Denosumab

Ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG2) skierowane przeciwko RANKL; specyficznie ukierunkowane na ligand aktywatora receptora czynnika jądrowego kappa B (RANKL), mediator fazy resorpcyjnej przebudowy kości. Zaliczane do leków wpływających na strukturę i mineralizację kości (kod ATC M05BX04). RANKL występuje w postaci białka przezbłonowego lub rozpuszczalnego i jest niezbędny do tworzenia, funkcjonowania oraz przeżycia osteoklastów – jedynych komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości. Nasilona, stymulowana przez RANKL aktywność osteoklastów stanowi główny mediator niszczenia kości w przerzutach nowotworowych do kości oraz w szpiczaku plazmocytowym. Denosumab wiąże się z RANKL z dużym powinowactwem i swoistością, zapobiegając interakcji RANKL/RANK. Zablokowanie tej interakcji hamuje powstawanie i czynność osteoklastów, zmniejszając resorpcję i indukowane przez nowotwór niszczenie kości. Mechanizm w guzie olbrzymiokomórkowym kości: guzy te zawierają nowotworowe komórki zrębowe z ekspresją ligandu RANK oraz podobne do osteoklastów komórki olbrzymie z ekspresją RANK. Wiązanie denosumabu z ligandem RANK prowadzi do istotnej redukcji lub eliminacji komórek olbrzymich podobnych do osteoklastów, w wyniku czego ograniczana jest osteoliza, a proliferacyjne podścielisko guza zostaje zastąpione nieproliferacyjną, zróżnicowaną, gęsto utkaną nową tkanką kostną. Efekt farmakodynamiczny: po podaniu podskórnym co 4 tygodnie lub co 12 tygodni obserwowano szybkie zmniejszenie markerów resorpcji kości (uNTX/Cr, CTx w osoczu) – mediana redukcji uNTX/Cr o około 80% w ciągu jednego tygodnia, niezależnie od wcześniejszego leczenia bisfosfonianami i wartości początkowej; efekt utrzymywał się przez 49 tygodni leczenia dawką 120 mg co 4 tygodnie.

Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, konieczność napromieniania kości, ucisk rdzenia kręgowego, konieczność zabiegów operacyjnych kości) u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości. Nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości u dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym lub przypadki, w których zabieg chirurgiczny mógłby spowodować ciężkie okaleczenie.

Podawanie pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego. Wszyscy pacjenci muszą otrzymywać co najmniej 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę, jeśli nie występuje u nich hiperkalcemia. Do podawania podskórnego. Zapobieganie powikłaniom kostnym u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości: 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tygodnie w udo, brzuch lub ramię. Guz olbrzymiokomórkowy kości: 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tygodnie w udo, brzuch lub ramię. W 8. i 15. dniu pierwszego miesiąca leczenia podaje się dodatkowe dawki wynoszące 120 mg; pacjenci w II fazie badania klinicznego, po całkowitej resekcji guza olbrzymiokomórkowego kości, byli leczeni przez dodatkowe 6 miesięcy po operacji. Pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości należy regularnie badać, aby upewnić się, że wciąż odnoszą korzyści z leczenia. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawkowania, z zaleceniem kontrolowania stężenia wapnia. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano bezpieczeństwa i skuteczności. Podeszły wiek (≥ 65 lat): brak konieczności dostosowania dawkowania. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka, nieleczona hipokalcemia - niezagojone rany po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych w jamie ustnej Ostrożnie: - konieczne skorygowanie istniejącej hipokalcemii przed leczeniem, przy czym hipokalcemia może pojawić się w każdym momencie terapii - ryzyko ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem), zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia - konieczna suplementacja wapnia i witaminy D, o ile nie występuje hiperkalcemia - ciężkie zaburzenia czynności nerek - ryzyko martwicy kości szczęki (ONJ) - rak, choroby współistniejące (niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie) oraz palenie tytoniu jako czynniki ryzyka ONJ - terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy, uprzednia choroba zębów, inwazyjne zabiegi stomatologiczne - ryzyko martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego, w tym przy stosowaniu kortykosteroidów, chemioterapii oraz przy zakażeniu lub urazie - objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha - ryzyko atypowych złamań kości udowej, także po niewielkim urazie lub bez urazu - choroby współistniejące (niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i stosowanie bisfosfonianów, glikokortykosteroidów lub inhibitorów pompy protonowej sprzyjające atypowym złamaniom - ryzyko klinicznie istotnej hiperkalcemii po przerwaniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości, powikłanej ostrym uszkodzeniem nerek - nie zaleca się stosowania u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu z uwagi m.in. na ryzyko hiperkalcemii po przerwaniu terapii - nie stosować równocześnie z innymi produktami zawierającymi denosumab (z powodu osteoporozy) - nie stosować równocześnie z bisfosfonianami - ryzyko uzłośliwienia guza olbrzymiokomórkowego kości lub progresji do choroby przerzutowej wymagające obserwacji radiologicznej - reakcje alergiczne wywołane obecnością polisorbatów

Formalnych badań nad interakcjami nie prowadzono. Podawany łącznie ze standardowymi terapiami przeciwnowotworowymi oraz u osób wcześniej leczonych bisfosfonianami, nie powodował klinicznie istotnych zmian minimalnego stężenia w surowicy ani parametrów farmakodynamicznych (uNTX/Cr) – zarówno w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) hormonoterapią, jak i po wcześniejszej ekspozycji na bisfosfoniany dożylne.

Hipokalcemia występuje bardzo często, przede wszystkim w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia; może mieć ciężki i objawowy przebieg. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężką, objawową hipokalcemię, w tym przypadki zakończone zgonem, przy czym większość obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia. Do klinicznych objawów ciężkiej objawowej hipokalcemii należą: wydłużenie odcinka QT, tężyczka, drgawki i zaburzenia świadomości, w tym śpiączka; w badaniach klinicznych obserwowano ponadto parestezje lub sztywność mięśni, drżenia, kurcze i skurcze mięśni. W obrębie zaburzeń metabolizmu i odżywiania, poza hipokalcemią, często występuje hipofosfatemia, a niezbyt często hiperkalcemia po przerwaniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości. Istotną klinicznie hiperkalcemię po przerwaniu terapii zgłaszano również u dzieci i młodzieży. Do objawów występujących bardzo często należą duszność, biegunka oraz ból mięśniowo-szkieletowy. Ból mięśniowo-szkieletowy obserwowano w okresie po wprowadzeniu do obrotu, w tym przypadki o bardzo dużym nasileniu, jednak ból prowadzący do przerwania terapii występował niezbyt często. Wśród zaburzeń mięśniowo-szkieletowych często odnotowywano martwicę kości szczęki. Częstość jej występowania była wyższa przy dłuższej ekspozycji; diagnozowano ją także po zakończeniu leczenia, przy czym większość przypadków wystąpiła w ciągu 5 miesięcy od podania ostatniej dawki. Niezbyt często zgłaszano atypowe złamania kości udowej; ryzyko zwiększało się wraz z czasem trwania leczenia, a zdarzenia występowały podczas leczenia i do 9 miesięcy po jego zakończeniu. Z częstością nieznaną opisano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, będącą efektem klasy terapeutycznej. W zakresie zaburzeń żołądkowo-jelitowych często występuje ekstrakcja zęba. W obrębie skóry i tkanki podskórnej często pojawia się nadmierna potliwość, a niezbyt często liszajowate osutki polekowe, tj. reakcje przypominające liszaj płaski, zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Wśród zaburzeń układu immunologicznego rzadko występują nadwrażliwość na lek oraz reakcja anafilaktyczna; przypadki nadwrażliwości, w tym rzadkie reakcje anafilaktyczne, zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ponadto często stwierdzano nowy nowotwór pierwotny, przy czym nie stwierdzono szczególnej prawidłowości w zakresie poszczególnych nowotworów lub grup nowotworów zależnej od stosowanej substancji. Niezbyt często obserwowano również reakcje w miejscu wstrzyknięcia, obejmujące ból w miejscu podania.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są brak lub ograniczone; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania u kobiet w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Zaleca się unikanie ciąży w trakcie leczenia oraz przez okres przynajmniej 5 miesięcy od jego zakończenia. Ekspozycja płodu jest większa w drugim i trzecim trymestrze, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży, z największym przenikaniem w trzecim trymestrze. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Badania na myszach z usuniętym genem RANKL sugerują, że brak RANKL podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych, prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji. Decyzję o kontynuacji karmienia piersią lub leczenia należy podjąć na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: brak danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 62%. Jako przeciwciało monoklonalne denosumab, podobnie jak immunoglobulina naturalna, składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów i jest mało prawdopodobne, aby był usuwany z ustroju na drodze wątrobowych przemian metabolicznych. Metabolizm i wydalanie przebiegają zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Farmakokinetyka: denosumab wykazuje nieliniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek, ale dla dawki 60 mg (lub 1 mg/kg mc.) i dawek wyższych wzrost ekspozycji jest prawie proporcjonalny; nieliniowość wynika prawdopodobnie z nasycenia elementów docelowych dla szlaku wydalania, która zaznacza się przy niskich stężeniach. Eliminacja: po zaprzestaniu podawania 120 mg co 4 tygodnie średni okres półtrwania wyniósł 28 dni (zakres od 14 do 55 dni). Przy dawkowaniu 120 mg co 4 tygodnie u chorych z zaawansowanym nowotworem obserwowano około dwukrotne zwiększenie stężenia denosumabu w osoczu, a stan równowagi osiągano po 6 miesiącach, zgodnie z farmakokinetyką niezależną od czasu. U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy otrzymywali 120 mg co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą w dniu 8. i 15., stan stacjonarny osiągnięto w pierwszym miesiącu leczenia. Wpływ czynników demograficznych: nie wykazano istotnych klinicznie zmian w ekspozycji ogólnoustrojowej w zależności od wieku (18 do 87 lat), rasy/pochodzenia etnicznego, płci ani rodzaju guza litego lub szpiczaka plazmocytowego. Zwiększenie masy ciała wiązało się ze zmniejszeniem ekspozycji ogólnoustrojowej i odwrotnie, jednak zmian tych nie uznano za istotne klinicznie, ponieważ markery obrotu kostnego były spójne w szerokim zakresie masy ciała. Zaburzenia czynności nerek: w badaniach z denosumabem (60 mg i 120 mg) u pacjentów bez zaawansowanego raka, ale z różnym stopniem funkcjonowania nerek, w tym dializowanych, stopień zaburzeń czynności nerek nie miał wpływu na farmakokinetykę, zatem modyfikacja dawki nie jest wymagana. Nie ma potrzeby monitorowania czynności nerek w czasie podawania. Zaburzenia czynności wątroby: brak swoistych badań; przeciwciała monoklonalne nie są na ogół metabolizowane w wątrobie, nie należy więc oczekiwać wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę denosumabu. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Dzieci i młodzież: u młodzieży z dojrzałym układem kostnym (12–17 lat) z guzem olbrzymiokomórkowym kości otrzymującej 120 mg co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą w dniu 8. i 15. farmakokinetyka była podobna do obserwowanej u dorosłych z tym nowotworem.