Desmopresyna

Syntetyczny analog wazopresyny (hormonu antydiuretycznego); strukturalnie różni się usunięciem grupy aminowej w cysteinie oraz zastąpieniem L-argininy D-argininą, co znacząco wydłuża działanie przeciwdiuretyczne i w dawkach klinicznych całkowicie znosi działanie naczynioskurczowe. W porównaniu z hormonem naturalnym cechuje się silniejszą i przedłużoną aktywnością antydiuretyczną przy bardzo ograniczonym działaniu wazopresyjnym. Mechanizm: selektywny agonista receptorów wazopresynowych V2, zlokalizowanych głównie na komórkach kanalika zbiorczego nerki. Pobudzenie receptorów V2 nasila zwrotne wchłanianie wody, co zmniejsza wytwarzanie moczu w nocy. Silniejsza i dłuższa aktywność antydiuretyczna niż wazopresyna i lipresyna; dodatkowo pobudza aktywność czynnika VIII i aktywatora plazminogenu we krwi, przy znikomym działaniu presyjnym. Efekt: po podaniu doustnym dawki 0,1–0,2 mg działanie antydiuretyczne utrzymuje się przez około 8 godzin, ze znacznymi różnicami międzyosobniczymi. Zwiększa dwu- do sześciokrotnie stężenie czynnika VIII i czynnika von Willebranda w osoczu; warunkiem odpowiedzi jest oznaczalne stężenie wyjściowe tych czynników. Różnice zależne od płci: wrażliwość na desmopresynę jest większa u kobiet – ekspozycja wymagana do uzyskania identycznego efektu na objętość moczu nocnego była u mężczyzn 2,7-krotnie większa niż u kobiet.

Moczówka prosta ośrodkowa. Pierwotne izolowane moczenie nocne u dzieci od 5 lat z prawidłową zdolnością zagęszczania moczu. Objawowe leczenie nokturii u dorosłych: poniżej 65 lat, związanej z nocnym wielomoczem (poliurią), tj. gdy objętość moczu wytwarzanego w nocy przekracza czynnościową pojemność pęcherza moczowego; nokturia spowodowana idiopatycznym nocnym wielomoczem u dorosłych.

Droga podania: podjęzykowo; rozpuszcza się pod językiem bez konieczności popijania wodą. Zasady ogólne: rozpoczęcie od najmniejszej zalecanej dawki; stopniowe i ostrożne zwiększanie bez przekraczania dawki maksymalnej; przestrzeganie ograniczenia przyjmowania płynów; u dzieci podawanie pod nadzorem osoby dorosłej. Dostosowanie dawki stopniowo, z zachowaniem wystarczającego odstępu między kolejnymi poziomami dawkowania. Jeśli przy cotygodniowym zwiększaniu dawki w ciągu 4 tygodni nie uzyska się odpowiedniego skutku klinicznego – przerwać leczenie. Moczówka prosta ośrodkowa (dorośli i dzieci): dawka początkowa 60 µg podjęzykowo 3 razy na dobę; następnie dostosowanie do odpowiedzi pacjenta, dawka dobowa waha się od 120 µg do 720 µg podjęzykowo. Dawka podtrzymująca u większości pacjentów 60–120 µg podjęzykowo 3 razy na dobę. U dzieci i młodzieży zalecenia dotyczące dawkowania takie same jak u dorosłych. Pierwotne izolowane moczenie nocne: dawka początkowa 120 µg podjęzykowo na noc; można zwiększyć do 240 µg, jeśli mniejsza dawka jest niewystarczająco skuteczna. Konieczne ograniczenie ilości przyjmowanych płynów. Leczenie przewidziane na okres do 3 miesięcy; konieczność kontynuacji weryfikuje się po przerwie w podawaniu trwającej co najmniej tydzień. Nie stosować w tym wskazaniu poniżej 5. roku życia. Płyny należy ograniczyć do minimum na 1 godzinę przed dawką nocną i przez co najmniej 8 godzin po jej podaniu. Nokturia u dorosłych: u kobiet 25 µg na dobę, u mężczyzn 50 µg na dobę, na 1 godzinę przed snem, podjęzykowo bez popijania wodą. Wg innego schematu dawka początkowa 60 µg przed snem, a przy niewystarczającej skuteczności po tygodniu zwiększana do 120 µg, następnie do 240 µg, z tygodniowymi odstępami. Przed rozpoczęciem, przez co najmniej dwie doby, prowadzi się kartę częstości i objętości wydalanego moczu; nocny wielomocz rozpoznaje się, gdy objętość moczu nocnego przekracza czynnościową pojemność pęcherza lub 1/3 dobowej produkcji moczu. Konieczne ograniczenie płynów. Pacjenci w podeszłym wieku: nie należy rozpoczynać leczenia nokturii u pacjentów w wieku >65 lat. Nie zaleca się zwiększania dawki u osób w podeszłym wieku ≥65 lat. Nie stosować dawek dobowych większych niż 25 µg u kobiet i 50 µg u mężczyzn. Przy niewystarczającej reakcji u pacjentów poniżej 65 lat, gdy rozważa się większą dawkę, należy zastosować inny lek zawierający desmopresynę w postaci liofilizatu doustnego. U pacjentów w podeszłym wieku bez korzyści leczniczej w ciągu 3 miesięcy leczenia należy dokładnie rozważyć jego kontynuację. Monitorowanie sodu: stężenie sodu w osoczu oznacza się przed leczeniem i po 3 dniach od jego rozpoczęcia, a także przy zwiększeniu dawki i w innych sytuacjach uznanych za konieczne. U pacjentów w podeszłym wieku stężenie sodu musi mieścić się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia, w pierwszym tygodniu (4.–8. dzień) i ponownie po miesiącu. Leczenie przerwać, jeśli stężenie sodu w surowicy spada poniżej dolnej granicy normy (tj. 135 mmol/l). Przerwanie i wznowienie: w razie objawów zatrzymania wody i (lub) hiponatremii przerwać leczenie do pełnego powrotu do zdrowia, a po wznowieniu ściśle ograniczyć ilość płynów. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności zmniejszenia dawki przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności zmniejszenia dawki. Wpływ pokarmu: przyjmowanie pokarmu może zmniejszać intensywność i czas działania przeciwdiuretycznego małych dawek desmopresyny.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nawykowa lub psychogenna polidypsja z dobową objętością moczu przekraczającą 40 ml/kg mc. - niewydolność serca lub inny stan przebiegający z zatrzymaniem płynów wymagający leczenia diuretykami, także stwierdzony lub podejrzewany w wywiadzie - umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min - hiponatremia w wywiadzie - zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) - wiek poniżej 5 lat w leczeniu pierwotnego izolowanego moczenia nocnego - wiek poniżej 65 lat w leczeniu pierwotnego izolowanego moczenia nocnego - niezdolność do przestrzegania ograniczenia płynów Ostrożnie: - podeszły wiek - zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność wieńcowa i nadciśnienie tętnicze - ryzyko nadciśnienia wewnątrzczaszkowego - astma - mukowiscydoza - padaczka - migrena - stany przebiegające z zaburzeniami równowagi wodnej i (lub) elektrolitowej - przewlekła choroba nerek - stan przedrzucawkowy - niedoczynność przysadki mózgowej i tarczycy, którą należy wyrównać przed leczeniem i w jego trakcie - niskie stężenie sodu w osoczu oraz duża dobowa objętość moczu (ponad 2,8 do 3 litrów) ze zwiększonym ryzykiem hiponatremii - kobiety przy dawce 50 mikrogramów, u których ryzyko hiponatremii jest większe niż u mężczyzn - jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych lub pętlowych w leczeniu nadciśnienia lub innych chorób niezwiązanych z zatrzymaniem płynów, z koniecznością kontroli stężenia sodu - ciężkie zaburzenia czynności pęcherza moczowego i przeszkoda podpęcherzowa - jednoczesne stosowanie litu, ze względu na możliwość maskowania moczówki prostej pochodzenia nerkowego wywołanej litem

Leki nasilające endogenne wydzielanie ADH lub wywołujące SIADH – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, SSRI, chlorpromazyna, karbamazepina oraz pochodne sulfonylomocznika, zwłaszcza chlorpropamid – mogą zwiększać ryzyko nadmiernego zatrzymania wody w organizmie i (lub) hiponatremii. Jednoczesnego stosowania leków zwiększających endogenne wydzielanie ADH, takich jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, należy unikać, aby zminimalizować ryzyko hiponatremii. NLPZ – m.in. ibuprofen i indometacyna – mogą nasilać przeciwdiuretyczne działanie desmopresyny, z możliwością zatrzymania wody lub hiponatremii. Podobnie oksytocyna może nasilać działanie przeciwdiuretyczne z ryzykiem zatrzymania wody i (lub) hiponatremii. Lit może osłabiać działanie przeciwdiuretyczne. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych – przeciwwskazane. Interakcje farmakokinetyczne: równoczesne stosowanie loperamidu może powodować trzykrotne zwiększenie stężenia w osoczu desmopresyny podawanej doustnie, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka nadmiernego zatrzymania wody w organizmie i (lub) hiponatremii; mechanizm wiąże się prawdopodobnie ze spowolnieniem motoryki przewodu pokarmowego. Analogiczny efekt należy zakładać dla innych leków zwalniających pasaż jelitowy. Natomiast przyspieszenie motoryki wywołane erytromycyną nie wpływało na wchłanianie desmopresyny. Dimetykon może zmniejszać wchłanianie desmopresyny. Interakcje z lekami wpływającymi na metabolizm wątrobowy są mało prawdopodobne, ponieważ w badaniach in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów desmopresyna nie wykazuje znaczącego metabolizmu wątrobowego, choć nie przeprowadzono formalnych badań interakcji in vivo.

Najcięższym działaniem niepożądanym jest hiponatremia, która może powodować ból głowy, nudności, wymioty, zmniejszenie stężenia sodu w surowicy, zwiększenie masy ciała, złe samopoczucie, ból brzucha, kurcze mięśni, zawroty głowy, splątanie, obniżenie poziomu świadomości i, w ciężkich przypadkach, drgawki i śpiączkę. Hiponatremia jest efektem działania przeciwdiuretycznego wynikającym ze zwiększonego wchłaniania zwrotnego wody w kanalikach nerkowych i osmotycznego rozcieńczenia osocza. Jest odwracalna i u dzieci występuje często w związku ze zmianami w porządku dziennym wpływającymi na przyjmowanie płynów i (lub) pocenie się. U dorosłych leczonych z powodu nokturii, u których rozwinęła się hiponatremia, w większości przypadków, w których stwierdzano małe stężenie sodu, dochodziło do tego w ciągu pierwszych 3 dni leczenia lub w związku ze zwiększeniem dawki. U kobiet istnieje większe ryzyko wystąpienia hiponatremii, co może być związane z większą u kobiet niż u mężczyzn wrażliwością kanalików nerkowych na wazopresynę i jej analogi. Dorośli. Najczęstszym objawem jest ból głowy (12%), który był najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym. Do innych częstych należą hiponatremia (6%), zawroty głowy (3%), nadciśnienie tętnicze (2%) i zaburzenia żołądka i jelit – nudności (4%), wymioty (1%), ból brzucha (3%), biegunka (2%) i zaparcia (1%). Niezbyt często zgłaszano oddziaływanie na sen i (lub) stopień przytomności umysłu, w postaci bezsenności (0,96%), senności (0,4%) lub osłabienia (0,06%). Wg klasyfikacji układowo-narządowej u dorosłych: bardzo często – ból głowy; często – hiponatremia, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból brzucha, biegunka, zaparcia, wymioty, dyskomfort w obrębie pęcherza i cewki moczowej, obrzęk, uczucie zmęczenia; niezbyt często – bezsenność, senność, parestezje, zaburzenia widzenia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, kołatanie serca, niedociśnienie ortostatyczne, duszność, niestrawność, wiatry, wzdęcia i rozdęcie brzucha, pocenie się, świąd, wysypka, pokrzywka, kurcze mięśniowe, ból mięśni, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hipokaliemia; rzadko – dezorientacja, alergiczne zapalenie skóry; częstość nieznana – reakcja anafilaktyczna, odwodnienie, hipernatremia, drgawki, astenia, śpiączka. Hipernatremię obserwowano tylko w leczeniu moczówki prostej ośrodkowej. Dzieci i młodzież. Najczęściej zgłaszanym działaniem był ból głowy (1%). Niezbyt często zgłaszano zaburzenia psychiczne – chwiejność emocjonalną (0,1%), agresywność (0,1%), niepokój (0,05%), zmienność nastroju (0,05%), koszmary nocne (0,05%), które zwykle ustępowały po przerwaniu leczenia – oraz zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (0,65%), nudności (0,35%), wymioty (0,2%) i biegunkę (0,15%). Wg klasyfikacji układowo-narządowej u dzieci i młodzieży: bardzo często – bóle głowy; często – chwiejność emocjonalna, agresja, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, dyskomfort w obrębie pęcherza i cewki moczowej, obrzęk obwodowy, uczucie zmęczenia; niezbyt często – objawy niepokoju, koszmary nocne, zmiany nastroju, senność, drażliwość; częstość nieznana – reakcja anafilaktyczna, hiponatremia, nietypowe zachowanie, zaburzenia emocjonalne, depresja, omamy, bezsenność, zaburzenia uwagi, nadaktywność psychomotoryczna, drgawki, nadciśnienie tętnicze, krwawienie z nosa, wysypka, alergiczne zapalenie skóry, pocenie się, pokrzywka. Nokturia. Wśród dorosłych leczonych z powodu nokturii najczęściej zgłaszano suchość w jamie ustnej (13%), ból głowy (3%), hiponatremię (3%) i zawroty głowy (2%). Wg klasyfikacji układowo-narządowej: bardzo często – suchość w jamie ustnej; często – hiponatremia, ból głowy, zawroty głowy, nudności, biegunka; a także zaparcie, dyskomfort w jamie brzusznej, zmęczenie, obrzęki obwodowe. Działania niepożądane opisywano u pacjentów, w tym w grupie w wieku 65 lat i starszych, leczonych z powodu nokturii; łącznie u około 35% pacjentów wystąpiły one podczas fazy nasycania lekiem. Dodatkowo, przy dużych dawkach dożylnych może wystąpić niedociśnienie z tachykardią i zaczerwienieniem twarzy, a u niektórych pacjentów wzrost ciśnienia tętniczego. Sporadycznie może dojść do zakrzepicy mózgowej lub wieńcowej. Dawki donosowe mogą powodować miejscowe podrażnienie, przekrwienie błony śluzowej i krwawienie z nosa. Częstość hiponatremii może być większa dla postaci donosowych niż doustnych.

Ciąża: dane z ograniczonej liczby ciężarnych leczonych desmopresyną z powodu moczówki prostej ośrodkowej (n = 53) oraz z powodu choroby von Willebranda (n = 54) nie wskazują na niepożądany wpływ na przebieg ciąży ani na stan zdrowia płodów i noworodków; obserwacje u ciężarnych leczonych z powodu powikłań krwotocznych (n = 216) również nie wykazały niepożądanego wpływu na przebieg ciąży oraz stan zdrowia płodów i noworodków. Brak innych odpowiednich badań epidemiologicznych. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego działania szkodliwego na przebieg ciąży, rozwój zarodkowy i płodowy, przebieg porodu i rozwój poporodowy. Badania in vitro na modelu perfuzji zrazika łożyska ludzkiego wykazały, że desmopresyna w stężeniu leczniczym odpowiadającym zalecanej dawce nie jest transportowana przez łożysko. Zalecana ostrożność przy podawaniu w okresie ciąży. Laktacja: dozwolony – badania zawartości w mleku kobiet otrzymujących duże dawki (300 mikrogramów donosowo) wskazują, że ilość desmopresyny, jaka może być przekazana dziecku, jest znacząco mniejsza niż ilość niezbędna do wywołania wpływu na diurezę; nie uważa się za konieczne zaprzestania karmienia piersią. Nie badano kumulacji w mleku matki po podaniu wielokrotnym. Płodność: nie przeprowadzano badań płodności; badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności u samców i samic szczurów.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu donosowym ok. 10–20%; po podaniu doustnym w znacznym stopniu ulega rozkładowi w przewodzie pokarmowym, jednak z dużych dawek wchłania się ilość wystarczająca do wywołania efektu terapeutycznego. Bezwzględna biodostępność po podaniu podjęzykowym wynosi średnio 0,25% (0,21–0,31%). Umiarkowana do dużej zmienność biodostępności, zarówno wewnątrz-, jak i międzyosobnicza. Spożycie pokarmu z tabletką zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania o 40%. Liniowość dawki w odniesieniu do AUC i Cmax w zakresie 60–240 μg; Cmax po dawkach 200, 400 i 800 μg wynosiło odpowiednio 14, 30 i 65 pg/ml, a Tmax osiągane po 0,5–2 h. Dystrybucja: model dwukompartmentowy, objętość dystrybucji w fazie eliminacji 0,3–0,5 l/kg. Nie przenika bariery krew–mózg. Metabolizm: badania in vitro z mikrosomami ludzkiej wątroby wykazały, że żadne znaczące ilości desmopresyny nie są metabolizowane w wątrobie przez system cytochromu P450, wobec czego metabolizm wątrobowy z udziałem CYP450 jest mało prawdopodobny. Wpływ na farmakokinetykę innych leków prawdopodobnie minimalny, wobec braku hamowania metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Eliminacja: całkowity klirens 7,6 l/h; końcowy okres półtrwania szacowany na 2,8 h. U osób zdrowych frakcja wydalana w postaci niezmienionej z moczem wynosi 52% (44–60%). Po podaniu dożylnym farmakokinetyka jest dwufazowa, z okresami półtrwania ok. 8 min i 75 min dla obu faz. Brak oznak nieliniowości parametrów farmakokinetycznych. Zaburzenia czynności nerek: wartości AUC i okresu półtrwania zwiększają się wraz z nasileniem niewydolności nerek. Kolejno wg klirensu kreatyniny – łagodna (50–80 ml/min): T½ 4,0 h; umiarkowana (30–49 ml/min): T½ 6,7 h; ciężka (5–29 ml/min): T½ 8,7 h, wobec 2,8 h u osób zdrowych (>80 ml/min). Stosowanie przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: badań w tej grupie nie przeprowadzono; interakcja z lekami wpływającymi na metabolizm wątrobowy jest mało prawdopodobna, gdyż desmopresyna nie ulega znaczącemu metabolizmowi wątrobowemu. Dzieci: farmakokinetyka populacyjna tabletek u dzieci z pierwotnym moczeniem nocnym nie wykazała istotnych różnic w stosunku do dorosłych.