Delafloksacyna

Fluorochinolon; antybiotyk przeciwbakteryjny do stosowania ogólnego (kod ATC J01MA23). Hamuje bakteryjną topoizomerazę typu IV oraz gyrazę DNA (topoizomerazę II) – enzymy niezbędne do replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji bakteryjnego DNA. Oporność: rozwija się w wyniku mutacji w regionach genów kodujących docelowe enzymy bakteryjne – topoizomerazę IV i gyrazę DNA (regiony determinujące oporność na chinolony, QRDR) – lub w wyniku innych mechanizmów, np. aktywnego usuwania z komórki. Możliwa oporność krzyżowa z innymi fluorochinolonami, choć część izolatów opornych na inne fluorochinolony może pozostawać wrażliwa na delafloksacynę. Farmakokinetyka/farmakodynamika: parametrem najlepiej korelującym ze skutecznością – podobnie jak dla innych chinolonów – jest stosunek fAUC24/MIC.

Zakażenia bakteryjne u dorosłych: ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich (ABSSSI); pozaszpitalne zapalenie płuc (CAP). Zastosowanie ograniczone do przypadków, gdy stosowanie innych leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych w początkowym leczeniu tych zakażeń jest uważane za niewłaściwe. Należy przestrzegać oficjalnych wytycznych dotyczących odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Postać dożylna: 300 mg delafloksacyny co 12 h we wlewie dożylnym trwającym 60 minut. Postać doustna: 450 mg doustnie co 12 h. Możliwa zmiana na delafloksacynę w postaci tabletek 450 mg doustnie co 12 h, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Czas leczenia: 5–14 dni w leczeniu ABSSSI i 5–10 dni w leczeniu CAP. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku, popijając odpowiednią ilością płynów. Podeszły wiek: bez konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: przy podaniu doustnym nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek; nie zaleca się stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Przy podaniu dożylnym nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥30 mL/min). Zaburzenia czynności wątroby: bez konieczności dostosowania dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na chinolony lub fluorochinolony - zapalenie ścięgien związane z fluorochinolonami w wywiadzie - ciąża - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące antykoncepcji - karmienie piersią - dzieci i młodzież w okresie wzrostu poniżej 18 lat - jednoczesne stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit przy podejrzeniu choroby wywołanej przez Clostridioides difficile Ostrożnie: - ciężkie działania niepożądane po chinolonach lub fluorochinolonach w przeszłości (tylko wobec braku innych opcji i po ocenie korzyści do ryzyka) - predyspozycja do tętniaka i rozwarstwienia aorty oraz niedomykalności zastawki, zwłaszcza u osób starszych - dodatni wywiad rodzinny w kierunku tętniaka lub wrodzonej choroby zastawki serca oraz wcześniej rozpoznany tętniak/rozwarstwienie aorty lub choroba zastawki - zaburzenia tkanki łącznej (zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa), zespół Turnera, choroba Behçeta, nadciśnienie tętnicze, reumatoidalne zapalenie stawów - zapalenie tętnic Takayasu lub olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, miażdżyca, zespół Sjögrena - infekcyjne zapalenie wsierdzia - podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek, stan po przeszczepie narządów oraz jednoczesne stosowanie kortykosteroidów z uwagi na ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna - rozpoznane lub podejrzewane zaburzenia OUN (ciężka miażdżyca naczyń mózgowych, padaczka) oraz czynniki obniżające próg drgawkowy - miastenia w wywiadzie - ciężkie zaburzenia czynności nerek (tylko gdy korzyści przewyższają ryzyko) - schyłkowa niewydolność nerek - cukrzyca - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (aktualny lub w wywiadzie rodzinnym)

Brak danych o wpływie innych leków na delafloksacynę; należy uwzględnić interakcje znane dla fluorochinolonów jako klasy. Kationy poliwalentne (chelatowanie): fluorochinolony chelatują kationy metali 2- i 3-wartościowe. Jednoczesne doustne podanie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi glin lub magnez, z sukralfatem, kationami metali (np. żelazo), produktami wielowitaminowymi zawierającymi żelazo lub cynk oraz produktami z kationami dwu- lub trójwartościowymi, takimi jak didanozyna, może istotnie upośledzać wchłanianie delafloksacyny i prowadzić do stężeń układowych znacznie mniejszych od oczekiwanych. Dla zachowania skuteczności delafloksacynę przyjmuje się co najmniej 2 godziny przed lub 6 godzin po takich produktach. Postać dożylna: nie podawać równocześnie z jakimkolwiek roztworem zawierającym kationy poliwalentne, np. magnez, przez tę samą linię dożylną.

Najczęstsze: biegunka, nudności i zwiększenie aktywności aminotransferaz (odpowiednio 5,86%, 5,47% i 2,85%) o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Często: zakażenia grzybicze; ból głowy; biegunka, wymioty, nudności; zwiększenie aktywności aminotransferaz; świąd. Niezbyt często: zakażenie Clostridioides difficile; niedokrwistość, leukopenia; nadwrażliwość; hiperglikemia, zmniejszenie apetytu; bezsenność; neuropatia obwodowa (w tym parestezje i hipoestezje), zawroty głowy, zaburzenia smaku; nieostre widzenie; kołatanie serca; nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, uderzenia gorąca; duszność; zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, niestrawność, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zaparcie; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wysypka, nadmierne pocenie; bóle stawów, bóle mięśni, zapalenie ścięgien, bóle mięśniowo-szkieletowe (ból kończyny, ból pleców, ból szyi), osłabienie mięśni, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; zaburzenia czynności nerek; gorączka, obrzęki miejscowe, zmęczenie. Rzadko: zakażenie układu moczowego, zapalenie zatok; trombocytopenia, neutropenia, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR); alergia sezonowa; hipoglikemia, hiperurykemia, hipokaliemia, zwiększenie stężenia potasu we krwi; omamy słuchowe, lęk, niezwykłe sny, stan splątania; stan przedomdleniowy, senność; suchość oka; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne, zaburzenia przedsionkowe; tachykardia zatokowa, bradykardia; zakrzepica żył głębokich, zapalenie żył; kaszel, suchość w gardle; nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku, parestezje jamy ustnej, niedoczulica jamy ustnej, ból języka, przebarwienie kału; zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy; łysienie, zimne poty, poty nocne; reaktywne zapalenie stawów, zapalenie mięśni, kurcze mięśni; krwiomocz, występowanie kryształów w moczu; obrzęki obwodowe, dreszcze; powikłania gojenia ran. Fluorochinolony jako klasa: odnotowano bardzo rzadkie przypadki długotrwałych (trwających miesiące lub lata), zaburzających sprawność i potencjalnie nieodwracalnych ciężkich działań niepożądanych, obejmujących m.in. zapalenie ścięgien, zerwanie ścięgien, ból stawów, ból kończyn, zaburzenia chodu, neuropatie związane z parestezjami i nerwobólami, zmęczenie, objawy psychiczne (zaburzenia snu, lęk, napady paniki, depresja i myśli samobójcze), zaburzenia pamięci i koncentracji oraz zaburzenia słuchu, wzroku, smaku i węchu, w niektórych przypadkach niezależnie od wcześniej występujących czynników ryzyka. Zgłaszano także tętniaka i rozwarstwienie aorty, często powikłane pęknięciem (w tym przypadki śmiertelne), oraz niedomykalność zastawek serca.

Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja przez cały okres leczenia. Ciąża: dane dotyczące stosowania u ciężarnych brak lub ograniczone; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Wobec braku danych u ludzi oraz danych nieklinicznych dotyczących ekspozycji na dawki terapeutyczne – stosowanie w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji przeciwwskazane. Laktacja: przeciwwskazany – przenikanie delafloksacyny i (lub) metabolitów do mleka kobiecego nieznane; na podstawie danych farmakodynamicznych i toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci; karmienie piersią przeciwwskazane podczas leczenia. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano; badania niekliniczne na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność ani zdolności rozrodcze.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ryzyko wynika z możliwych działań niepożądanych – zawrotów głowy, bólu głowy, zaburzeń widzenia – które mogą upośledzać koncentrację oraz wydłużać czas reakcji, co ma znaczenie przy prowadzeniu pojazdów, obsłudze urządzeń mechanicznych i innych czynnościach wymagających sprawności umysłowej i koordynacji.

Wiązanie z białkami osocza ok. 84%, głównie z albuminami. Stopień zaburzeń czynności nerek nie wpływa znacząco na wiązanie z białkami osocza. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym około 40 L, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Okres półtrwania: po podaniu dożylnym około 10 godzin; po podaniu doustnym około 14 godzin. Stan stacjonarny przy dawkowaniu i.v. 300 mg co 12 h po około 3–5 dniach z kumulacją około 10% po podaniu wielokrotnym; przy dawkowaniu doustnym 450 mg co 12 h po około 5 dniach z kumulacją około 36% po podaniu wielokrotnym. Wchłanianie: maksymalne stężenie w osoczu osiągane pod koniec trwającej 1 godzinę infuzji dożylnej; po podaniu doustnym na czczo w ciągu około 1 godziny. Dawka 300 mg w postaci dożylnej jest biorównoważna pod względem całkowitej ekspozycji (AUC) dawce 450 mg w postaci tabletki. Można przyjmować niezależnie od posiłku – całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC∞) nie różni się w przypadku podawania na czczo i z posiłkiem (o wysokiej zawartości tłuszczu, wysokokalorycznym). Metabolizm: glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym, z udziałem metabolizmu oksydacyjnego. Eliminacja: po podaniu dożylnym znakowanej dawki 65% radioaktywności wydalane z moczem, a 28% z kałem; z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i w postaci metabolitów glukuronowych, a część odzyskana z kału to delafloksacyna w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym 50% radioaktywności wydalane z moczem w postaci niezmienionej i metabolitów glukuronowych, a 48% w postaci niezmienionej z kałem. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian wartości Cmax i AUC∞ po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 300 mg pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B i C w klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z osobami zdrowymi; nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: po podaniu doustnym wartości całkowitej ekspozycji (AUCt) były średnio 1,5-krotnie większe u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niż u zdrowych, podczas gdy przy łagodnych zaburzeniach były podobne; wartości Cmax nie różniły się istotnie statystycznie u osób z zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych. Po podaniu dożylnym ekspozycja rośnie wyraźniej: średnie wartości AUCt były 1,3, 1,7, 2,1, 3,5 i 4,1 razy większe niż u zdrowych – odpowiednio przy łagodnych, umiarkowanych, ciężkich zaburzeniach oraz schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) z hemodializą lub bez hemodializy. Cmax u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami było podobne do wartości u zdrowych, natomiast 2,1, 5,9 i 6,4 razy większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami oraz z ESRD z hemodializą i bez hemodializy. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek albo z ESRD poddawanych hemodializom dochodzi do kumulacji nośnika postaci dożylnej – soli sodowej eteru sulfobutylowego betadeksu. Otyłość: parametry farmakokinetyczne u pacjentów otyłych (BMI ≥ 30 kg/m2) nie są zmienione. Wiek podeszły: farmakokinetyka nie zmienia się w sposób istotny z wiekiem, nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Płeć: nie ma konieczności dostosowania dawkowania w zależności od płci. Dzieci i młodzież: nie przeprowadzono badań klinicznych.