym oraz wstrząsem. Skóra: często wysypka; niezbyt często pokrzywka, świąd. Bardzo rzadko: ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR) – rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, nekroliza naskórka, układowy toczeń rumieniowaty, łysienie, reakcja nadwrażliwości na światło, alergiczne zapalenie naczyń. Częstość nieznana: polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). Narządy zmysłów: niezbyt często zaburzenia widzenia; rzadko odwracalne toksyczne niedowidzenie. Niezbyt często szumy uszne; rzadko upośledzenie słuchu. Układ oddechowy: niezbyt często nieżyt nosa, skurcz oskrzeli. Wątroba: rzadko nieprawidłowa czynność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczka. Nerki: bardzo rzadko śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy lub niewydolność nerek. Serce i naczynia: częstość nieznana – zespół Kounisa. Skłonność do zatrzymania płynów, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzeniem czynności nerek. W związku z leczeniem NLPZ zgłaszano obrzęki, nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca. Duże dawki (deksibuprofen 1200 mg/dobę, analogicznie do ibuprofenu 2400 mg/dobę) mogą wiązać się z niewielkim wzrostem ryzyka tętniczych incydentów zatorowo-zakrzepowych, np. zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Zakażenia: bardzo rzadko nasilenie stanów zapalnych wywołanych zakażeniem (martwicze zapalenie powięzi). Ogólne: często zmęczenie.

Zahamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać szkodliwy wpływ na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronień, jak również wad serca i wytrzewienia wrodzonego u dzieci w związku ze stosowaniem przez matkę inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko wystąpienia wad rozwojowych serca wzrasta z mniej niż 1% do wartości około 1,5%; uważa się, że ryzyko zwiększa się wraz z wielkością dawki i długością okresu leczenia. W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadziło do zwiększenia liczby strat przed- i poimplantacyjnych, jak również do zwiększenia śmiertelności zarodka lub płodu. Ponadto u zwierząt, którym podawano je w okresie ciąży (w fazie powstawania narządów), obserwowano zwiększenie częstości występowania szeregu wad rozwojowych łącznie z wadami układu sercowo-naczyniowego. I i II trymestr: w pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie należy podawać, chyba że jest to bezwzględnie konieczne; wówczas zastosowana dawka powinna być jak najmniejsza, a czas trwania leczenia możliwie jak najkrótszy. Od 20. tygodnia ciąży może powodować małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu; może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego przerwaniu. Zgłaszano także przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. Należy rozważyć przedporodowe monitorowanie w kierunku małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego po ekspozycji przez kilka dni od 20. tygodnia ciąży; w przypadku ich stwierdzenia należy zaprzestać stosowania. III trymestr: przeciwwskazany – wszystkie inhibitory prostaglandyn mogą powodować narażenie płodu na działanie toksyczne na serce i płuca (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne) oraz zaburzenie czynności nerek, a matkę i noworodka na potencjalne wydłużenie czasu krwawienia w wyniku zahamowania agregacji płytek (nawet przy bardzo małych dawkach) oraz na zahamowanie czynności skurczowej macicy, co może prowadzić do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Z tego względu stosowanie deksibuprofenu jest przeciwwskazane od początku 6 miesiąca ciąży. Laktacja: ograniczone – ibuprofen przenika w nieznacznym stopniu do mleka kobiet karmiących piersią; karmienie piersią podczas stosowania deksibuprofenu jest możliwe podczas krótkotrwałego stosowania małych dawek. Płodność: stosowanie może upośledzać płodność u kobiet i nie jest zalecane u kobiet starających się zajść w ciążę; u kobiet z trudnościami z zajściem w ciążę lub przechodzących badania bezpłodności należy rozważyć zaprzestanie stosowania.

Sprawność psychofizyczna może ulec obniżeniu, gdy wystąpią działania niepożądane w postaci zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia; a także senności, uczucia wirowania lub zaburzeń widzenia. Należy to uwzględnić, gdy wymagana jest zwiększona uwaga, np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przy przyjmowaniu pojedynczych dawek deksibuprofenu lub krótkotrwałym stosowaniu nie jest konieczne podejmowanie szczególnych środków ostrożności.

Wchłanianie: po podaniu doustnym dobrze wchłaniany, głównie w jelicie cienkim; częściowa absorpcja rozpoczyna się w żołądku. Maksymalne stężenie w osoczu po ok. 2 h od podania doustnego. Pokarm o dużej zawartości tłuszczu: wydłuża czas do stężenia maksymalnego (z 2,1 h na czczo do 2,8 h) i obniża stężenie maksymalne (z 20,6 do 18,1 μg/ml, bez znaczenia klinicznego), nie wpływając na stopień wchłaniania. Dystrybucja: niemal całkowite wiązanie z białkami osocza (>99%). Metabolizm i eliminacja: metabolizm wątrobowy (hydroksylacja, karboksylacja); farmakologicznie nieaktywne metabolity wydalane całkowicie, głównie nerkami (90%), a także z żółcią. Okres półtrwania w fazie eliminacji 1,8–3,5 h. Zaburzenia czynności nerek/wątroby: badania farmakokinetyczne z ibuprofenem u pacjentów z niewydolnością nerek sugerują konieczność zmniejszenia dawki; wymagana ostrożność ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Eliminacja nieco niższa w marskości wątroby. Dawkę początkową należy zmniejszyć w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby lub nerek; nie stosować w ciężkiej niewydolności.