Deutetrabenazyna

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy; kod ATC N07XX16. Odwracalny inhibitor VMAT2: deutetrabenazyna oraz jej główne krążące metabolity (deuterowana α-HTBZ i deuterowana β-HTBZ) odwracalnie hamują VMAT2, zmniejszając wychwyt monoamin do pęcherzyków synaptycznych i wyczerpując ich zapasy w dopaminergicznych regionach mózgu, m.in. prążkowiu i korze. Dokładny mechanizm w dyskinezie późnej nieznany; wiąże się go ze zmniejszaniem ilości monoamin (dopaminy, serotoniny, noradrenaliny i histaminy) w zakończeniach nerwowych. Elektrofizjologia serca: w maksymalnej zalecanej dawce nie wydłuża odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie. Analiza zależności odpowiedzi od ekspozycji u osób metabolizujących przez CYP2D6 w stopniu znacznym, średnim i słabym pozwoliła wykluczyć klinicznie istotny efekt przy dawkach dobowych 24 i 48 mg.

Umiarkowana do ciężkiej dyskineza późna u dorosłych.

Podanie doustne; dawkowanie ustalane indywidualnie w oparciu o stopień zmniejszenia dyskinezy późnej i tolerancję. Początkowo 12 mg raz na dobę przez tydzień, następnie zwiększenie do 24 mg raz na dobę przez kolejny tydzień. Po drugim tygodniu dawkę zwiększa się w odstępach tygodniowych o 6 mg raz na dobę, zależnie od odpowiedzi i tolerancji. Zakres skuteczny 24–48 mg; maksymalna dawka dobowa 48 mg. Inhibitory CYP2D6 / słabi metabolizerzy: u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP2D6 lub słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6 dawka dobowa nie powinna przekraczać 36 mg. Decyzję o kontynuacji podejmuje się indywidualnie; leczenie prowadzi się dopóki utrzymują się korzyści terapeutyczne i pacjent je toleruje. Można je przerwać bez stopniowego zmniejszania dawki. Pominięte dawki: przerwa krótsza niż tydzień – wznowienie dotychczasowej dawki; przerwa dłuższa niż tydzień – wznowienie od 12 mg raz na dobę. Szczególne grupy: u osób ≥65 lat dane ograniczone, dostosowanie dawki niewymagane; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki niewymagane. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu dyskinezy późnej. Sposób podania: tabletki o przedłużonym uwalnianiu przyjmowane z posiłkiem lub bez; połykane w całości, popijane wodą, bez żucia, kruszenia i dzielenia dla zachowania właściwości przedłużonego uwalniania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne stosowanie rezerpiny - jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) - jednoczesne stosowanie innych inhibitorów pęcherzykowego transportera monoamin 2 (VMAT2) Ostrożnie: - ryzyko wywołania lub nasilenia depresji - jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QTc - wrodzony zespół długiego odstępu QT - bradykardia - hipokaliemia - hipomagnezemia - zaburzenia rytmu serca w wywiadzie - ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) - ryzyko akatyzji, pobudzenia i niepokoju u pacjentów z dyskinezą późną - ryzyko parkinsonizmu u pacjentów z dyskinezą późną - senność, także w skojarzeniu z innymi lekami uspokajającymi lub alkoholem ze względu na działanie addytywne

Przeciwwskazane skojarzenia: jednoczesne stosowanie z rezerpiną – rezerpina wiąże się nieodwracalnie z VMAT2, a jej działanie utrzymuje się kilka dni; po jej odstawieniu przed rozpoczęciem deutetrabenazyny musi upłynąć co najmniej 20 dni; przed wznowieniem należy odczekać na ponowne wystąpienie dyskinezy, aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania i znacznego wyczerpania zapasów serotoniny i noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym. Inhibitory MAO: skojarzenie z IMAO jest przeciwwskazane (m.in. moklobemid, tranylcypromina, izokarboksazyd, selegilina, rasagilina, safinamid, linezolid); od zakończenia stosowania IMAO do rozpoczęcia deutetrabenazyny musi upłynąć co najmniej 14 dni. Inne inhibitory VMAT2: nie wolno stosować u pacjentów aktualnie przyjmujących inne inhibitory VMAT2 (np. tetrabenazynę); leczenie można rozpocząć następnego dnia po odstawieniu tetrabenazyny, w dawce ok. połowy jej dawki dobowej. Leki zmniejszające przekaźnictwo dopaminergiczne: mogą zwiększać ryzyko parkinsonizmu, NMS i akatyzji (np. haloperydol, chlorpromazyna, metoklopramid, zyprazydon, promazyna) – zaleca się ostrożność. Wydłużenie QTc: deutetrabenazyna może wydłużać odstęp QTc, dlatego wymaga ostrożności w skojarzeniu z innymi lekami o takim działaniu; należą do nich m.in. leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dyzopiramid) i klasy III (amiodaron, sotalol), leki przeciwpsychotyczne (pochodne fenotiazyny, pimozyd, haloperydol, droperydol, zyprazydon), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (amitryptylina), SSRI (cytalopram, escytalopram), leki przeciwbakteryjne (fluorochinolony, worykonazol, erytromycyna i.v., pentamidyna, leki przeciwmalaryczne) oraz leki przeciwhistaminowe (hydroksyzyna, mizolastyna). Alkohol i leki uspokajające: nie zaleca się jednoczesnego stosowania alkoholu ani innych leków uspokajających ze względu na możliwe działanie addytywne oraz nasilenie sedacji i senności; dotyczy to m.in. benzodiazepin (midazolam, diazepam, lorazepam), leków przeciwdepresyjnych (mirtazapina, amitryptylina, trazodon), leków przeciwpsychotycznych (prometazyna, chloroprotyksen), opioidów (oksykodon, buprenorfina), leków przeciwhistaminowych (difenhydramina, dimenhydrynat) oraz działających ośrodkowo leków przeciwnadciśnieniowych (klonidyna, moksonidyna). Silne inhibitory CYP2D6: chinidyna oraz paroksetyna, fluoksetyna i bupropion zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na aktywne dihydro-metabolity deutetrabenazyny; w obecności paroksetyny ekspozycja wzrastała 1,9-krotnie dla deuterowanej α-HTBZ i 6,5-krotnie dla deuterowanej β-HTBZ, co dawało ok. 3-krotny wzrost całkowitej (α + β)-HTBZ; przy dołączeniu silnego inhibitora CYP2D6 do stabilnej dawki może być konieczna jej redukcja, a dawka dobowa nie powinna wtedy przekraczać 36 mg. Lewodopa i inne leki dopaminergiczne: lewodopa oraz inne leki dopaminergiczne (np. pramipeksol, ropinirol) mogą osłabiać działanie deutetrabenazyny – zalecana ostrożność.

Najczęstsze: senność (11%), biegunka, suchość błony śluzowej jamy ustnej oraz zmęczenie (po 9%). Senność bywa nasilona na początku terapii i słabnie w miarę jej kontynuacji. Najcięższe: depresja i zaburzenie dystymiczne (2%). Bardzo często: senność. Często: zakażenie układu moczowego; zapalenie jamy nosowo-gardłowej; depresja; zaburzenie dystymiczne; lęk; bezsenność; pobudzenie; niepokój; akatyzja; biegunka; zaparcia; suchość błony śluzowej jamy ustnej; zmęczenie; stłuczenia. Niezbyt często: parkinsonizm.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone; badania na zwierzętach nad toksycznym wpływem na reprodukcję niewystarczające. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy deutetrabenazyna ani jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi i zwierząt nie oceniano. Podawanie doustne samicom szczurów powodowało zaburzenia cyklu rujowego. W badaniach na zwierzętach z tetrabenazyną obserwowano wydłużenie cyklu u samic i opóźnienie płodności.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować senność, dlatego zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania niebezpiecznych maszyn do czasu osiągnięcia dawki podtrzymującej i poznania indywidualnego wpływu substancji.

Wchłanianie: po podaniu doustnym stopień wchłaniania wynosi co najmniej 80%. Szczytowe stężenie deutetrabenazyny i jej aktywnych metabolitów (deuterowanej α-HTBZ i deuterowanej β-HTBZ) osiągane jest w ciągu 3 godzin po wielokrotnym podaniu dawki, po czym następuje utrzymujący się przez kilka godzin stan plateau. Pokarm nie wpływa na wchłanianie. Metabolizm: po podaniu doustnym ulega szybkiemu i rozległemu metabolizmowi wątrobowemu do aktywnych metabolitów – deuterowanej α-HTBZ i deuterowanej β-HTBZ – co prowadzi do niskiego stężenia deutetrabenazyny w osoczu w porównaniu ze stężeniem aktywnych metabolitów. Biotransformacja zachodzi głównie przez reduktazę karbonylową do głównych aktywnych metabolitów (deuterowanej α-HTBZ i β-HTBZ), które są następnie metabolizowane głównie przez CYP2D6, z niewielkim udziałem CYP1A2 i CYP3A4/5. Deutetrabenazyna i jej aktywne metabolity nie hamowały ani nie indukowały enzymów CYP w stężeniach istotnych klinicznie. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza deutetrabenazyny, deuterowanej α-HTBZ i β-HTBZ wynosi odpowiednio 82%, 57% i 49%. Pozorna objętość dystrybucji (Vc/F) wynosi odpowiednio 13 700 l, 490 l i 860 l. Eliminacja: głównie drogą nerkową – od 75% do 86% dawki wydalane z moczem, a odzysk z kałem stanowił od 8% do 11% dawki. Wydalanie z moczem deuterowanej α-HTBZ i β-HTBZ stanowiło mniej niż 10% podanej dawki. Większość metabolitów w moczu stanowiły koniugaty siarczanowe i glukuronidowe deuterowanej α-HTBZ i β-HTBZ oraz produkty metabolizmu oksydacyjnego. Okresy półtrwania: deutetrabenazyny 11,4 h, deuterowanej α-HTBZ 11 h, deuterowanej β-HTBZ 8,2 h; klirens pozorny (CL/F) odpowiednio 11 750 l/h, 67 l/h i 260 l/h. Deutetrabenazyna i jej aktywne metabolity nie są substratami ani inhibitorami ludzkich transporterów badanych in vitro w stężeniach istotnych klinicznie. Liniowość: proporcjonalność dawki w zakresie od 12 mg do 48 mg. Zaburzenia czynności nerek: wpływ na ekspozycję na deuterowaną całkowitą (α+β)-HTBZ jest nieistotny; ponieważ główną drogą eliminacji aktywnych metabolitów jest droga pozanerkowa, jest mało prawdopodobne, aby pacjenci z jakimkolwiek stopniem zaburzeń czynności nerek byli narażeni na nadmierne stężenia deutetrabenazyny i jej aktywnych metabolitów. Zaburzenia czynności wątroby: wpływu nie badano; ponieważ deutetrabenazyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie oraz ze względu na potencjalne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej, stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. CYP2D6: u osób słabo metabolizujących przy udziale CYP2D6 ekspozycja na deuterowaną α-HTBZ i β-HTBZ byłaby zwiększona podobnie jak po silnych inhibitorach CYP2D6 – maksymalna ekspozycja zwiększona 2-krotnie, a całkowita około 4-krotnie. Szczególne grupy: brak widocznego wpływu płci, rasy i wieku (18–64 lat) na farmakokinetykę aktywnych metabolitów. Przewidywana większa ekspozycja na aktywne metabolity u pacjentów z mniejszą masą ciała i mniejsza u pacjentów z większą masą ciała, jednak masa ciała nie korelowała z indywidualną odpowiedzią.